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Le béryllium (Be) est un métal dont les propriétés physiques et mécaniques sont très recherchées, notamment dans les secteurs spatial, énergétique et électronique. Les principaux effets associés à l’exposition au Be sont la sensibilisation et la bérylliose chronique. La prévalence des effets associés au Be suggère que les risques sont, entre autres, fonction de sa spéciation. Par ailleurs, il semble que les particules fines constituent la fraction d’intérêt pour l’occurrence de tels effets. Dans cette étude nous avons vérifié l’hypothèse que la forme chimique et la taille des particules du Be jouent un rôle majeur au niveau de la toxicité et de l’apparition d’effets spécifiques à une exposition au Be. Les effets spécifiques se traduisent, entre autres, par la formation de granulomes inflammatoires pulmonaire, par la prolifération de lymphocytes TCD4+ et la production de cytokines de type Th1. Pour chacune des trois formes chimiques visées par la présente étude (le Be métallique ou Be, l’oxyde de Be ou BeO et l’alliage Be aluminium ou BeAl), la toxicité a été évaluée à la suite d’une exposition subchronique par inhalation oro-nasale à des particules fines (F) et totales (T). À cette fin, un modèle animal (souris) a été utilisé. Au total, 245 souris ont été utilisées. Elles ont été subdivisées en sept groupes de 35 souris. Un groupe a servi de contrôle, alors que chacun des six autres a été exposé soit à des particules fines soit à des particules totales, pour chacune des trois formes chimiques de Be (Be-F, Be-T, BeO-F, BeO-T, BeAl-F, BeAl-T). La durée d’exposition pour chacun des groupes s’est étendue sur 3 semaines, 5 jours par semaine, 6 heures par jour. Le niveau d’exposition des souris était de 250 µg/m3. L‘urine des souris a été recueillie avant et durant l’exposition. Au moment du sacrifice, plusieurs tissus (poumon, rate, foie et reins) ainsi que des échantillons de sang ont été prélevés puis immédiatement congelés jusqu’à leur analyse pour la détermination de leur teneur en Be. De plus, certains poumons et rates ont été analysés pour l’évaluation de la sensibilité immunologique et de l'inflammation pulmonaire. Cette étude d’exposition subchronique est la première étude murine qui étudie les effets toxiques de différentes tailles particulaires sur les changements pathologique et immunologique similaires à ceux observés chez l’humain. Cette étude a permis de constater qu’il existait des différences importantes au niveau de la toxicité du Be d’après les différentes tailles particulaires à l’étude. Ces différences seraient reliées au dépôt des particules de Be dans les voies respiratoires et également à la capacité des voies respiratoires à les éliminer totalement ou partiellement. La clairance respiratoire est fonction, notamment, du site de déposition et du caractère soluble ou non des particules. Cette recherche aura également permis de démontrer que les souris C3H/HeJ représentent un bon modèle pour l’étude des effets toxicologiques et immunologiques d’une exposition au Be. De plus, nos résultats démontrent que la sévérité des lésions pulmonaires causées par le Be, tel que l’infiltration interstitielle de lymphocytes et la formation de granulomes non-caséeux, augmente avec le temps de résidence pulmonaire des particules de Be. Combinés à d’autres résultats, nos résultats contribueront à guider les actions de prévention relativement à l’exposition au Be, incluant éventuellement la révision de la valeur limite de l’exposition et possiblement l’établissement de valeurs limites en fonction de la forme chimique et de la taille des particules. / Beryllium (Be) is a metal with physical and mechanical properties and is used extensively in the aerospace, energy, and electronics industries. The main effects associated with Be exposure are sensitization and chronic beryllium disease. The prevalence of the effects associated with Be suggests that the risks are function of its speciation. Futhermore, it appears that the fine particles constitute the fraction of interest for the occurrence of such effects. In this study we verified the hypothesis that the chemical form and the particle size of Be play a major role in the level of the toxicity and in the appearance of specific effects in an exposure to Be. The specific effects are translated, among others, by the formation of inflammatory granulomes, by the proliferation of lymphocytes TCD4 + and the production of type Th1's cytokines. For each of the three chemical forms assessed in this research (Be metal or Be, Be oxide or BeO and Be aluminum alloy or BeAl) the toxicity was estimated following an subchronic exposure by nose-only to fine (F) and total (T) particles. An animal model (mouse) was used. Two hundred and forty five mice divided into seven groups of 35 each were used. The first group was used as a control, while the six other groups were exposed to total or fine particles of three different Be species (Be-F, Be-T, BeO-F, BeO-T, BeAl-F, BeAl-T). The duration of exposure for each of the groups was 3 consecutive weeks, 5 days per week and 6 hours per day. The target level of exposure was 250 μg/m3. Urine was collected before and during exposure. At the time of the sacrifice, several tissues (lungs, spleens, livers and kidneys) and blood samples were taken and immediately frozen until their chemical analysis for Be concentrations. Lungs and spleens were also sampled to evaluate the immunological effects and pulmonary inflammation. This study of subchronic exposure is the first murine study to examine the toxic effects of various particle sizes for similar pathological and immunological changes to those observed in a human being. This study allowed for the identification of important differences in the level of the toxicity of Be according to the various particles sizes. These differences are connected to the deposit of the particles of Be in respiratory tracts and also the capacity of respiratory tracts to eliminate them totally or partially. The respiratory clearance is a function of the site of deposition and of the solubility of the particles. This research has also demonstrated that mouse C3H/HeJ represents a good model for the study of the toxicological and immunological effects of a Be exposure. Furthermore, our results showed that the severity of the lung hurts caused by Be, such as the interstitial infiltration of lymphocytes and the formation of non-caseous granulomes, increases in time by lung residence of Be. Alongside other results, the results of this research will contribute to informing the prevention of Be exposure, including possibly the revision of the limit value and the establishment of a scientifically based threshold according to chemical form and particle size.

L'évaluation des risques de l'exposition aux mélanges de produits chimiques par voies multiples peut être améliorée par une compréhension de la variation de la dose interne due à l’interaction entre les produits. Les modèles pharmacocinétiques à base physiologique (PBPK) sont des outils éprouvés pour prédire l'ampleur de ces variations dans différents scénarios. Dans cette étude, quatre composés organiques volatils (COV) (toluène, nhexane, cyclohexane et isooctane) ont été choisis pour représenter des produits pétroliers (essence) pouvant contaminer l'eau potable. Premièrement, les modèles PBPK ont simulé l'exposition à un seul COV par une voie (inhalation ou gavage). Ensuite, ces modèles ont été interconnectés pour simuler l'exposition à un mélange par voies multiples. Les modèles ont été validés avec des données in vivo chez des rats Sprague-Dawley (n=5) exposés par inhalation (50 ppm ; toluène, hexane, et 300 ppm ; cyclohexane, isooctane; 2-h) ou par gavage (8,3; 5,5; 27,9 et 41,27 mg/kg pour le toluène, l’hexane, le cyclohexane et l’isooctane, respectivement). Des doses similaires ont été utilisées pour l'exposition au mélange par voies multiples. Les AUC (mg/L x min) pour le toluène, l'hexane, le cyclohexane et l'isooctane étaient respectivement de 157,25; 18,77; 159,58 et 176,54 pour les données expérimentales, et 121,73; 21,91; 19,55 et 170,54 pour les modèles PBPK. Les résultats des modèles PBPK et les données in vivo (simple COV par voies multiples vs. mélange par voies multiples) ont montré des interactions entre les COVs dans le cas de l'exposition au mélange par voies multiples. Cette étude démontre l'efficacité des modèles PBPK pour simuler l'exposition aux mélanges de COV par voies multiples. / Risk assessment focusing on exposure to mixtures by multiple routes can be improved with an understanding of the changes in internal doses due to interaction among chemicals. Physiologically based pharmacokinetic (PBPK) models are proven tools to predict the magnitude of interaction in various scenarios. In this study, four volatile organic compounds (VOCs) (toluene, nhexane, cyclohexane and isooctane) were chosen to represent petroleum products that could contaminate the drinking water (e.g. gasoline). PBPK models were used first to simulate exposure to a single chemical by a single route (inhalation, gavage) and simulate exposure to a mixture by multiple routes. PBPK models were validated by comparing simulations with in vivo data. These data were collected from groups of male Sprague-Dawley rats (n=5) exposed by inhalation (50 ppm of toluene, hexane; 300 ppm of cyclohexane and isooctane; 2-hr) or gavage (8.3, 5.5, 27.9, and 41.27 mg/kg, respectively, for toluene, hexane, cyclohexane and isooctane). For exposure to the mixture by multiple routes, same doses were used. The AUCs (mg/L x min) based on experimental data were 157.25, 18.77, 159.58 and 176.54 and the AUCs of the PBPKs model were 121.73, 21.91, 19.55 and 170.54, respectively, for toluene, hexane, cyclohexane and isooctane. Results from both PBPK models and in vivo data (single VOC, multiple routes vs. mixture, multiple routes) showed interactions between VOCs in the case of exposure to the mixture by multiple routes. This study demonstrated that the PBPK model is an effective tool to simulate exposure to mixtures of VOCs by multiple routes.

Using decision analysis techniques, the cost-effectiveness of two alternatives for treating human poison exposures were modeled. The alternatives were the treatment of poisonings with the services of a regional poison control center versus without access to any poison control center. The relative cost-effectiveness was modeled based on two outcomes (morbidity and mortality) for each of four typical poison exposures: acetaminophen overdose, tricyclic antidepressant overdose, cleaning substance exposure in children, and cough/cold preparation overdose in children. Additionally, analyses were conducted to test the sensitivity of the cost-effectiveness ratio to outcome probability, average inpatient and emergency room charges, and proportion of poison exposures managed on site by the regional poison control center. This research was conducted from society's point of view.

Le béryllium (Be) est un métal dont les propriétés physiques et mécaniques sont très recherchées, notamment dans les secteurs spatial, énergétique et électronique. Les principaux effets associés à l’exposition au Be sont la sensibilisation et la bérylliose chronique. La prévalence des effets associés au Be suggère que les risques sont, entre autres, fonction de sa spéciation. Par ailleurs, il semble que les particules fines constituent la fraction d’intérêt pour l’occurrence de tels effets. Dans cette étude nous avons vérifié l’hypothèse que la forme chimique et la taille des particules du Be jouent un rôle majeur au niveau de la toxicité et de l’apparition d’effets spécifiques à une exposition au Be. Les effets spécifiques se traduisent, entre autres, par la formation de granulomes inflammatoires pulmonaire, par la prolifération de lymphocytes TCD4+ et la production de cytokines de type Th1. Pour chacune des trois formes chimiques visées par la présente étude (le Be métallique ou Be, l’oxyde de Be ou BeO et l’alliage Be aluminium ou BeAl), la toxicité a été évaluée à la suite d’une exposition subchronique par inhalation oro-nasale à des particules fines (F) et totales (T). À cette fin, un modèle animal (souris) a été utilisé. Au total, 245 souris ont été utilisées. Elles ont été subdivisées en sept groupes de 35 souris. Un groupe a servi de contrôle, alors que chacun des six autres a été exposé soit à des particules fines soit à des particules totales, pour chacune des trois formes chimiques de Be (Be-F, Be-T, BeO-F, BeO-T, BeAl-F, BeAl-T). La durée d’exposition pour chacun des groupes s’est étendue sur 3 semaines, 5 jours par semaine, 6 heures par jour. Le niveau d’exposition des souris était de 250 µg/m3. L‘urine des souris a été recueillie avant et durant l’exposition. Au moment du sacrifice, plusieurs tissus (poumon, rate, foie et reins) ainsi que des échantillons de sang ont été prélevés puis immédiatement congelés jusqu’à leur analyse pour la détermination de leur teneur en Be. De plus, certains poumons et rates ont été analysés pour l’évaluation de la sensibilité immunologique et de l'inflammation pulmonaire. Cette étude d’exposition subchronique est la première étude murine qui étudie les effets toxiques de différentes tailles particulaires sur les changements pathologique et immunologique similaires à ceux observés chez l’humain. Cette étude a permis de constater qu’il existait des différences importantes au niveau de la toxicité du Be d’après les différentes tailles particulaires à l’étude. Ces différences seraient reliées au dépôt des particules de Be dans les voies respiratoires et également à la capacité des voies respiratoires à les éliminer totalement ou partiellement. La clairance respiratoire est fonction, notamment, du site de déposition et du caractère soluble ou non des particules. Cette recherche aura également permis de démontrer que les souris C3H/HeJ représentent un bon modèle pour l’étude des effets toxicologiques et immunologiques d’une exposition au Be. De plus, nos résultats démontrent que la sévérité des lésions pulmonaires causées par le Be, tel que l’infiltration interstitielle de lymphocytes et la formation de granulomes non-caséeux, augmente avec le temps de résidence pulmonaire des particules de Be. Combinés à d’autres résultats, nos résultats contribueront à guider les actions de prévention relativement à l’exposition au Be, incluant éventuellement la révision de la valeur limite de l’exposition et possiblement l’établissement de valeurs limites en fonction de la forme chimique et de la taille des particules. / Beryllium (Be) is a metal with physical and mechanical properties and is used extensively in the aerospace, energy, and electronics industries. The main effects associated with Be exposure are sensitization and chronic beryllium disease. The prevalence of the effects associated with Be suggests that the risks are function of its speciation. Futhermore, it appears that the fine particles constitute the fraction of interest for the occurrence of such effects. In this study we verified the hypothesis that the chemical form and the particle size of Be play a major role in the level of the toxicity and in the appearance of specific effects in an exposure to Be. The specific effects are translated, among others, by the formation of inflammatory granulomes, by the proliferation of lymphocytes TCD4 + and the production of type Th1's cytokines. For each of the three chemical forms assessed in this research (Be metal or Be, Be oxide or BeO and Be aluminum alloy or BeAl) the toxicity was estimated following an subchronic exposure by nose-only to fine (F) and total (T) particles. An animal model (mouse) was used. Two hundred and forty five mice divided into seven groups of 35 each were used. The first group was used as a control, while the six other groups were exposed to total or fine particles of three different Be species (Be-F, Be-T, BeO-F, BeO-T, BeAl-F, BeAl-T). The duration of exposure for each of the groups was 3 consecutive weeks, 5 days per week and 6 hours per day. The target level of exposure was 250 μg/m3. Urine was collected before and during exposure. At the time of the sacrifice, several tissues (lungs, spleens, livers and kidneys) and blood samples were taken and immediately frozen until their chemical analysis for Be concentrations. Lungs and spleens were also sampled to evaluate the immunological effects and pulmonary inflammation. This study of subchronic exposure is the first murine study to examine the toxic effects of various particle sizes for similar pathological and immunological changes to those observed in a human being. This study allowed for the identification of important differences in the level of the toxicity of Be according to the various particles sizes. These differences are connected to the deposit of the particles of Be in respiratory tracts and also the capacity of respiratory tracts to eliminate them totally or partially. The respiratory clearance is a function of the site of deposition and of the solubility of the particles. This research has also demonstrated that mouse C3H/HeJ represents a good model for the study of the toxicological and immunological effects of a Be exposure. Furthermore, our results showed that the severity of the lung hurts caused by Be, such as the interstitial infiltration of lymphocytes and the formation of non-caseous granulomes, increases in time by lung residence of Be. Alongside other results, the results of this research will contribute to informing the prevention of Be exposure, including possibly the revision of the limit value and the establishment of a scientifically based threshold according to chemical form and particle size.

L'évaluation des risques de l'exposition aux mélanges de produits chimiques par voies multiples peut être améliorée par une compréhension de la variation de la dose interne due à l’interaction entre les produits. Les modèles pharmacocinétiques à base physiologique (PBPK) sont des outils éprouvés pour prédire l'ampleur de ces variations dans différents scénarios. Dans cette étude, quatre composés organiques volatils (COV) (toluène, nhexane, cyclohexane et isooctane) ont été choisis pour représenter des produits pétroliers (essence) pouvant contaminer l'eau potable. Premièrement, les modèles PBPK ont simulé l'exposition à un seul COV par une voie (inhalation ou gavage). Ensuite, ces modèles ont été interconnectés pour simuler l'exposition à un mélange par voies multiples. Les modèles ont été validés avec des données in vivo chez des rats Sprague-Dawley (n=5) exposés par inhalation (50 ppm ; toluène, hexane, et 300 ppm ; cyclohexane, isooctane; 2-h) ou par gavage (8,3; 5,5; 27,9 et 41,27 mg/kg pour le toluène, l’hexane, le cyclohexane et l’isooctane, respectivement). Des doses similaires ont été utilisées pour l'exposition au mélange par voies multiples. Les AUC (mg/L x min) pour le toluène, l'hexane, le cyclohexane et l'isooctane étaient respectivement de 157,25; 18,77; 159,58 et 176,54 pour les données expérimentales, et 121,73; 21,91; 19,55 et 170,54 pour les modèles PBPK. Les résultats des modèles PBPK et les données in vivo (simple COV par voies multiples vs. mélange par voies multiples) ont montré des interactions entre les COVs dans le cas de l'exposition au mélange par voies multiples. Cette étude démontre l'efficacité des modèles PBPK pour simuler l'exposition aux mélanges de COV par voies multiples. / Risk assessment focusing on exposure to mixtures by multiple routes can be improved with an understanding of the changes in internal doses due to interaction among chemicals. Physiologically based pharmacokinetic (PBPK) models are proven tools to predict the magnitude of interaction in various scenarios. In this study, four volatile organic compounds (VOCs) (toluene, nhexane, cyclohexane and isooctane) were chosen to represent petroleum products that could contaminate the drinking water (e.g. gasoline). PBPK models were used first to simulate exposure to a single chemical by a single route (inhalation, gavage) and simulate exposure to a mixture by multiple routes. PBPK models were validated by comparing simulations with in vivo data. These data were collected from groups of male Sprague-Dawley rats (n=5) exposed by inhalation (50 ppm of toluene, hexane; 300 ppm of cyclohexane and isooctane; 2-hr) or gavage (8.3, 5.5, 27.9, and 41.27 mg/kg, respectively, for toluene, hexane, cyclohexane and isooctane). For exposure to the mixture by multiple routes, same doses were used. The AUCs (mg/L x min) based on experimental data were 157.25, 18.77, 159.58 and 176.54 and the AUCs of the PBPKs model were 121.73, 21.91, 19.55 and 170.54, respectively, for toluene, hexane, cyclohexane and isooctane. Results from both PBPK models and in vivo data (single VOC, multiple routes vs. mixture, multiple routes) showed interactions between VOCs in the case of exposure to the mixture by multiple routes. This study demonstrated that the PBPK model is an effective tool to simulate exposure to mixtures of VOCs by multiple routes.

Master of Science / Department of Chemical Engineering / Larry E. Erickson / Polycarbonate products have been used extensively world wide for decades because they are lightweight, shatter-resistant and considered to be safe. Polycarbonate is a thermoplastic that is used to make compact discs, phones, lenses, and food contact products such as water bottles, baby bottles and food storage containers. For more than half century, there has been interest in polycarbonate (PC) products and the monomer bisphenol-A (BPA) because BPA can leach from food polycarbonate containers. The environmental fate for both chemicals in air, water and soil is of interest, also. To understand the fate of polycarbonate, its main degradation pathways, main degradation mechanisms and main products are reviewed. These pathways are thermal degradation, photo-degradation and hydrolysis under different conditions. Furthermore, key topics like PC degradation kinetics and PC chemical resistance are part of this comprehensive discussion. The biodegradation of BPA has been thoroughly studied. About twelve lab methods for environmental fate are summarized and reviewed to understand the “big picture” for BPA degradation. This includes screening tests, which assess the ready and inherent degradability, to simulation tests for surface waters, soils and wastewater treatment systems. The testing of all methods is examined under conditions close to the real environment fate. Furthermore, the fate distribution for BPA based on the Equilibrium Criterion Model (EQC) model is reviewed. Extensive research on polycarbonate and BPA has been conducted in the last fifty years. During this time, both chemicals have been studied and tested by industry and government agencies. The pharmacological test results from major studies indicate that consumer exposure to BPA at concentrations normally experienced in daily living does not pose a risk to human health. On the other hand, minor toxicological studies indicate potential risks to human health. Research on health and safety are continuing.

La diversité croissante dans l’environnement de composés potentiellement fœtotoxiques est une préoccupation de santé publique. L’objectif de ce travail était de contribuer à l’élaboration de méthodes rapides et efficaces pour en évaluer l’exposition prénatale. La modélisation de la relation quantitative structure à activité (QSAR) est apparue comme une méthode de choix dans l’élaboration d’un modèle prédictif pour le passage placentaire des contaminants. Les ratios fœto-maternels de concentrations sanguines pour 105 contaminants ont été compilés à partir de la littérature, et 214 descripteurs moléculaires ont été générés. Dix modèles prédictifs ont été élaborés à l’aide du logiciel Molecular Operating Environnement (MOE) et des langages de programmation Python et R. Les jeux de données d’entrainement et de test ont été utilisés, respectivement, pour élaborer et valider les modèles. L’outil Applicability Domain v1.0 a été utilisé pour déterminer le domaine d’applicabilité (DA). Les modèles élaborés avec les méthodes de régression des moindres carrés partiels dans MOE et SuperLearner dans R, ont montré les meilleures valeurs de précision et de prédictivité avec des coefficients de détermination internes (R2) de 0,88 et 0,82, des R2 de validation croisée de 0,72 et 0,57, et des R2 externes de 0,73 et 0,74, respectivement. Le recouvrement de toutes les molécules du jeu de test par le domaine d’applicabilité a permis de démontrer la fiabilité et la pertinence des prédictions des modèles. Les résultats obtenus démontrent que les modèles élaborés peuvent aider à quantifier l’exposition fœtale aux composés toxiques de l’environnement à partir des concentrations sanguines de la mère. / The increasing diversity of environmental chemicals in the environment, some of which may be developmental toxicants, is a public health concern. The aim of this work was to contribute to the development of rapid and effective methods to assess prenatal exposure. Quantitative structure-activity relationships (QSAR) modeling has emerged as a promising method in the development of a predictive model for the placental transfer of contaminants. Fetal to maternal plasma or serum concentration ratios for 105 chemicals were extracted from the literature, and 214 molecular descriptors were generated for each of these chemicals. Ten predictive models were built using Molecular Operating Environment (MOE) software, and the Python and R programming languages. Training and test datasets were used, respectively, to build and validate the models. The Applicability Domain Tool v1.0 was used to determine the applicability domain. The models developed with the partial least squares regression method in MOE and SuperLearner in R, showed the best precision and predictivity, with internal coefficients of determination (R2) of 0.88 and 0.82, cross-validated R2s of 0.72 and 0.57, and external R2s of 0.73 and 0.74, respectively. The inclusion of all test chemicals by the domain of applicability demonstrated the reliability and relevance of the model predictions. The results obtained demonstrate that QSAR modeling can help quantify placental transfer of environmental chemicals.