La toxicomanie a des répercussions importantes tant pour les individus qui en souffrent que pour la société en général (MSSS, 2007). L’efficacité des traitements offerts aux toxicomanes est toutefois affaiblie par la difficulté à maintenir et à engager en traitement cette clientèle (Meier et al., 2006). Dans ce contexte, et puisque la qualité de l’alliance thérapeutique est associée aux résultats et à la persévérance en traitement (Martin et al., 2000; Meier et al., 2005a), l’alliance qui se développe entre le client et le thérapeute en cours de thérapie peut être vue comme une piste de solution prometteuse pour améliorer l’efficacité des traitements de la toxicomanie. La présente étude se propose d’identifier les facteurs associés à l’alliance thérapeutique développée par une clientèle toxicomane en traitement (n = 269). L’étude s’intéresse également à l’influence de doubles problématiques (toxico-justice, toxico-santé mentale) sur les relations existantes entre l’alliance et ces facteurs (effets modérateurs). Les liens entre l’alliance thérapeutique et différentes variables (santé mentale, consommation, satisfaction envers les services, motivation, soutien social, pressions légales) ont été examinés à l’aide d’analyses de régression hiérarchique. Les résultats indiquent que le profil de consommation évalué avant l’entrée en traitement covarie avec l’alliance thérapeutique. Les troubles cognitifs et la satisfaction envers les services sont les deux principales variables évaluées lors de la thérapie de groupe qui sont associées à l’alliance. Des effets modérateurs de la présence de problématiques associées à la toxicomanie (justice, santé mentale) sur la relation entre certaines variables indépendantes et l’alliance ont finalement été observés. / Drug misuse has a major negative impact on individuals and on society as a whole (MSSS, 2007). The efficiency of drug treatments is however weakened by the difficulty retaining and engaging this clientele in treatment (Meier et al., 2006). In this context, and because the quality of the therapeutic alliance is associated with treatment outcome and treatment retention (Martin et al., 2000; Meier et al., 2005a), the alliance which develops between the client and therapist in the course of therapy appeared to be a promising solution to improve the efficiency of the treatments of drug addiction. The present study focus on the factors associated to the therapeutic alliance developed by drug addicts recruited in a drug rehabilitation programme (n = 269). The study is also interested in the influence of problems associated with addiction (justice and mental health) on the existing relations between the alliance and independents variables (moderating effects). The links between the therapeutic alliance and a range of factors (mental health, drug use, satisfaction with services, motivation, social support, legal pressures) are examined. The findings demonstrate that pretreatment drug use covarie with the therapeutic alliance. Cognitive disorders and satisfaction with services are two main variables assess during the group therapy which are associated with the alliance. The moderating effect of problems associated with addiction (justice, mental health) on therapeutic alliance is finally supported.

L’exposition prolongée par inhalation à des poussières de taille respirable contenant de la silice cristalline est reconnue pour causer des maladies respiratoires dont le cancer du poumon et la silicose. De nombreuses études ont relevé la surexposition des travailleurs de la construction à la silice cristalline, puisque ce composé est présent dans de nombreux matériaux utilisés sur les chantiers. L’évaluation de l’exposition à la silice cristalline dans cette industrie constitue un défi en raison de la multitude de conditions de travail et de la nature éphémère des chantiers. Afin de mieux cerner cette problématique, une banque de données d’exposition professionnelle compilée à partir de la littérature a été réalisée par une équipe de l’Université de Montréal et de l’IRSST, et constitue le point de départ de ce travail. Les données présentes dans la banque ont été divisées en fonction de la stratégie d’échantillonnage, résultant en deux analyses complémentaires ayant pour objectif d’estimer les niveaux d’exposition sur le quart de travail en fonction du titre d’emploi, et selon la nature de la tâche exécutée. La méthode de Monte Carlo a été utilisée pour recréer les échantillons provenant de données rapportées sous forme de paramètres de synthèse. Des modèles Tobit comprenant les variables de titre d’emploi, tâche exécutée, durée, année et stratégie d’échantillonnage, type de projet, secteur d’activité, environnement et moyens de maîtrise ont été développés et interprétés par inférence multimodèle. L’analyse basée sur le quart de travail a été réalisée à partir de 1346 données d’exposition couvrant 11 catégories de titre d’emploi. Le modèle contenant toutes les variables a expliqué 22% de la variabilité des mesures et la durée, l’année et la stratégie d’échantillonnage étaient d’importants prédicteurs de l’exposition. Les chantiers de génie civil et les projets de nouvelle construction étaient associés à des expositions plus faibles, alors que l’utilisation de moyens de maîtrise diminuait les concentrations de 18% à l’extérieur et de 24% à l’intérieur. Les moyennes géométriques les plus élevées prédites pour l’année 1999 sur 8 heures étaient retrouvées chez les foreurs (0.214 mg/m3), les travailleurs souterrains (0.191 mg/m3), les couvreurs (0.146 mg/m3) et les cimentiers-applicateurs (0.125 mg/m3). 1566 mesures réparties en 27 catégories de tâches étaient contenues dans la seconde analyse. Le modèle contenant toutes les variables a expliqué 59% des niveaux d’exposition, et l’ensemble des variables contextuelles étaient fortement prédictives. Les moyennes géométriques prédites pour l’année 1998 et selon la durée médiane par tâche dans la banque de données étaient plus élevées lors du bouchardage du béton (1.446 mg/m3), du cassage de pièces de maçonnerie avec autres outils (0.354 mg/m3), du décapage au jet de sable (0.349 mg/m3) et du meulage de joints de brique (0.200 mg/m3). Une diminution importante des concentrations a été observée avec les systèmes d’arrosage (-80%) et d’aspiration des poussières (-64%) intégrés aux outils. L’analyse en fonction des titres d’emploi a montré une surexposition généralisée à la valeur guide de l’ACGIH et à la norme québécoise, indiquant un risque à long terme de maladies professionnelles chez ces travailleurs. Les résultats obtenus pour l’évaluation en fonction de la tâche exécutée montrent que cette stratégie permet une meilleure caractérisation des facteurs associés à l’exposition et ainsi de mieux cibler les priorités d’intervention pour contrôler les niveaux d’exposition à la silice cristalline sur les chantiers de construction durant un quart de travail. / Chronic inhalation of respirable inorganic dusts containing crystalline silica is linked to occupational respiratory diseases such as lung cancer and silicosis. Several studies have documented the overexposure to respirable crystalline silica in construction workers, as this compound is found in several building materials and many operations can release fine suspended particles. Comprehensive quantitative exposure assessment in this industry is challenging due to the variety in tasks performed, materials used and environmental conditions between work sites, the mobile workforce and the temporary nature of construction sites. An occupational exposure database of silica exposure was compiled from the literature by a research group from the Université de Montréal and the Institut de recherche en santé et en sécurité du travail (IRSST) to address this issue. The exposure data contained in the database were separated on the basis of sampling strategies, which resulted in two separate – but complementary – analyses. The first analysis was restricted to samples collected to compare levels with an occupational exposure limit, in order to estimate work-shift respirable crystalline silica exposure by construction trade. The second analysis used measurements collected under a task-based sampling strategy in order to estimate the exposure levels associated with specific activities. Monte-Carlo simulation was used to recreate individual exposures from measurements reported as summary statistics. Modeling was performed using Tobit models within a multimodel inference framework, with construction trade, task, sampling duration, year and strategy, project type, construction sector, workspace and control methods as potential predictors. The dataset for the analysis by construction trade was comprised of 1346 exposure measurements and included 11 trade categories. The model containing all the variables explained 22% of the exposure variability and the sampling duration, year and strategy were identified as important predictors. Civil engineering and roadwork sites as well as new construction projects were associated with lower exposure levels, while the use of control methods reduced silica concentrations by 18% outdoors and 24% indoors. Predicted geometric means (GM) for year 1999 were the highest for drillers (0.214 mg/m3), underground workers (0.191 mg/m3), roofers (0.146 mg/m3) and cement grinders/finishers (0.125 mg/m3), based on a 8-hour shift. Heavy equipment operators (0.041 mg/m3) and foremen (0.047 mg/m3) had the lowest predicted GMs. 1566 task-based measurements, representing 27 task categories, were included in the activity-specific dataset. The proportion of variance explained by the model containing all the variables was 59%, and all the variables investigated had a strong influence on the exposure levels. Predictions were made based on the year 1998 and the median duration by task in the dataset. The largest predicted GMs were associated with the following operations: scabbling concrete (1.446 mg/m3), chipping with other tools (0.354 mg/m3), abrasive blasting (0.349 mg/m3) and tuck point grinding (0.200 mg/m3). Important reductions in exposure levels were found with the use of tool-integrated water sprays (-80%) and local exhaust ventilation (-64%). Important overexposure to the ACGIH Threshold Limit Value and the Québec exposure limit was found for all the trades investigated, indicating a long-term risk of silica-related occupational diseases. The results of the task-based analysis suggest that this sampling strategy provides a better characterization of the factors affecting exposure and the impacts of engineering dust control methods to control long-term exposure levels.

This thesis characterizes major factors influencing the accumulation of polychlorinated biphenyls (PCBs), organochlorine (OC) pesticides, and polybrominated diphenyl ethers (PBDEs), in grizzly bears. Dietary differences among grizzly bears have significant implications for contaminant concentrations and patterns. While salmon-eating bears were dominated by lipophilic PCBs, OC pesticides, and lower-brominated PBDEs, non-salmon-eating bears were dominated by the more volatile PCBs and OC pesticides and higher-brominated PBDEs (e.g. BDE-209). Overall, the ocean-salmon-bear pathway appeared to preferentially select for those contaminants with an intermediate log Kow ~6.5, with salmon delivering up to 70% of OC pesticides, 85% of PBDEs and 90% of PCBs to grizzly bears. Fat utilization by grizzly bears during hibernation results in significant contaminant concentration increases in residual fat (“concentration effect”). Overall, total PCBs increased by 2.21 times from pre- to post-hibernation, and total PBDEs by 1.58 times. Interestingly, the patterns of the two distinct pre-hibernation grizzly bear feeding ecologies (salmon- and non-salmon-eating) converged during hibernation, suggesting that shared metabolic capacities drive POP patterns during hibernation. Relative to salmon, grizzly bears have extremely low biomagnification factors (BMFs) for PCBs (0.147), compared to other marine mammals. Low BMF values were a result of >90% depuration (loss) of PCBs through contaminant metabolism and excretion. The results suggest that grizzly bears only metabolize PCB congeners with meta- and para- vicinal hydrogen (H) atoms, suggesting that they have active cytochrome (CYP) P450 2B/3A-like metabolic enzymes. However, congeners structurally resistant to metabolic biotransformation, and those with ortho- and meta- vicinal H atoms, were not readily metabolized, but rather were lost through excretion. This was evidenced by a significant relationship between total retention (Rtotal) of those congeners and log Kow, as well as a lack of change in that relationship during hibernation. Vegetation and the terrestrial food web were dominated by PBDEs and volatile OC pesticides and PCBs, while salmon and the marine food web were dominated by lipophilic PCBs and OC pesticides, mirroring patterns in grizzly bears within their respective food web. Following consumption of these various foods by the grizzly bears, fecal material closely resembled food in contaminant pattern, suggesting that many of the contaminants may go unabsorbed. While previous work identified major factors (e.g. age, sex, diet) influencing POP behaviour in wildlife and food webs, this research highlights the need to refine our ideas about those factors in order to better assess chemical health risk in wildlife by considering: 1) individual differences in feeding behaviour; 2) integrated dietary histories (temporal changes); 3) unique biological traits affecting POP fate; 4) modes of POP loss other than metabolism; 5) selection of the most recalcitrant congener for more robust analysis of POP behaviour; 6) use of non-invasive techniques to study diet and POP exposure; and, 7) tissue residue guidelines underestimate health risks. Our results also suggest that PBDEs show POP-type characteristics as defined under the Stockholm Convention, and thus should be regulated.

Parmi les méthodologies d’appréciation du danger ayant connu une forte croissance ces dernières décennies figurent le Control Banding (CB). Selon une estimée du NIOSH (National Institute for Occupational Safety and Health), cette approche qualitative a été développé dans l’industrie pharmaceutique dans un but concret de protéger près de 90% de travailleurs n’ayant pas accès à des services de santé, de sécurité et d’hygiène au travail. Actuellement, cette approche peut être adaptée aux spécificités des nanomatériaux (NMs) pour lesquelles peu de connaissances scientifiques sont disponibles sur les risques potentiels pour la santé et pour la sécurité des travailleurs. Au cours des dernières années, différentes études ont porté sur l’application de l’approche CB et plusieurs pays ont développé leur propre méthode adaptée aux NMs. Par contre, tous les modèles développés sont basés sur des critères qualitatifs du danger et de l’exposition. Une approche semi-quantitative permettrait de mieux gérer les dangers liés à la manipulation des NMs. L’objectif de ce mémoire était de développer une approche semi-quantitative d’évaluation des dangers sur la base d’une approche de CB. Pour ce faire, une analyse systématique de la littérature scientifique des 20 dernières années sur l’approche de CB a été effectué. Les bases de données Toxline, Pubmed et Google Scholar ont été consultées, couvrant la période de janvier 1996 à novembre 2016, en utilisant 4 mots-clés: control banding, nanomaterials, physicochemical, biological characteristics. Cette recherche a permis d’identifier 982 articles, dont 11% (91) furent retenus en première intention pour au final en garder 6 % (51/982). Il ressort de cette revue que le CB est une approche complémentaire aux méthodes d’évaluation quantitative et que les outils CB développés pour les NMs sont tous de nature qualitative, en réponse à une exposition. Une approche semi-quantitative où il y a maillage entre la caractérisation biologique avec les tests in vitro et la caractérisation physicochimique par des analyses chimiques pour mieux caractériser le niveau de dangérosité des NMs tel que présenté dans le présent mémoire permettrait une utilisation plus judicieuse du CB. Cette approche novatrice du CB dépasse largement l’utilisation que l’on en fait actuellement en hygiène du travail, devrait accroître la confiance dans le jugement des experts en santé au travail, afin d’orienter les travailleurs et la population générale vers une utilisation sécuritaire des NMs. / Among the hazards assessment methodology that has grown exponentially during the last decade, mention Control Banding (CB). According to the National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH), this qualitative approach originally developed in the pharmaceutical industry, aims to protect approximately 90% or 2.7 billion workers that do not have access to occupational safety, health, and hygiene. Currently, this approach can be adapted to the specificities of nanomaterials (NMs), considering the significant lack of scientific knowledge about their potential health and safety risks to workers. In recent years, several CB models have been developed, and many countries have created their own nano-specific CB instruments. However, a semi-quantitative approach would better managing the hazards of handling nanomaterials in the workplace. This thesis aimed to perform a systematic literature review over the past 20 years about the CB approach and then to suggest a semi-quantitative hazard assessment. The official Web pages of the databases Toxline, Pubmed and Google Scholar were used, covering the literature from January 1996 to November 2016, with use of the 4 keywords to locate relevant articles: Control Banding, nanomaterials, physico-chemical, biological characteristics. These searches yielded a total of 982 articles, 11% (91) were retained to eventually retain 6% (51/982). This review shows that the CB approach is an interesting and complementary methodology to quantitative evaluation methods and the CB tools developed for NMs are all qualitative in nature, in response to an exposure and adapted to different work environments. It is possible to make better use by proposing a semi-quantitative approach based on physicochemical and toxicity parameters of NMs to better characterize their degree of dangerousness. We propose here an original methodology proposing the interaction of in vitro tests and chemical analyzes. This innovative Control Banding approach should increase confidence in the judgment of experts and industry, as well as to guide both exposed workers and the uses of NMs in this industry.

La maladie d’Alzheimer (MA) se présente souvent comme un déclin progressif des fonctions cognitives et comportementales. Au niveau biologique, on observe une accumulation de la protéine bêta-amyloïde (Aß) et de la protéine tau, une altération de la fonction synaptique ainsi qu’une mort neuronale. Des travaux récents ont démontré qu’une souche spécifique de probiotiques, Lacticaseibacillus rhamnosus HA-114 (HA-114), avait des propriétés neuroprotectrices dans plusieurs modèles de maladies neurodégénératives. Le projet de recherche présent visait à caractériser les aspects neurophysiologiques d’une souche de nématodes transgéniques exprimant l’Aß et valider la neuroprotection de HA-114 dans ce modèle ainsi que dans un modèle murin de la MA (APP/PS1). Les résultats présentés dans ce manuscrit montrent que les vers transgéniques exprimant le fragment 1-42 de l’Aß récapitulent des caractéristiques clés de la MA, soit une altération de la santé neuronale et de la mémoire liée à l’âge. Il s’agit donc d’un nouvel outil pour l’investigation de la physiopathologie de la MA et pour l’essai de molécules ayant un potentiel thérapeutique. Les données expérimentales montrent aussi que l’administration de HA-114 permet d’atténuer les phénotypes de neurodégénérescence et de paralysie liée à l’âge. Cela témoigne d’un potentiel en vue de l’amélioration de la qualité de vie des patients qui souffrent de la MA. L’étude des effets de HA-114 dans un modèle murin pourrait révéler de nouvelles avenues d’investigations pour la physiopathologie de la MA et les mécanismes par lesquels on pourrait un jour la traiter. / Alzheimer’s disease (AD) often presents itself as a progressive decline of behavioral and cognitive functions such as memory impairment. On a biological level, this disease presents extracellular accumulation of amyloid-beta (Aß), intracellular accumulation of tau, alteration of synaptic function and neuronal loss. Recent data showed that a supplementation with a specific probiotic strain of bacteria, Lacticaseibacillus rhamnosus HA-114 (HA-114), had a neuroprotective effect in several neurodegenerative disease models. This project aimed to characterize the neurophysiological aspects of a specific nematode strain expressing the Aß1-42 fragment and to validate the neuroprotective effect of HA-114 in this nematode strain as well as in the APP/PS1 murin model of AD. Following biochemical and behavioral experiments, data showed that this strain recapitulates key traits of AD: an age-dependent alteration of neuronal health and memory impairment. It was also observed that administrating HA-114 probiotic strain could attenuate age-related phenotypes of neurodegeneration and paralysis. This transgenic strain is therefore a new tool for drug screening and investigating AD’s pathogenesis. The neuroprotective effect of HA-114 observed in this strain shows potential towards an amelioration of the patient’s quality of life. Studying the effects of HA-114 in a murin model could reveal new investigation opportunities for AD’s pathogenesis and mechanisms that could one day cure this disease.

La modélisation toxicocinétique est un outil efficace pour évaluer le devenir de contaminants dans l’organisme animal ou humain. Elle peut, entre autres, servir à reconstituer une exposition à ces contaminants dans le cadre d’études de biosurveillance de l’exposition populationnelle. Ce mémoire porte sur le développement d’un modèle toxicocinétique qui permet de relier des doses d’exposition aux métaux rares, aux concentrations dans le sang et les tissus ainsi qu’aux quantités excrétées de l’organisme. Ce modèle a été développé pour des terres-rares abondantes dans l’environnement et jusqu’ici peu étudiées: l’yttrium (Y), le cérium (Ce), le praséodyme (Pr) et le néodyme (Nd). Il est utile pour reconstruire des doses absorbées à partir de données dans des matrices biologiques accessibles comme l’urine et le sang et aider à mieux interpréter des données de biosurveillance de l’exposition à des contaminants. De nouvelles données expérimentales obtenues à partir d’études expérimentales chez le rat combinées à des données de la littérature ont servi à développer le modèle. Celui-ci comprend 20 compartiments représentant différents organes, la circulation sanguine, l’urine et les fèces. Les paramètres du modèle incluent des coefficients de transfert entre les compartiments, qui décrivent la vitesse de transfert d’un compartiment à l’autre et donc la cinétique de ces métaux. Un système d’équations différentielles a été utilisé pour décrire les échanges entre les compartiments. Une fois les paramètres déterminés à partir de la littérature et par ajustement aux données expérimentales acquises, le modèle a donné une bonne adéquation aux données expérimentales disponibles sur les profils temporels des quatre métaux dans le sang, l’urine et les fèces, ainsi que sur les niveaux présents dans les organes au sacrifice. Ce modèle a ensuite servi à dériver un niveau biologique correspondant à une dose critique établie à partir d’études de toxicité chez le rat, soit la dose maximale sans effet nocif observé (NOAEL) chez le rat utilisée par la U.S. Environmental Protection Agency (U.S. EPA) pour établir des doses de référence par ingestion provisoires (p-RfD) chez l’humain à ne pas dépasser pour prévenir des effets sur la santé. Le modèle a ainsi été utilisé pour dériver les niveaux urinaires de métaux rares dans des collectes de 24 h et les concentrations urinaires correspondantes suite à la simulation d’une exposition quotidienne répétée par voie orale à cette dose critique (NOAEL) chez l'animal jusqu'à ce que l'état d'équilibre soit atteint. Afin d’obtenir une valeur biologique limite chez l’humain définie comme « équivalent biologique ou BE (de l’anglais : Biomonitoring Equivalent) », le facteur d’incertitude de 1000 utilisé par la U.S. EPA pour extrapoler le NOAEL animal à une dose de référence RfD chez l’humain a été utilisé pour les éléments disponibles. Les niveaux urinaires pouvant servir d’équivalents biologiques (BE) ont ainsi été établis à 0.03 et 0.07 µg/L pour le Pr et Nd uniquement. Les niveaux biologiques de métaux rares dans des populations exposées (niveaux urinaires ici) peuvent donc être directement comparés avec ces BE pour vérifier si des mesures devraient être prises pour réduire l’exposition. L’approche de modélisation peut être appliquée à d’autres terres rares dans une approche plus complète d’évaluation des risques associés à l’exposition à ces contaminants émergents. Il est aussi possible de recalculer les BE pour de nouvelles doses critiques. / Toxicokinetic modeling is an effective tool for evaluating the fate of contaminants in the animal or human body. It can, among other things, be used to reconstruct exposure to these contaminants in biomonitoring studies of population exposure. This thesis focuses on the development of a toxicokinetic model allowing to link exposure doses of rare earth elements (REEs) to concentration in blood and tissues as well as to amounts excreted from the body. This model was developed for abundant REEs in the environment and so far poorly studied: yttrium (Y), cerium (Ce), praseodymium (Pr) and neodymium (Nd). It is useful to reconstruct doses absorbed from data in accessible biological matrices such as urine and blood and to help better interpret biomonitoring data for exposure assessment to contaminants. New data obtained from experimental studies in rats combined with data from the literature were used to develop the model. It consists of 20 compartments representing different organs, blood circulation, urine and faeces. The model parameters include transfer coefficients between compartments, which describe the rate of transfer from one compartment to another and therefore the kinetics of these metals. A differential equation system was used to describe the exchanges between the compartments. Once the parameters were determined from the literature and by adjustment to the experimental data acquired, the model gave a good match to the data available on the temporal profiles of the four metals in blood, urine and faeces, as well as levels present in the organs at sacrifice. This model was then used to establish a biological level corresponding to a critical dose established from toxicity studies in rats, i.e. the maximum “no observed adverse effect level” (NOAEL) dose in rats used by the U.S. Environmental Protection Agency to establish provisional ingestion reference doses (RfD) in humans not to be exceeded to prevent health effects. The model was thus used to derive the urine levels of REEs in 24-h urine collections and the corresponding urine concentrations following the simulation of repeated daily oral exposure to this critical dose (NOAEL) in animals up until a state of equilibrium was reached. In order to obtain a biological limit value in humans defined as "biological equivalent or BE", the uncertainty factor of 1000 used by the U.S. EPA to extrapolate the animal NOAEL to a RfD reference dose in humans was used. Urinary levels that can serve as biological equivalents (BE) were thus established at 0.03 and 0.07 µg/L for Pr and Nd. Biological levels of REEs in exposed populations (urinary levels here) can therefore be directly compared with these BEs to verify whether measures should be taken to reduce exposure. The modeling approach can be applied to other REEs in a more detailed risk assessment approach associated with exposure to these emerging contaminants. It is also easily possible to recalculate the BEs for new critical doses.

La contribution de l’inhalation et de la voie percutanée à l’exposition totale à des composés organiques volatils (COV) présents dans l’eau potable est une problématique qui suscite un intérêt grandissant en santé publique et au niveau réglementaire. Jusqu’à tout récemment, seule l’ingestion était considérée dans l’évaluation du risque des contaminants de l’eau. L’objectif de ce projet était de caractériser l’impact de l’exposition multivoie sur la pharmacocinétique et la dose interne de trois COV : le toluène (TOL), le n-hexane (HEX) et le cyclohexane (CYCLO). À cette fin, un modèle expérimental animal a été utilisé et un modèle toxicocinétique à base physiologique (TCBP) a été adapté pour le TOL. Des rats Sprague-Dawley ont été exposés par voies uniques (inhalation, orale et percutanée) ou simultanées (multivoie) aux solvants. Pour le TOL, les trois voies ont été expérimentées, alors que la voie percutanée n’a pas été retenue pour le HEX et le CYCLO. Des prélèvements sanguins ont permis de caractériser les cinétiques sanguines. Les niveaux sanguins, obtenus lors des expositions multivoies, étaient généralement plus élevés que la somme des niveaux associés aux expositions par voies uniques, fait illustré par le rapport des surfaces sous la courbe expérimentale versus les prédictions (TOL : 1,30 et 2,19 ; HEX : 1,55 ; CYCLO : 0,98 et 0,99). Le modèle TCBP prédit bien la cinétique du TOL lors d’expositions par voies uniques et par multivoies. Les données expérimentales obtenues suggèrent que la dose interne résultant d’une exposition multivoie ne peut pas toujours être prédite par la somme des doses internes obtenues lors d’expositions par voies uniques. Ce phénomène serait explicable par la saturation du métabolisme. La modélisation TCBP est un outil efficace pour l’estimation du risque relatif à l’exposition multivoie aux COV présents dans l’eau potable. / The contribution of dermal and inhalation routes of exposure to volatile organic chemicals (VOCs) in drinking water is increasingly drawing attention. Until recently, ingestion was the only route considered in risk assessment of drinking water contaminants. The general objective of this study was to characterize multi-route exposures on the pharmacokinetics and internal dose of three VOCs: toluene (TOL), n-hexane (HEX) and cyclohexane (CYCLO). Towards this goal, an experimental animal model was developed and a physiologically-based toxicokinetic (PBTK) model was adapted in order to take account route-specific absorption parameters of TOL. Sprague-Dawley rats were given a single dose of VOCs by oral ingestion, inhalation or dermal route. Additional groups of rat were exposed by the three routes simultaneously. In the case of HEX and CYCLO, dermal route was not considered. Blood samples were collected in order to compare kinetics following simple and multiroute exposures. Blood levels obtained following multiroute exposures were generally higher than predictions (i.e., the sum of the blood levels obtained for single route exposures) (as revealed by area under curve ratio: TOL :1,30 et 2,19; HEX : 1,55; CYCLO : 0,98 et 0,99). The PBTK model described adequately the kinetics of TOL in rats following single and multiroute exposures. The results suggest that internal dose arising from multiple routes is not necessarely comparable to the sum of the blood levels obtained for single route exposures. This phenomenon would be attributable to degree of saturation during aggregate exposures. Furthermore, the present study demonstrated that PBTK model can be used to predict/interpret blood levels associated with multiroute exposures to VOCs in drinking water, using toluene as a model substance.

Le p-tert-octylphénol est un produit présent dans l’environnement et issu de la dégradation des alkylphénols éthoxylés. Ce composé a la capacité de se lier au récepteur œstrogénique et d’exercer ainsi un léger effet œstrogénique. Les objectifs de cette étude étaient de 1) développer une méthode d'identification de l'octylphénol dans le sang et les tissus à l'aide de la chromatographie en phase gazeuse jumelée à la spectrométrie de masse, 2) caractériser la toxicocinétique sanguine et tissulaire de l’octylphénol chez le rat Sprague-Dawley mâle et femelle et 3) développer un modèle toxicocinétique à base physiologique permettant de décrire la cinétique sanguine et tissulaire de l’octylphénol inchangé. Pour ce faire, des rats mâle et femelle Sprague-Dawley ont reçu des doses uniques d’octylphénol par les voies intraveineuse, orale et sous-cutanée. Deux autres groupes ont reçu des doses répétées d'octylphénol par voie orale pour une durée de 35 jours consécutifs pour les femelles ou 60 jours pour les mâles. Les concentrations sanguines et tissulaires d’octylphénol ont été mesurées à différents moments après administration à partir d’une méthode d’analyse développée dans nos laboratoires dans le cadre de ce projet. Les expériences impliquant des administrations uniques ont montré que les concentrations sanguines et tissulaires d'octylphénol étaient en général plus élevées chez les femelles que chez les mâles. Des expériences réalisées avec des microsomes hépatiques ont confirmé que ces différences étaient vraisemblablement reliées au métabolisme de l'octylphénol. Les expériences impliquant des administrations répétées ont montré qu'il n'y avait pas d'accumulation d'octylphénol dans l'organisme aux doses étudiées. Les résultats obtenus expérimentalement ont servi à développer et valider un modèle toxicocinétique à base physiologique. Ce modèle a permis de simuler adéquatement les concentrations sanguines et tissulaires d'octylphénol suite à des expositions intraveineuses, orales et sous-cutanées. En conclusion, cette étude a fourni des données essentielles sur la toxicocinétique de l'octylphénol. Ces données sont nécessaires pour établir la relation entre la dose externe et la dose interne et vont contribuer à une meilleure évaluation des risques liés à l'octylphénol. / p-tert-Octylphenol is a degradation product of alkylphenol ethoxylates that can be found in the environment. It has been reported to act as a weak estrogenic compound by binding to the estrogen receptor. This study was undertaken to 1) develop a sensitive method for the determination of octylphenol in blood and various tissues using gas chromatography coupled with detection by mass spectrometry, 2) characterize the blood and tissues toxicokinetics of octylphenol in male and female Sprague-Dawley rats and 3) develop a physiologically-based toxicokinetic model for octylphenol that can describe/predict unchanged blood and tissues octylphenol concentrations in rats. Male and female Sprague-Dawley rats were given a single dose of octylphenol either by oral gavage, intravenous injection or subcutaneous injection. In a repeated dosing experiment, rats were given octylphenol (oral) daily for 35 days (female) or 60 days (male). Blood and tissue samples were collected at various time following the onset of exposure and analyzed for octylphenol content using a method developed in our laboratory. These results showed that blood and tissues octylphenol concentrations were generally higher in female than male rats. Experiments done with rat liver microsomes confirmed that these differences were related to octylphenol metabolism. The results of the repeated exposure study indicate that there is no bioaccumulation of octylphenol at these exposure levels. A physiologically-based pharmacokinetic model for octylphenol was developed and validated using the data obtained in female and male rats. The model simulates adequately blood and tissues octylphenol concentrations following oral, intravenous or subcutaneous exposure. In conclusion, this study provided essential data on the toxicokinetics of octylphenol. These data are essential to predict the relationship between the internal and the external dose of octylphenol and will facilitate the risk assessment of octylphenol in humans.

De nombreux travailleurs utilisent le captan et le folpet comme fongicides en agriculture, mais leur exposition n’est pas toujours mesurée de manière spécifique et précise. La surveillance biologique est un excellent outil à cet effet puisqu’elle permet de quantifier l’exposition réelle. Toutefois, la majorité des connaissances toxicologiques pour ces fongicides proviennent d’études sur les animaux, et les données chez l’humain sont limitées. Le but du présent projet est donc de développer des outils de surveillance biologique pour évaluer l’exposition de travailleurs au captan et au folpet. Dans cette perspective, le projet a été subdivisé en trois parties complémentaires, soit i) de développer des méthodes analytiques spécifiques pour quantifier les biomarqueurs d’intérêt du captan, à savoir le tétrahydrophtalimide (THPI), et du folpet, à savoir le phtalimide (PI) et l’acide phtalique, dans le plasma et l’urine; ii) de déterminer la toxicocinétique des deux fongicides en exposant des volontaires de façon aigüe à de faibles doses de captan ou de folpet par voie orale et cutanée dans des conditions semi-contrôlées et en quantifiant les biomarqueurs dans chacune des deux matrices, excepté l’acide phtalique qui a été mesuré seulement dans l’urine; iii) de valider les biomarqueurs d’exposition sélectionnés et d’évaluer l’exposition réelle des travailleurs et les voies prédominantes d’exposition au captan et au folpet en collectant des données biologiques chez des travailleurs en arboriculture et en viticulture lors d’activités de traitement et d’effeuillage pendant sept jours consécutifs. Selon ces travaux, le THPI et le PI sont deux biomarqueurs valides et spécifiques pour quantifier l’exposition au captan et au folpet, respectivement, chez l’humain. En effet, les méthodes développées pour ces deux métabolites sont robustes avec des limites de détection plus sensibles que celles rapportées dans la littérature, un taux de recouvrement de 90% pour le THPI et de 75% pour le PI, une très bonne linéarité (R2>0,99) et une bonne stabilité avec des variations intra- et inter-journalières faibles (RSD<15%). Elles ont permis de déterminer les profils cinétiques des deux métabolites chez les volontaires et chez les travailleurs. Ces derniers indiquent d’ailleurs une élimination rapide, avec une demi-vie d’élimination dans l’urine de 11,7 h et 18,7 h pour le THPI et de 27,3 h et 28,8 h pour le PI, respectivement après une absorption par voie orale et cutanée, ainsi qu’une faible absorption cutanée lorsque les valeurs sont comparées pour les deux voies d’exposition. Des profils parallèles sont aussi observés entre le PI et l’acide phtalique pour les volontaires et les agriculteurs, mais le folpet se retrouve davantage métabolisé sous forme d’acide phtalique que de PI. Quant à l’étude des agriculteurs, elle montre que la voie principale d’exposition de ces travailleurs est la voie cutanée. Il est aussi souligné qu’il est important 1) de favoriser les collectes d’urines complètes sur 24 h au urines ponctuelles, 2) de mesurer plusieurs métabolites, et 3) d’associer les données de surveillance biologique à la toxicocinétique. Ainsi, les connaissances acquises par cette étude peuvent s’appliquer à d’autres fongicides, voire d’autres substances. / Several workers use captan and folpet as fungicides in agriculture, but their exposure has yet to be measured specifically and precisely. Biomonitoring is an excellent tool for this purpose since it allows to quantify internal exposure. However, the majority of toxicological data on these fungicides come from animal studies and data in humans are limited. The aim of this project was thus to develop biological monitoring tools in order to assess exposure to captan and folpet in humans. In this perspective, the project was divided into three complementary parts: i) to develop specific and accurate analytical methods in order to quantify captan and folpet metabolites in urine and blood, namely tetrahydrophthalimide (THPI) for captan and phthalimide (PI) and phthalic acid for folpet; ii) to determine the toxicokinetics of the two fungicides in humans by exposing volunteers acutely to low-doses of captan or folpet by oral and dermal routes under semi-controlled conditions and by quantifying the biomarkers in plasma and urine, except phthalic acid which was only measured in urine; iii) to validate the use of the selected biomarkers of exposure to captan and folpet and estimate actual exposures of workers and main exposure routes to these fungicide in the context of a field biomonitoring study in farmers during treatment and harvest activities over seven consecutive days. This study showed that THPI and PI are both valid and specific biomarkers of exposure to captan and folpet, respectively, in humans. Indeed, the developed methods for these two metabolites are accurate showing more sensitive detection limits than those reported in the literature, good recovery rate (90% for THPI and 75% for PI), linearity (R2>0.99) and stability (RSD<15% for intra-and inter-day precision and accuracy). They allowed determining the kinetic profiles of the two metabolites in healthy volunteers and in workers. These profiles indicate a rapid elimination of both metabolites, since the urinary elimination half-life of THPI was 11.7 h and 18.7 h following an oral and dermal absorption, respectively, and 27.3 h and 28.8 h for PI. They also evidence a low dermal absorption for both fungicides when oral and dermal route are compared. In addition, parallel profiles were observed between PI and phthalic acid, but the administrated dose of folpet was mostly recovered as phthalic acid rather than PI. As for the study of farmers, it showed that the dermal route was the main route of exposure. It also pointed out that it is important 1) to perform 24-h complete urine collections rather than collect spot urines, 2) to measure several metabolites to better assess actual exposure, and 3) to rely on the toxicokinetics to help interpret biomonitoring data. Overall, knowledge acquired from this study may be applied to other fungicides or even to other substances.

L’extraction aurifère est l’une des activités humaines qui a fortement accru l’émission de contaminants métalliques dans l’environnement. Le mercure (Hg), l’arsenic (As) et le sélénium (Se) sont 3 polluants métalliques de grande toxicité environnementale. En milieu aquatique, ils peuvent subir des transformations menant à des composés capables de bioaccumulation et de bioamplification. Il peut en résulter des concentrations 106 fois celle mesurée dans l’eau chez les poissons et les organismes situés en haut des chaînes alimentaires posant de ce fait de graves menaces pour la santé de ces organismes ainsi que leurs consommateurs y compris les humains. Cette étude a évalué les teneurs en Hg, As et Se dans les milieux aquatiques au Burkina Faso, une région d’Afrique sub-saharienne soumise à une exploitation minière intensive. Le risque potentiel pour les organismes aquatiques et les humains a été évalué en considérant les effets des interactions antagonistes Se/Hg et As/Se. La bioaccumulation et le transfert du Hg et du Se dans les réseaux trophiques sont également décrits. L’exposition au Hg de poissons par les humains a été également évalué au laboratoire par mesure de la bioaccessibilité comme équivalent de la biodisponibilité par simulation de la digestion humaine. En général, les milieux aquatiques étudiés étaient peu affectés par ces 3 métal(loïd)s bien que certaines espèces de poisson issus des réservoirs les plus profonds indiquent des teneurs de Hg au dessus de 500 ngHg/g (poids frais) recommandé par l’OMS. Ces niveaux sont susceptibles de présenter des risques toxicologiques pour les poissons et pour leurs consommateurs. En considérant l’antagonisme Se/Hg, 99 % des échantillons de poisson seraient moins exposés à la toxicité du Hg dû à la présence simultanée du sélénium dans le milieu et pourraient être consommés sans risque. Cependant, les effets potentiels de l’antagonisme As/Se pourraient réduire les effets bénéfiques du Se et ramener cette proportion à 83 %. L’application des mesures de signatures en isotopes stables d’azote (δ15N) et de carbone (δ13C) des organismes aquatiques a permis le traçage des voies de transfert du Hg et du Se dans les réseaux trophiques. On y observe des chaînes trophiques très courtes (3 - 4 niveaux trophiques) et des poissons majoritairement benthiques. L’approche isotopique n’a cependant pas permis de détecter les variations saisonnières des niveaux de contamination en Hg des poissons. L’exploration des contenus stomacaux des poissons a permis de mieux expliquer la baisse des concentrations en Hg et Se observées chez certains poissons au cours de la saison sèche en lien avec la variation de la composition des proies que l’analyse isotopique n’a pas cerné. L’étude suggère que l’analyse de contenus stomacaux ainsi que l’étude de la dynamique des communautés d’invertébrés couplées à celle des métaux pourraient améliorer la compréhension du fonctionnement des écosystèmes étudiés. Enfin, l’évaluation expérimentale de l’exposition au Hg indique que les modes de traitement avant consommation ainsi que l’usage de composés alimentaires tels le thé, le café lors de repas de poisson par certaines communautés humaines ont un impact sur la bioaccessibilité du Hg de poisson. Ces résultats, sous réserve de validation par des modèles animaux, suggèrent la prise en compte des habitudes alimentaires des communautés dans l’élaboration adéquat des avis de consommation de poisson. / Mining of gold is one of the human activities that have increased the inputs of trace elements into the environment. Mercury (Hg) arsenic (As) and selenium (Se) are trace elements that are of environmental importance. Under aquatic environmental conditions, they can be transformed into organic forms which can bioaccumulate through aquatic food webs to reach high concentrations in predatory fish posing harmful effects to wildlife and humans due to their toxicological properties. This study assessed mercury (Hg), arsenic (As) and selenium (Se) levels in aquatic systems and their potential health risk for humans and wildlife in African sub-Saharan region of Burkina Faso where small scale gold mining practices are widespread. Bioaccumulation and trophic transfer of Hg and Se through food webs were also assessed. Human Hg exposure from fish consumption was also assessed in vitro by measure of bioaccessibility as proxy of Hg bioavailability to improve risk assessment. Water and fish levels of these elements were relatively low and did not reveal an important impact of gold mining activities. However some fish, mainly from deepest reservoirs, exhibited Hg concentrations above the international marketing limit of 500 ngHg/g (w.w.) recommended by WHO/FAO. These levels may be harmful for these fish and their predators including human. However, when taking into account the antagonistic effect of Se on Hg toxicity, up to 99 % of all fish could be protected from Hg toxicity by their Se content. When considering both As/Se and Se/Hg antagonism, 83% instead the 99% of fish should be considered safe for consumption. Stable isotope ratios of nitrogen (δ15N) and carbon (δ13C) allowed us to draw food webs structure and pathways of Hg and Se bioaccumulation and biomagnification through food webs. We reported that food webs structure were similar across the three reservoirs. Many fish were found to rely on littoral habitat and were associated with short food chains (3-4 levels). However isotopic analyses were not sufficient to understand seasonal variation of Hg from fish linked to seasonal variation of main food items and subsequent analyses of gut contents suggest that stomach content analysis and invertebrate functional groups dynamics may be complementary to isotopic analysis in ecosystem dynamics studies. Bioaccessibility assessment indicated that cooking and addition of tea or coffee led to very low levels of Hg bioaccessibility suggesting that Hg bioaccessibilty from fish can be modified by cooking and by the co-ingestion of tea and coffee. These in vitro results should be further validated using in vivo approaches with animal models, thereby for each community, risk assessment should consider the impact of dietary habits on mercury bioavailability.