Deciding that palliative care is in the best interests of a severely neurologically impaired infant is a very difficult and emotional decision for families and the medical team. It's generally accepted that there are circumstances where it is ethically and morally permissible to withdraw medically provided nutrition and hydration. While the logic and rationale surrounding this decision may be clear, the emotional reality of not feeding an infant can be very difficult. This thesis uses a vignette to begin exploring the moral, ethical and legal issues around providing oral feeding for "comfort" after the withdrawal of medically provided nutrition and hydration. A palliative care model is chosen to explore the issues. I've argued that the palliative care model adds a secondary duty to care for the family and that decisions made during this time have the potential to cause lasting trauma to the family if they are not carefully considered. / Décider que les soins palliatifs soient dans le meilleur intérêt d'un enfant atteint de dommages neurologiques sévères est une décision très difficile et émotive pour les familles et l'équipe médicale. Il est accepté qu'il y a des circonstances où il est éthiquement et moralement acceptable de retirer l'alimentation et l'hydratation artificielle. Bien que la logique et la rationnelle entourant cette décision soient claires, la réalité émotionnelle de ne pas nourrir un enfant peut être difficile.Cette thèse présente une vignette pour initier l'exploration des enjeux moraux,éthiques et légaux entourant l'alimentation orale pour « le confort » après le retrait de l'alimentation et de l'hydratation artificielle. Je l'ai argumenté que le modèle des soins palliatifs ajoute un devoir secondaire de soins pour la famille et que les décisions prises durant cette période ont le potentiel de causer un dommage durable à la famille si elles ne sont pas considérées soigneusement.

Objective: To elucidate the effect of type I diabetes mellitus on the cardio-protective oxytocin (OT)-natriuretic peptides (NPs)-nitric oxide (NO) signaling cascade. / Methods: 200-250 grams Male Wistar rats injected intraperitoneally with 65 mg/kg streptozotocin (STZ) to induce experimental diabetes were sacrificed 5.5 and 10.5 weeks later. Gene and protein expression levels were determined by Real-Time PCR and Western blot, respectively. / Results: A significant increase in the gene expression of OT in the left ventricle (LV) was found after both 5.5 (640%) and 10.5-weeks (420%) of diabetes. Elevated gene expression was additionally found in the LV in both time frames for atrial natriuretic peptide (ANP) (370% and 160%, respectively) and brain natriuretic peptide (BNP) (210%, 190%). / Conclusion: Upregulation of the local OT-NPs system occurs in the LV of the diabetic rat after both 5.5 and 10.5 weeks of untreated diabetes, perhaps exemplifying an adaptive mechanism aimed at opposing the deleterious effects of hyperglycemia. / Keywords: streptozotocin, diabetes mellitus, diabetic cardiomyopathy, left ventricular hypertrophy, oxytocin, natriuretic peptides / Objectif: Elucider l'effet du diabète mellitus type I sur la cascade signalisatrice de l'oxytocin (OT)- peptides natriurétiques (NPs)-oxyde nitrique (NO). / Méthode: Des rats Wistar masculin de 200-250 grammes ont été injectés intrapéritonéament avec 65 mg/kg de streptozotocin (STZ) pour produire un diabète expérimental. Ces derniers ont été sacrifiés 5.5 et 10.5 semaines plus tard. Les niveaux d'expressions des gênes et des protéines ont été déterminés en temps réel PCR et Western blot, respectivement. / Résultats: Une augmentation significative dans l'expression de d'OT dans le ventricule gauche à été trouvée dans les deux cas: après 5.5 (640%) et 10.5 semaines (420%) de diabète. Une augmentation élevée de l'expression des gênes à été observée dans le ventricule gauche dans les deux horizons temporels pour l'ANP (370% et 160%, respectivement) et pour le BNP (210%, 190%). / Conclusion: La régulation à la hausse du système OT-NPs se produit dans le ventricule gauche du rat diabétique après les deux périodes de 5.5 et 10.5 semaines de diabète laissé sans traitement, ce qui peut exemplifier un mécanisme adaptatif visant à opposer l'effet délétère de l'hyperglycémie. / Mots-clés: streptozotocine, le diabète mellitus, cardiomyopathie diabétique, l'hypertrophie ventriculaire gauche, l'ocytocine, peptides natriurétiques

Studies suggest that repetitive arm movements are risk factors for the development of fatigue and pain; yet the interaction between movement repetition and pain is poorly understood. The objective of this thesis was to quantify the pain- and time-related characteristics associated with chronic neck/shoulder pain during several movement tasks. Shoulder function was assessed in subjects with chronic neck/shoulder pain (intensity ≥ 3/10 for > 3 months, n = 16) (PAIN) and an age- and sex-matched control group (n = 16) (CTRL) on two visits and immediately before and after they performed a repetitive reaching task (RRT) to voluntary termination. During the RRT, we recorded whole-body three-dimensional kinematics, forces underneath both feet and electromyography from five neck and/or shoulder muscles; heart rate, and ratings of pain and perceived exertion were recorded periodically throughout the RRT. The PAIN group showed substantial inter-session variability in some but not all shoulder functional measures. Also, group differences in shoulder Range of Motion (RoM) were observed, such that our protocol may be useful in effectively assessing functional impairment in people with chronic neck/shoulder pain. Both groups demonstrated similar decreases in power output, suggesting that this parameter may be a fatigue-, rather than pain-sensitive outcome. Posture and movement adaptations to the RRT were unique to each group. The CTRL group increased their arm joint RoM, bringing the arm closer to the targets, while PAIN used a more fixed, en block arm pattern, and increased Center of Mass (CoM) motions, likely to reduce the load on the injured structures. During the RRT, CTRL decreased their arm's reach-to-reach relative variability, while PAIN increased arm and decreased CoM relative variability. Analyses of time to peak velocity indicated increased within-reach inter-joint coupling in the CTRL group only. Despite initial differences in movement strategies, both groups m / Le mouvement répétitif représente un facteur de risque de fatigue et de douleur; cependant, l'interaction entre la répétition et la douleur est mal comprise. Notre objectif était de quantifier les caractéristiques de douleur et de temps associées à la douleur chronique cou-épaule durant plusieurs tâches. La fonction a été mesurée chez des participants avec douleur cou-épaule chronique (intensité ≥ 3/10 durant > 3 mois, n = 16) (DLR) et chez un groupe contrôle apparié selon le sexe et l'âge (n = 16) (CTRL) à deux visites et avant et après une tâche d'atteinte répétitive (TAR) jusqu'à terminaison volontaire. Durant la TAR, nous avons enregistré la cinématique tridimensionnelle, les forces sous les pieds et l'électromyographie de cinq muscles de la région cou-épaule; la fréquence cardiaque, et les scores de douleur et d'effort perçu ont été enregistrés périodiquement durant la TAR. Le groupe DLR a démontré de la variabilité inter-session considérable dans certaines, mais pas chaque, mesures fonctionnelles. Des différences de groupe d'Amplitude de mouvement (AdeM) d'épaule ont été observées, suggérant que notre protocole peut servir à évaluer efficacement les déficits fonctionnels chez les gens avec douleur cou-épaule. Les groupes ont démontré des diminutions semblables de puissance, suggérant que celle-ci peut être une mesure de résultat de fatigue, plutôt que de douleur. Les adaptations posture-mouvement à la TAR étaient uniques à chaque groupe. Le groupe CTRL a augmenté les AdeM du bras, l'amenant plus près des cibles, et le groupe DLR utilisait un patron plus fixe, en bloc, et augmentait l'AdeM du Centre de masse (CdeM), réduisant la charge des structures blessées. Durant la TAR, le groupe CTRL diminuait la variabilité relative inter-mouvement du bras, et le groupe DLR augmentait celle du bras et diminuait celle du CdeM. L'analyse des délais d'atteinte de vitesses maximales a indiqué une augmenta

The purpose of this study was to address two specific issues related with the clinical application of Modulated Electron Radiation Therapy (MERT). The first was to investigate radiation-tolerant solutions for automated motion control of a Few Leaf Electron Collimator. Secondly, we implemented a fast, Monte Carlo-based, parameterized beam model for characterization of the electron beam in modulated deliveries.Two approaches were investigated for the implementation of a radiation-tolerant position feedback system: (i) the use of CMOS-based optical encoders protected by a prototype shield and (ii) the use of an analog device, such as a potentiometer, whose radiation tolerance is significantly higher. The two approaches were implemented and their performance tested. Results indicated that the optical encoders could not be safely used under radiation even with the presence of a shield. The analog position feedback system showed to be a viable solution. Future work will be focused towards the direction of implementing an analog position feedback system suitable for clinical use.The MC-based, parameterized beam model is based on the idea of deriving the scattered electron beam characteristics directly on the exit plane of the linear accelerator by the use of source scatter fluence kernels. Primary beam characteristics are derived by fast Monte Carlo simulations. The novelty of the method is that arbitrary rectangular fields can be recreated fast by superposition of the appropriate source kernels directly on the output plane. Depth, profile dose distributions and dose output, were derived for three field sizes (8 x 8, 2 x 2 and 2 x 8 cm^2) and energies of 6 MeV and 20 MeV electron beams by the beam model and compared with full Monte Carlo simulations. The primary beam showed excellent agreement in all cases. Scattered particles agreed well for the larger field sizes of 8 x 8 and 2 x 8 cm^2, while discrepancies were encountered for scattered particles for the smaller field size of 2 x 2 cm^2. Sources of errors were identified and future work will focus on the improvement of the beam model. / L'objectif primaire du projet est d'explorer des solutions de radiation dures pour le contrôle dynamique d'un collimateur d'électrons à lames dans le contexte de la radiothérapie par modulation d'électrons. De plus, un modèle de faisceau paramétrique basé sur la méthode Monte-Carlo (MC) a été implémenté pour la caractérisation du faisceau d'électrons durant les traitements modulés. Deux approches ont été étudiées pour le développement d'un système de positionnement à boucle rétroactif pour la radiation dure : (i) des encodeurs optique CMOS protégés par un bouclier prototype (ii) et des composantes analogues telles que les potentiomètres avec une tolérance de radiation relativement élevée. La comparaison des deux méthodes montre que les encodeurs optiques ne peuvent subir de radiation, même en présence d'un bouclier adapté. De ce fait, pour l'utilisation clinique, les solutions basées sur les composantes analogues sont plus prometteuses et doivent être étudiées en détails à l'avenir.Le model MC de faisceau paramétrique vise la caractérisation du faisceau d'électrons diffusé directement sur la surface de sortie de l'accélérateur linéaire à l'aide de noyaux de fluence pour la diffusion des sources. Les caractéristiques primaires du faisceau sont obtenues par les méthodes de MC rapides. La nouveauté de la méthode réside dans la reproduction rapide de champs rectangulaires par la superposition de noyaux appropriés directement sur la surface de sortie. Profondeur, distribution dosimétrique de profil, et résultat de dose, sont calculés à partir de trois champs (8 x 8, 2 x 2, 2 x 8 cm^2) et des énergies de 6 MeV et 20 MeV, et sont comparés aux simulations MC. Le faisceau primaire montre une excellente cohérence dans tout les cas. Les résultats pour les particules diffusées étaient consistants pour les deux méthodes dans le cas de champs plus larges (8 x 8 et 2 x 8 cm^2) alors que des divergences ont été notées pour les petits champs (2 x 2 cm^2). Les sources d'erreurs ont été identifiées et la recherche ultérieure visera donc l'amélioration du modèle de faisceau.

In a context of extreme poverty and food insecurity, 213 pregnant women belonging to the Ngäbe-Buglé indigenous community in rural Panama were assessed for respiratory, oral, skin, urogenital infections and intestinal parasites, and for iron, folic acid, vitamin B12, A and D deficiencies in a cross sectional study. Fetal wellbeing was assessed through simple measurements available in the field (fundal height -FH, fetal cardiac rate -FCR and fetal movements -FM as perceived by the mothers). Infections and micronutrient deficiencies were extremely prevalent, with all mothers affected by at least one condition and most affected by several. Inflammation indicated by high levels of C-reactive protein (CRP) was found in 16.5% of the mothers. CRP was significantly higher in women with oral infection and/or respiratory infections alone or in combination with genital infection or hookworm infection. CRP was significantly lower in women with lower levels of iron and vitamin B12, in women with vitamin D levels above 75 nmol/L and vitamin A levels above 20 μg/dL. Intra-uterine growth retardation was found in 7% of the fetuses, 27% of fetuses were categorized as large for gestational age, but the majority was found as adequate for gestational age (66%). Fetal cardiac rate and fetal movements were within normal limits. Indicators of infections, micronutrient deficiencies, and maternal inflammation were associated in a complex manner with our simple measures of fetal wellbeing. FH was negatively associated with higher percent of monocytes accompanied by higher mean corpuscular volume in the second trimester, and with vitamin D in the third trimester, while controlling for gestational age, maternal body mass index and wood smoke exposure. Indicators of infection also entered regression models for FCR and FM, indicating early fetal responses to mild-moderate extra-uterine maternal infections. / Une étude transversale ayant pour but d'évaluer l'état immunitaire et la présence d'infections respiratoires, orales, cutanées, urinaires et parasitaires, ainsi que l'état nutritionnel, notamment les déficiences en vitamines B12, A, D, en fer et folate. Cette étude fut menée auprès de 213 femmes enceintes de la communauté rurale du Ngäbe-Buglé au Panama vivant dans l'extrême pauvreté et l'insécurité alimentaire. L'état de santé du fœtus a été évalué usant des mesures disponibles lors des visites prénatales, incluant la hauteur utérine (HU), la fréquence cardiaque fœtale (FCF) et les mouvements fœtaux (MF) tel qu'estimés par la mère. La présence d'inflammation, signalée par une augmentation de la protéine-C réactive (PCR), fut observée chez 16.5% des mères. De plus, la PCR était significativement plus élevée chez les mères souffrant d'infections orales et/ou respiratoires, soit séparément, soit accompagnées d'infections génitales ou d'anchylostomes. Chez les femmes ayant une concentration plasmique abaissée en fer ou vitamine B12, en vitamine A au-dessus 20 μg/dL ou en vitamine D au-dessus de 75 nmol/L, la PCR était significativement inférieure. Un retard de croissance intra-utérin fut décelé chez 7% des fœtus, 27% naquirent gros pour leur âge gestationnel et 66% naquirent avec d'un poids normal. La FCF et les MF se révélèrent être dans les limites normales. Les marqueurs d'infections, de déficiences en micronutriments et d'inflammation maternelle étaient associés de façon complexe aux mesures de bien être fœtal. Après avoir contrôlé pour l'âge gestationnel, l'indice de masse corporelle de la mère et l'exposition à fumée de bois, nous avons observe que l'HU est négativement associée au pourcentage de monocytes et au volume corpusculaire moyen d'hémoglobine lors du deuxième trimestre, ainsi qu'a fœtus la vitamine D lors du troisième trimestre. Les marqueurs d'infection furent évalues usant des modèles de régression multiples pour la FCF et les MF, et ceux-ci indiquèrent une réponse fœtale précoce face aux infections maternelles extra-utérines légères a modérées.

Animal experimentation is a fundamental part of pre-clinical research. Among primary goals of animal research is to benefit the health and wellbeing of humankind. Animal experimentation in biomedical scientific research is a contentious topic in research ethics. On one side, animal experimentation is considered to be ethically acceptable because it benefits human interests. Alternatively, many consider reifying and inflicting pain on animals for humanity's gain as violating animal moral rights, and thus it is deemed unethical. There remains no clear-cut universal consensus regarding the ethical legitimacy of animal use in laboratories, and the number of animals used in pre-clinical research has grown in the last two decades. This has resulted in a strong movement urging for reforms to current animal models in biomedical research. However, some types of pre-clinical research cannot replace animal models, and continue to need them for proper scientific results, such as cancer research. Cancer research is extremely strenuous and demanding on animal subjects. Consequently, numerous researchers and animal activists have developed moral malaise regarding experimental animal use in pre-clinical cancer research. Further concerns have emerged regarding transferability and relevancy of data gathered from experimental animal subjects to human clinical trials. Accordingly, a novel in-vivo reform to address these concerns is the Companion Animal Model (CAM), where pets who spontaneously develop cancer are used as pre-clinical cancer research subjects. While the use of pets as subjects is starting to be recognized in the pre-clinical research field, the ethical considerations and complications associated with the CAM have not been explored in depth. This thesis discusses the pragmatic benefits and limitations of the CAM, as well as suggests additional ethical responsibilities that researchers should uphold to respect the owner-companion animal relationship. Further, certain potential ethical complications that may emerge when using the CAM are introduced. The ethical discussion is based on owner-companion animal and researcher-animal relationships, as well as the moral rights, interests, obligations, and responsibilities of the owner, companion animal, and researchers. Finally, this thesis encourages further ethical discussion regarding the CAM prior to any policy or guideline formalization. / Les expériences faites sur les animaux sont fondamentales à la recherche préclinique. La recherche sur les animaux vise tout d'abord à améliorer la santé et le bien-être des être humains. La recherche scientifique biomédicale sur les animaux constitue un sujet controversé qui soulève plusieurs questions éthiques. D'un côté, les expériences sur les animaux semblent acceptables éthiquement parce qu'elles contribuent à l'amélioration des intérêts de l'être l'humain. Alternativement, beaucoup considèrent qu'utiliser les animaux comme objets et les faire souffrir pour le bien de l'être humain, bafoue les droits moraux des animaux, et est, de ce fait, considéré comme non éthique. Jusqu'à présent, il n'existe toujours pas de consensus concernant la légitimité éthique des expériences menées sur les animaux en laboratoires, et le nombre d'animaux utilisés dans les projets de recherches précliniques a augmenté ces vingt dernières années. Ainsi, on voit poindre un fort mouvement social et académique qui prône une réforme de l'utilisation des animaux dans la recherche biomédicale. Cependant, il existe toujours certains types de recherches précliniques, comme la recherche sur le cancer, qui ne peuvent se passer des animaux et qui continuent à les utiliser afin d'obtenir des résultats scientifiques valides. Or, les expériences sur le cancer sont contraignantes et exigeantes pour les sujets animaux. Un malaise moral s'est crée chez de nombreux chercheurs et activistes concernant ces expériences justement. De plus, des inquiétudes ont été soulevées sur l'application concrète et la pertinence des données émanant de sujets animaux à des tests cliniques sur les humains. Ainsi, ces inquiétudes sont abordées dans une nouvelle réforme in-vivo­ le "Companion Animal Model (CAM)", où les animaux de compagnie qui développent spontanément le cancer, sont utilisés comme sujets de recherches au stade préclinique. Les considérations et complications éthiques du CAM n'ont toutefois pas été analysées en profondeur dans la littérature, mais l'utilisation des animaux de compagnie comme sujets de recherche commence malgré tout à être reconnu dans les normes de recherche à ce stade. Cette thèse discute des avantages et limites pragmatiques du CAM, et considére aussi certaines obligations éthiques supplémentaires que les scientifiques devraient prendre en compte afin de respecter la relation propriétaire-animal de compagnie. En plus, nous voyons que certains autres problèmes éthiques sont susceptibles de se poser, si l'on suit les enseignements du CAM. La discussion éthique de cette thèse est basée sur les relations humains-animaux et les droits, intérêts, obligations, et responsabilités du propriétaire, de l'animal de compagnie, et des scientifiques. Finalement, cette thèse encourage une discussion éthique encore plus approfondie concernant le CAM avant que ne soit formalisées des politiques ou des directives

The use of biomedical technology to enhance the capacities of healthy individuals raises ethics questions that touch upon many areas of scholarship. In the field of neuroethics, these questions focus on the enhancement of cognitive function (e.g, attention, alertness, memory, mood), often by means of psychopharmacology ("cognitive enhancement"). Expectations for the widespread prevalence and social benefits of cognitive enhancement persist despite weak scientific support for the efficacy of medications in healthy individuals. The potential impact of cognitive enhancement for individuals, society and professionals is a contentious subject in the academic debate but is not well understood from an experiential point of view. The research and reflections presented in this thesis offer different perspectives on the ethics of cognitive enhancement. The non-medical use of prescription stimulants by healthy university students served as the basis for a qualitative focus group study examining the perspectives of key stakeholders (university students, parents of university students, healthcare providers). Analysis of stakeholder perspectives (1) demonstrated marked ambivalence in reactions toward cognitive enhancement; (2) exhibited tension between the value of personal choice and social pressures; and (3) allowed to clarify the values at the root of different levels of ethical contention. These findings also support the recommendation put forward in this thesis to prevent the diversion of healthcare resources toward enhancement despite professional policies and practices that permit the prescription of medications to healthy individuals. The insights gained through these data and reflections suggest a cautious and complex approach to using psychopharmacology to enhance cognitive performance that is at odds with some of the normative stances in the academic debate. Clearer moral boundaries that reflect the values of both stakeholders and ethicists, answer difficult questions about cognitive enhancement, and guide action might be reached by reinvigorating the deliberative role of bioethics. / L'utilisation des technologies biomédicales afin d'augmenter les capacités d'individus sains évoque des questions éthiques qui touchent plusieurs disciplines. Dans le contexte de la neuroéthique, ces questions gravitent autour de l'amélioration des fonctions cognitives (attention, vigilance, mémoire, humeur) souvent par le moyen de la psychopharmacologie (« cognitive enhancement »). Malgré le peu de données probantes démontrant l'efficacité des médicaments chez des individus sains, l'anticipation d'une prévalence étendue et des bienfaits sociaux découlant de l'amélioration des performances cognitives se fait sentir. L'impact potentiel de l'amélioration des performances auprès d'individus, la société et des professionnels est un sujet litigieux dans le débat académique mais demeure moins bien compris d'un point de vue expérientiel. Les données et les réflexions présentées dans cette thèse décrivent différentes perspectives sur l'éthique de l'amélioration des performances cognitives à l'aide de la psychopharmacologie. L'utilisation non médicale de stimulants sous ordonnance par des étudiants universitaires sains a servi de point de départ pour une étude qualitative basée sur des discussions de groupe en vue d'examiner les perspectives d'acteurs clés (étudiants universitaires, parents d'étudiants universitaires, professionnels de la santé). Les analyses de ces perspectives ont (1) révélé de l'ambivalence dans les réactions d'acteurs clés envers l'amélioration des performances avec la psychopharmacologie; (2) démontré une tension entre le principe du choix personnel et les pressions sociales; (3) permis de clarifier les valeurs sous-jacentes aux différents niveaux de litige éthique. Ces données appuient aussi la recommandation proposée dans cette thèse, à savoir qu'il faille prévenir la diversion de ressources médicales envers l'amélioration des performances malgré l'existence de pratiques et de politiques professionnels permissives. Ces résultats et ces réflexions donnent lieu à une approche prudente et complexe envers l'utilisation des médicaments pour améliorer les performances cognitives qui s'éloigne de certaines positions normatives dans le débat académique. Des normes éthiques qui reflètent à la fois les valeurs des acteurs clés et celles des éthiciens pourraient être élucidées en ravivant le rôle délibératif de la bioéthique de façon à répondre à des questions difficiles posées par l'amélioration des performances d'individus sains avec la psychopharmacologie.

Atherosclerosis, an inflammatory disease of medium and large sized arteries, is a leading cause of death in North America. Local variations in hemodynamic forces have been hypothesized to cause focal endothelial cell (EC) dysfunction leading to a pro-inflammatory environment prone to atherosclerotic lesion development. It is still unclear how ECs sense and respond to hemodynamic forces, however the glycocalyx covering the cell surface has been increasingly implicated in mechanotransduction. This layer is comprised of several glycosaminoglycans with heparan sulphate (HS) being the most abundant. This thesis aims to further define the role of the glycocalyx in mechanotransduction. In vitro perfusion experiments were performed in three-dimensional tissue culture models under physiological levels of steady laminar wall shear stress (WSS). Through enzymatic digestion, cell-surface HS was selectively degraded on human abdominal aortic ECs to impair its functionality. Both HS degraded and non-degraded (control) tissue culture models were exposed to 10 dyne/cm2 WSS and the response was quantified. Experiments showed that HS degraded ECs had a significantly different morphological response to WSS than control ECs. Control ECs exhibited a characteristic elongation and HS degraded cells showed no change. Control ECs, preconditioned with WSS, also showed a decrease in circulating leukocyte (NB4 cell) adhesion. HS degraded ECs showed no significant change in leukocyte adhesion. Interestingly, the effect of WSS on inflammatory protein expression, evaluated by analyzing intracellular adhesions molecule 1 (ICAM-1), was not noticeably affected by the degradation of HS. These findings support the hypothesis that the glycocalyx is involved in certain EC mechanotransduction pathways and provides insight into its role in the development of atherosclerosis. / L'athérosclérose, une maladie inflammatoire des artères de moyennes et grandes tailles, est une cause majeure de décès en Amérique du Nord. Les variations locales dans les forces hémodynamiques pourraient causer un dysfonctionnement focal des cellules endothéliales (CE) conduisant à un environnement pro-inflammatoire sujet au développement des lésions d'athérosclérose. Il est encore difficile de savoir comment les CEs perçoivent et répondent aux forces hémodynamiques, mais le glycocalyx qui couvre la surface de la cellule est de plus en plus impliqué dans la mécanotransduction. Cette couche est composée de plusieurs glycosaminoglycanes dont l'héparane sulfate (HS), le plus abondant. Cette thèse vise à mieux définir le rôle du glycocalyx dans la mécanotransduction. Des expériences de perfusion ont été réalisées in vitro dans des modèles tridimensionnels de culture de tissu sous les niveaux physiologiques du stress laminaire de cisaillement (WSS). Par digestion enzymatique, la surface des cellules HS a été dégradée de manière sélective sur les CEs de l'aorte abdominale humaine de manière à nuire à son fonctionnement. Les deux HS dégradé et non dégradé (contrôle) des modèles de culture de tissus ont été exposés à 10 dynes/cm2 WSS et la réponse a été quantifiée. Les expériences ont montré que les CEs HS dégradées ont eu une réponse morphologiquement très différente en réaction à WSS que les CEs contrôles. Les CEs contrôles ont montré une élongation caractéristique et les cellules HS dégradées n'ont montré aucun changement. Les CEs contrôles, préconditionnées avec WSS ont également montré une diminution de l'adhésion des leucocytes (cellules NB4). HS dégradé des CEs n'a montré aucun changement significatif dans l'adhésion des leucocytes. Fait intéressant, l'effet de WSS sur l'expression des protéines inflammatoires, évaluée par l'analyse des adhérences intracellulaires de la molécule 1 (ICAM-1), n'a pas été sensiblement affectée par la dégradation des HS. Ces résultats soutiennent l'hypothèse que le glycocalyx est impliqué dans certaines voies de mécanotransduction des CEs et donne un aperçu de son rôle dans le développement de l'athérosclérose.

The translation of basic biological discoveries into clinical applications that improve human health remains a slow, expensive, and failure-prone endeavor despite tremendous advances in genetics and molecular biology. Drug development failures have immense costs, including the burden of subjecting patient-volunteers to needless harms and the squandering of scarce resources that could be applied to more promising areas of research. To better understand why so many drugs that appear promising in preclinical studies perform so poorly in later trials, this thesis first developed a search method to capture a cohort of 371 novel agents entering clinical translation between 2000-2003 and then sought to determine the accessibility of preclinical in vivo efficacy evidence for these interventions. In general, there was a large volume of animal evidence available in the published literature (n=2735; 55/agent). However, the number of studies published prior to the first published account of human testing was modest (7/agent). This was especially true for agents that went on to receive regulatory approval; licensed drugs had, on average, half as many animal studies published prior to initial clinical trial publication (per agent) than unlicensed drugs. Furthermore, 16% of our sample of novel interventions had no antecedent animal data available whatsoever. This suggests that data withholding might take place earlier in development – perhaps especially where clinical promise is greatest. However, our ability to obtain a large volume of preclinical studies suggests the feasibility of synthesizing preclinical evidence to better understand why some drugs fail in clinical development. / La traduction des découvertes biologiques fondamentales en applications cliniques améliorant la santé humaine reste une entreprise lente, coûteuse et encline à l'échec, malgré les importants progrès de la génétique et de la biologie moléculaire. Les échecs dans le processus de développement des médicaments ont des coûts énormes, dont ceux de causer préjudice à des patients-volontaires et de gaspiller des ressources rares qui pourraient servir à d'autres sphères de recherche plus prometteuses. Afin de comprendre pourquoi tant de médicaments en apparence prometteurs au stade des études précliniques obtiennent de si mauvais résultats lors d'essais cliniques postérieurs, cette thèse élabore une méthode de recherche visant dans un premier temps, à isoler une cohorte de 371 nouveaux agents entrant dans le processus de traduction clinique entre 2000 et 2003, et par la suite, à déterminer l'efficacité pour ces interventions, d'avoir eu accès à des études précliniques effectuées in vivo. De manière générale, on retrouve un important nombre d'études animales publiées dans le domaine (n=2735; 55/agent). Toutefois, le nombre de ces études publiées avant que celles des premières études effectuées sur les humains ne le soient, reste modeste (7/agent). Ceci est particulièrement vrai dans le cas des agents ayant obtenu par la suite, les approbations réglementaires afférentes. Pour les médicaments homologués, on répertoriait en moyenne par agent, la moitié moins d'études animales publiées avant la publication initiale d'essai clinique, que les médicaments non homologués. De plus, 16% des interventions de notre échantillon original n'étaient basées sur aucune donnée animale antérieure que ce soit. Ceci nous laisse croire à une retenue des données tôt dans le processus de développement – surtout peut-être lorsque les espoirs de réussites cliniques sont plus grands. Toutefois, le fait que nous puissions obtenir un grand nombre d'études précliniques laisse supposer qu'il est possible d'effectuer la synthèse des données précliniques afin d'être en mesure de mieux comprendre l'échec de certains médicaments au stade du développement clinique.

Background: T2DM (Type 2 Diabetes) has relatively recently emerged as new epidemic now affecting children. T2DM also disproportionately affects Canadian First Nations and Inuit. Physical activity during childhood has been shown to reduce the likelihood of the progression to overweight and obesity in adulthood. Overweight and obesity are predictors of the onset of T2DM. Objective: To describe and assess activity levels of schoolchildren in an indigenous elementary school with and without the presence of a playground animator in order to further enhance knowledge and prevent T2DM in this population. The proportions of students in sedentary, active, and walking (moderate) physical activity levels were described with and without the presence of a playground animator. The relationship of physical activity to contextual variables such as supervision, organization and equipment were also described. The effect of temperature and time were also observed for their effects on physical activity level. In order to address other issues affecting healthy lifestyles, we also examined negative behaviours such as bullying or teasing (name calling) and used field notes to provide an ethnographic description of the playground atmosphere. Methods: A direct observation method entitled SOPLAY was used to assess physical activity and record other contextual variables. Children in grades 1-6 were observed during three months (September to December 2011) at recess and lunchtime when an intervention in the community offered an animator at the school on alternate days for recess and lunch time. Results: After 3 months of observations the average number of children per scan observed engaging in sedentary activity was 0.49 ± 1.21, for walking activity 7.22 ± 6.96, and for active 2.94 ± 4.38. A comparison of days with and without the animator showed no differences in activity level overall. The contextual variables (organisation, equipment provision and supervision) were found to be significantly positively associated with walking and active (MVPA) behaviours (p<0.05) but not with sedentary activity. Temperature change (-4°C to 25°C) showed significant correlations with activity levels (p<0.05), higher temperatures were found to be positively associated with increases in sedentary and active levels. Poor snack choices and peer teasing and bullying were observed in the school's environment as well. Conclusions: Improving physical activity levels, and healthy lifestyles among children in schools as a group poses special obstacles and numerous resources are needed to effect change. More research involving the critical examination of the most promising behaviour change techniques with school children is needed. Barriers to successful implementation of school based physical activity and healthy behaviour interventions require in-depth policy guidance. / Contexte: DT2 (diabète de type 2) a relativement récemment émergé comme une nouvelle épidémie qui affecte maintenant les enfants. DT2 affecte aussi les Premières nations du Canada et les Inuits de façon disproportionnée. L'activité physique pendant l'enfance a prouvé réduire le risque de la progression de la adiposité et l'obésité à l'âge adulte. L'adiposité et l'obésité sont des facteurs prédictifs de diabète de type 2. Objectif: décrire les niveaux d'activité des enfants d'école, dans une école élémentaire indigènes, afin d'améliorer les connaissances sur le DT2 et de prévenir le DT2 dans cette population. Les proportions d'étudiants qui mènent une vie sédentaire, active (intensité modérée à vigoureuse) et les niveaux d'activité physique de marche ont été décrits. La relation entre l'activité physique à des variables contextuelles telles que la supervision, l'organisation et l'équipement qui ont également été décrits. La température et le temps font effet et ont également été observées pour leurs effets sur le niveau d'activité physique. Afin de répondre à d'autres questions qui touchent les changements de mode de vie sain, nous avons également examiné les comportements négatifs tels que l'intimidation et les taquineries (insultes) et des notes de terrain utilisé pour fournir une description ethnographique de l'atmosphère des aires de jeux. Méthodes: Une méthode d'observation directe qui se nomme SOPLAY a été utilisée pour évaluer l'activité physique et pour enregistrer d'autres variables contextuelles. Les enfants aux niveaux primaires (1-6) ont été observés pendant trois mois (Septembre à Décembre 2011) à la récréation et pendant l'heure du dîner quand un appui communautaire a offert un animateur à l'école tous les deux jours ou le pendant le temps de la récréation et du dîner. Résultats: Après 3 mois d'observations, le nombre moyen d'enfants par observation qui participe à une activité sédentaire était de 0,49 + / - 1,21 ; 7,22 + / - 6,96 pour une activité de marche et 2,94 + / - 4,38 pour actif. Les variables contextuelles (organisation, la fourniture d'équipements et de supervision) se sont avérés significativement et positivement associée à la marche et aux comportements actifs (p0,05), mais pas avec l'activité sédentaire. Changement de température (-4ºC à 25ºC) démontre des corrélations significatives avec les niveaux d'activité (p0,05), la température qui augmente graduellement se révèle être positivement associée à l'augmentation des niveaux sédentaires et actives. Les niveaux d'activité de marche augmentent avec la température plus fraîche. L'addition d'un animateur de jeux a démontré une corrélation positive avec la marche qui augmente au fil du temps (r=0,26, p0,0001). Conclusions: Améliorer les niveaux d'activité physique et le mode de vie sain chez les enfants dans les écoles comme un groupe pose des obstacles spéciaux et de nombreuses ressources sont nécessaires pour effectuer un changement. Il faut davantage de recherches portant sur l'examen critique des techniques de changement comportement plus prometteurs avec les élèves. Obstacles à la mise en œuvre réussie de l'école selon l'activité physique et un comportement sain interventions nécessitent des orientations détaillées.