Background: Fixed dose combination (FDC) anti-tuberculosis (TB) therapy is currently recommended to facilitate patient adherence, and prevent inadvertent or intentional mono-therapy. We have conducted a systematic review to evaluate the risk of treatment failure or relapse and acquired drug resistance, as primary outcomes, and the proportion of bacterial conversion after two months of treatment, adverse events, adherence, and treatment satisfaction, as secondary outcomes, associated with treatment of active TB using FDC or separate-drug formulations. Methods: We searched four electronic databases for randomized controlled trials and cohort studies published in any language since 1980. Results from trials that directly compared FDC to separate-drug formulations were pooled. Results from other studies were reported separately. Results: We identified 2450 potentially eligible articles from which 15 trials that directly compared FDC and separate-drug formulations as well as four additional relevant studies were included. In the 15 randomized trials there were no differences in acquired drug resistance, bacterial conversion after two months of treatment, or adverse drug reactions with FDC or separate-drug formulations. There was a trend toward higher risk of the combined outcome of treatment failure or disease relapse with FDC (pooled risk ratio, 1.28 [95% CI: 0.99, 1.65]). Based on individual study results, only one of two trials that assessed treatment satisfaction, and none of five that assessed patient adherence favored FDC's. Conclusion: The results of this systematic review do not support the current recommendation for the use of FDC formulations for treatment of active TB. / Contexte : La combinaison à dose fixe est la forme de thérapie contre la tuberculose recommandée pour favoriser l'adhésion du patient et prévenir la mono thérapie intentionnelle ou accidentelle. Nous avons procédé à un examen systématique visant à évaluer le risque d'échec ou de rechute, de résistance aux médicaments, à titre de résultats primaires; et la proportion de conversion bactérienne après deux mois de traitement, d'effets secondaires, d'adhésion et de satisfaction reliés au traitement de la TB active, à titre de résultats secondaires, en comparant la combinaison à dose fixe et la multithérapie. Méthodes : Nous avons consulté quatre bases de données pour des essais contrôlés randomisés et des études de cohortes publiés en toute langue depuis 1980. Les résultats d'essais comparant directement la combinaison à dose fixe et la multithérapie furent regroupés. Les résultats d'autres études furent rapportés séparément. Résultats : Nous avons identifié 2450 articles potentiellement éligibles. Quinze essais comparant directement la combinaison à dose fixe à la multithérapie, ainsi que quatre autres études pertinentes sont inclus. Les 15 essais randomisés n'ont soulevé aucune différence en rapport à la pharmaco-résistance, à la conversion bactérienne après deux mois de traitement, ou aux effets secondaires entre la combinaison à dose fixe et la multithérapie. On note toutefois une tendance de risque plus élevé avec la combinaison à dose fixe lorsqu'on combine les résultats 'échec du traitement et rechute' (ratio de risque combiné, 1.28 (95% CI :0.99, 1.65). Selon les résultats individuels d'études, seul un des deux essais randomisés évaluant la satisfaction du traitement et aucun des cinq études évaluant l'observance ont favorisé la combinaison à dose fixe.Conclusion : Les résultats de cet examen systématique d'appuient pas la recommandation actuelle qui favorise l'utilisation de combinaisons à dose fixe pour le traitement de la TB active.

Tuberculosis (TB) remains a global health problem. Diagnosis is the critical first step for control of TB, and several promising tests have been developed, including the interferon-gamma release assay (IGRA). Unfortunately, TB diagnostics research is still focused on measures of test accuracy (i.e. sensitivity and specificity). There are limited data on the incremental value of new tests over and above conventional tests and their impact on clinical management. Test accuracy data, while necessary, are only surrogates for patient-important outcomes and cannot provide high quality evidence for policy-making. This manuscript-based PhD thesis focused on alternative approaches to evaluate the incremental value of new tests, with and without a gold standard. In the first manuscript, we performed a secondary data analysis of a study on 528 children evaluated for active TB in Cape Town, South Africa. Using TB culture as the gold standard, we measured the incremental value of the IGRA beyond patient demographics, clinical signs and conventional TB tests using the area under the receiver operating characteristic curve (AUC) as well as two newly-described measures based on risk probability: net reclassification improvement (NRI) and integrated discrimination improvement (IDI). All analyses showed that the IGRA did not have added value beyond clinical data and conventional tests for the diagnosis of active TB in hospitalized, smear-negative children. The use of multivariable analysis provided a useful approach to evaluate the incremental value of this new test as part of the diagnostic algorithm, rather than in isolation.In the second manuscript, we developed a methodology for estimating the incremental value of a test when no gold standard exists and true disease status is unknown, such as in the case of latent TB infection (LTBI). Using a Bayesian framework for latent class model estimation, we validated our proposed methods in a series of simulations and then applied these methods to calculate the AUC, NRI and IDI to measure the added value of the IGRA over the tuberculin skin test (TST) for diagnosis of LTBI in different settings. We showed that the magnitude of the AUC and IDI behaved as expected when we changed the true accuracy of the new test using simulated data. Furthermore, we showed that the added value of the new test decreased when conditional dependence between the new and standard tests was taken into account.Finally, the third manuscript was a primary data collection study at the Montreal Children's Hospital (MCH), which recently began implementing the IGRA for children with specific clinical indications. The aim of this study was to assess the impact of the IGRA on clinical management by asking pediatric respirologists to document how the IGRA result changed, if at all, their initial diagnostic and treatment decisions based on the TST and other available data in clinically-relevant subgroups. Our study of 399 children showed that pediatric respirologists used negative IGRA results to withhold preventive therapy in most low-risk children who were found through targeted screening programs and referred for a positive TST result. In contrast, in almost all TST-positive children who were evaluated as TB contacts, negative IGRA results did not change clinical management.While new technologies in the diagnostics pipeline offer great promise for TB control, limited resources mandate that we evaluate them in clinically-meaningful ways before their implementation into routine practice. This PhD thesis addressed the need for incremental value and clinical impact studies and offers insights into the comparative benefits and limitations of the various methods used. / La présente thèse de doctorat par articles se concentre sur des approches alternatives permettant d'évaluer la plus-value des nouveaux tests, avec et sans norme de référence. Dans le premier article, nous avons effectué une analyse secondaire des données issues d'une étude sur 528 enfants évalués pour la tuberculose (TB) à Cape Town, en Afrique du Sud. En utilisant la culture pour la TB comme norme de référence, nous avons mesuré la plus-value du IGRA (interferon-gamma release assay) au-delà des données démographiques, signes cliniques et tests traditionnels de TB en examinant la surface sous la courbe caractéristique de la performance du test (courbe ROC) ainsi que deux mesures basées sur la probabilité de risques élaborées récemment : amélioration de la reclassification nette (NRI ou net reclassification improvement) et amélioration de la discrimination intégrée (IDI ou integrated discrimination improvement). Toutes nos analyses ont démontré que le IGRA n'apportait aucune plus-value aux données cliniques et tests traditionnels pour le diagnostic de la TB active chez les enfants hospitalisés avec résultats de frottis négatifs. Les analyses multivariables ont fourni une approche utile pour l'évaluation de la valeur ajoutée du nouveau test dans l'algorithme diagnostique, plutôt qu'en tant qu'outil isolé.Dans le deuxième article, nous avons développé une méthodologie d'estimation de la plus-value d'un test lorsqu'une norme de référence n'existait pas et que le statut d'une infection était inconnu, comme dans le cas de la tuberculose latente (LTBI ou latent TB infection). En utilisant une approche bayésienne pour l'estimation d'un modèle de classe latent, nous avons validé nos méthodes proposées dans une série de simulations, pour ensuite appliquer ces méthodes pour calculer la surface sous la courbe ROC, le NRI et le IDI pour évaluer la plus-value du IGRA par rapport au test cutané à la tuberculine (TST ou tuberculin skin test) pour le diagnostic de la LTBI dans différents contextes. Nous avons démontré que la magnitude de la surface sous la courbe ROC et du IDI se comportaient tel qu'attendu lorsque les mesures réelles de fiabilité diagnostique du nouveau test étaient modifiées à l'aide de données simulées. De plus, nous avons démontré que la plus-value du nouveau test diminuait lorsque la dépendance conditionnelle entre le nouveau test et le test traditionnel était prise en considération.Finalement, le troisième article était principalement une étude par collecte de données à l'Hôpital de Montréal pour enfants, où l'implantation du IGRA pour les enfants présentant des indications cliniques spécifiques a récemment commencé. L'objectif de cette étude était d'évaluer l'impact du IGRA sur la gestion du traitement clinique en demandant aux pneumologues pédiatriques de documenter comment les résultats du IGRA changeaient, ou non, leur diagnostic initial et décisions de traitement clinique basés sur les résultats du TST et autres données dans des sous-groupes pertinents. Notre étude de 399 enfants a démontré que les pneumologues pédiatriques utilisaient des résultats négatifs de IGRA pour décider de ne pas prescrire de thérapie préventive d'isoniazide chez la plupart des enfants à faible risque, référés suite à un TST positif obtenu à travers des programmes de dépistage ciblés. À l'inverse, pour la plupart des enfants avec un TST positif évalués suite à un contact à la TB, un résultat négatif de IGRA ne modifiait pas la gestion du traitement clinique.

Hematopoietic stem cell transplantation is a treatment for various hematologic and immune diseases which involves a long recovery process. Several complications influence a patient's probability of survival and each complication is influenced by factors known at the time of transplantation and also by subsequent events. Simple survival analysis techniques are found to be limited in this context. We have applied multistate models in order to estimate the effects of various time-fixed and time-dependent covariates on the main outcomes in the course of patients after a transplant procedure. Our registry-based cohort of 196 patients is made up of a novel form of transplant for which we have attempted to verify a number of predictors described in the literature. Although precision is small for several estimates, we have been able to confirm the effects of some suspected risk factors on three main outcomes after transplantation: graft-versus-host-disease, relapse and death. We describe methodological aspects of multistate models and present our results. / La greffe de cellules souches hématopoïétiques fait partie du traitement de plusieurs maladies sanguines et immunitaires, et implique un long processus de convalescence. Plusieurs complications influencent la probabilité de survie du patient greffé, et chacun de ces événements dépend à la fois de facteurs connus au moment de la greffe et des autres complications du traitement. Les techniques courantes d'analyse de survie sont ne permettent pas l'intégration de ces différents types de prédicteurs. Nous avons utilisé des modèles à états multiples afin d'apprécier simultanément les effets de variables fixes d'une part et dépendantes du temps d'autre part, sur les principaux résultats de la greffe. Nos données reposent sur un registre de 196 patients greffés selon une modalité thérapeutique nouvelle, pour laquelle nous avons tenté d'évaluer la pertinence d'un certain nombre de facteurs prédictifs mentionnés dans la littérature. Bien que plusieurs de nos estimations souffrent d'un manque de précision, nous avons été en mesure de confirmer l'effet de certaines éléments prédictifs présumés sur les trois principaux événements d'intérêt: la maladie du greffon contre l'hôte, la rechute de la maladie initiale, et le décès. Nous discutons les aspects méthodologiques qui sous-tendent les modèles à états multiples, et présentons nos résultats.

People diagnosed with cancer experience a life-altering circumstance consisting in a multitude of battles. Due to longer survival rates, patients, clinicians, and researchers are concerned with the Quality of Life of people living with cancer. This is even more prevalent in the case of advanced cancer, when cure is less probable. The study on which this thesis is based provides a comprehensive conceptual, measurement, and methodological strategy to the study of Quality of Life and its health-related predictors. People recently diagnosed with a variety of advanced cancers had different aspects of their health evaluated such as biological factors, symptoms, functions, general health perceptions, and Quality of Life. We first illustrated the limitations of using a statistical approach that is commonly done, stepwise regression. It was demonstrated that using several measures of the same constructs complicates analyses and interpretation. A detailed qualitative evaluation of the content validity of the main measure of Quality of Life followed. Choosing only one measure of Quality of Life, we then compared the use of several more appropriate statistical modeling approaches for the use of multicorrelated data as is the case of Quality of Life. To evaluate the relationship between and among constructs, a Structural Equation Modeling approach was completed. We improved the currently available approach by the use of Rasch measurement models within the structural model approach. We finally explored the temporal trend of Quality of Life over time from the time of diagnosis and predicted group membership to these trends with data from the diagnosis. As the study of Quality of Life is a sophisticated science, optimal measurement and statistical methodological approaches must be employed. Otherwise, improper conclusions may be drawn that could lead to ineffective interventions. Using appropriate measurement and statistical approaches, we established that social support and function, fatigue, psychological well-being, gastro-intestinal symptoms, physical and psychological function were important contributors to the Quality of Life of people with advanced cancer. Cancer patients and survivors are commonly left to struggle with a host of physical and emotional issues that remain even when the cancer is cured. Yet few patients have access to the appropriate services for their disabilities, activity limitations, and restrictions resulting for the disease or from its treatments. This thesis provides foundational work for the creation of evidence-based programs that could answer the needs of people with cancer. / Les personnes diagnostiquées avec un cancer expérimentent une circonstance bouleversante consistant en une multitude de combats. Dû à une survie en plus prolongée, les patients, cliniciens et chercheurs sont concernés par la Qualité de Vie des gens vivant avec le cancer. Ceci est d'autant plus prévalent chez les personnes atteintes d'un cancer avancé, lorsque la guérison est moins probable. L'étude sur laquelle cette thèse se base démontre une stratégie conceptuelle, psychométrique, et méthodologique compréhensive pour l'étude de la Qualité de Vie et de ses prédicteurs reliés à la santé. Des personnes récemment diagnostiquées avec différents types de cancer furent évaluées sur divers aspects de leur santé incluant des facteurs biologiques, symptômes, niveaux fonctionnels, perception de santé générale, et leur Qualité de Vie. Nous voulions tout d'abord illustrer les limitations d'utiliser des méthodes statistiques habituelles comme l'usage de la régression linéaire. Nous avons démontré que l'utilisation de plusieurs mesures d'un même domaine conceptuel compliquait les analyses et les interprétations. Une évaluation qualitative détaillée de la validité du contenu d'une mesure de la Qualité de Vie suivit. Choisissant une seule mesure de Qualité de Vie, nous avons alors comparé l'usage de méthodes statistiques plus appropriées pour les données corrélées comme c'est le cas de la Qualité de Vie par l'emploi de méthodes de réductions de dimensions. Pour évaluer les relations entre les concepts d'intérêt menant à la Qualité de Vie, nous avons ensuite utilisé une approche de modèle d'équation structurelle. Nous avons par contre amélioré la procédure par l'utilisation de modèles de mesures Rasch dans un contexte d'équation structurelle. Nous avons finalement exploré la tendance longitudinale de la Qualité de Vie à partir du temps du diagnostic. Puisque l'étude de la Qualité de Vie est une science sophistiquée, des méthodes psychométriques et statistiques appropriées doivent être employées sinon le risque de conclure de façon erronée pourrait emmener à l'élaboration de programmes de services en santé moins efficaces. Par l'utilisation de modèles statistique appropriés, nous avons établi que le support social et la fonction sociale, la fatigue, le bien-être psychologique, les symptômes gastro-intestinaux et la fonction physique et psychologique étaient des contributeurs importants à la Qualité de Vie des personnes atteintes de cancer avancé. Les patients atteints de cancer ainsi que les survivants sont laissés à eux-mêmes pour se battre contre une multitude d'effets physiques et émotifs résultant de la maladie ou du traitement. Mais très peu de patients ont accès à des services appropriés pour leurs limitations physiques, fonctionnelles, et de participation. Cette thèse contribue une base pour l'élaboration de programmes de réadaptation basés dans l'évidence qui pourraient répondre aux besoins des personnes atteintes de cancer.

Background: Surgery is essential to any curative plan for lung cancer, but is associated with a high complication rate, which in turn increases short-term mortality. However, the impact of postoperative morbidity on long-term oncologic outcomes is not understood well. Objectives: We sought to determine the impact of complications on long-term survival after a curative surgery for lung cancer, independent of the effect on early postoperative mortality. Methods: We studied a population-based cohort of patients with lung cancer who underwent curative-intent surgery in the province of Quebec, Canada from 2000-2005. Kaplan-Meier survival analysis was used to compare unadjusted overall survival (OS) beyond postoperative day 90 for patients with and without complications. Cox regression was used to determine the prognostic impact of 30-day postoperative complications on the OS after adjusting for confounders.Results: The overall 30-day postoperative complication rate was 58.2% among 4,033 eligible patients. A major infectious complication (pneumonia, empyema or mediastinitis) occurred in 378 patients. The 5-year OS was lower for those with any postoperative complication (62.8%) than those without (73.8%; P < 0.001). Those with major infectious complications had the lowest OS (56.3%; P < 0.001). Postoperative complication was an independent prognostic factor after adjusting for several patient and treatment factors (HR=1.37, 95% CI:1.21–1.54). Adjusted HR for major infectious complications was 1.67 (95% CI:1.39–2.01). Conclusions: Postoperative complications, particularly of a major infectious type, are strong negative predictors of long-term survival in lung cancer patients. The findings emphasize the importance of achieving lung resections with minimal morbidity as this translates into a beneficial impact on long-term outcomes independent of the effect on early mortality. The strong association between major infectious complications and survival may also open the door to investigational therapies targeting bacterial antigens in the perioperative period in patients undergoing lung cancer surgery. / Mise en Contexte: La chirurgie est essentielle à tout plan curatif pour le cancer du poumon, mais est associé à un taux élevé de complications, ce qui accroît à son tour mortalité à court terme. Toutefois, l'impact de la morbidité postopératoire sur les résultats oncologiques à long terme n'est pas bien compris. Objectifs: Nous avons cherché à déterminer l'impact des complications sur le long terme la survie après une chirurgie à visée curative pour un cancer du poumon, indépendamment de l'effet sur la mortalité postopératoire précoce. Méthodes: Nous avons étudié une cohorte basée sur la population des patients atteints de cancer du poumon qui a subi une chirurgie visée curative dans la province de Québec, au Canada de 2000 à 2005. Analyse de survie de Kaplan-Meier a été utilisée pour comparer de survie globale (OS) au-delà 90e jour postopératoire pour les patients avec et sans complications. La régression de Cox a été utilisé pour déterminer l'impact pronostique des complications postopératoires (jusqu'à 30 jours) sur l'OS, après ajustement pour les facteurs confondants. Résultats: Le taux de complications postopératoires dans les premiers 30 jours était de 58,2% chez les 4033 patients éligibles. Une complication majeure infectieuse (pneumonie, empyème ou médiastinite) sont survenus chez 378 patients. L'OS de 5-ans était plus faible pour ceux avec aucune complication post-opératoire (62,8%) que ceux sans (73,8%; p <0,001). Ceux avec une complication majeure infectieuse étaient les plus faibles de l'OS (56,3%, p <0,001). Complication postopératoire était un facteur pronostique indépendant après ajustement pour plusieurs des facteurs concernant des patients et de traitement. (HR = 1,37, IC 95%:1.21-1.54). HR ajusté pour la complication majeure infectieuse était de 1,67 (IC 95%:1.39-2.01). Conclusions: Les complications postopératoires, en particulier d'un type majeure infectieuse, sont forts prédicteurs négatifs de survie à long terme chez les patients du cancer du poumon. Les résultats soulignent l'importance de réaliser des résections pulmonaires avec une morbidité minime, car cela se traduit par un impact bénéfique sur le long terme des résultats indépendants de l'effet sur la mortalité précoce. La forte association entre les complications majeures infectieuses et de la survie peut aussi ouvrir la porte à des thérapies expérimental ciblant les antigènes bactériens dans la période périopératoire chez les patients subissant une chirurgie du cancer du poumon.

Acute coronary syndrome (ACS) results from the occlusion of coronary vessels leading to ischemia in distal cardiac muscle. When ischemia is severe enough to cause myocardial cell death by necrosis, myocardial infarction (MI) is diagnosed, whereas milder cases lead to unstable angina (UA). Challenges in the diagnosis of ACS are important, as the clinical presentation can be atypical and circulating levels of troponin are normal at the time of presentation in 50% of patients with MI. The identification of high-risk patients is also important, in order to select those who will benefit from invasive strategies such as coronary angiography and dilation.In this thesis, we perform a retrospective analysis nested in a prospective cohort of patients admitted to the hospital with a putative diagnosis of ACS, the RISCA study (Récurrence et inflammation dans les syndromes coronariens aigus). The study began in 2000, ended in early 2002, and recruited 1210 patients. Amongst the latter, 100 were eventually discharged with a diagnosis of non-cardiac chest pain. Plasma were collected within 24 hours of the end of ischemic symptoms, at discharge, 1 month after discharge and stored for future analyses. Patients were followed for 1 year after hospital discharge to assess the recurrence of ACS, hospitalization for heart failure (HF) and cardiac death. All the studies summarized below were secondary analyses of the RISCA database.The first objective was to assess whether measuring circulating biomarkers of apoptosis and inflammation (soluble Fas (sFas) and high-sensitivity C-reactive protein (CRP)) at the time of hospital admission could improve diagnostic accuracy and prognostic accuracy following an ACS. We compared circulating levels of these biomarkers in those who had a final non-cardiac chest pain diagnosis, those who had an ACS diagnosis and experienced, or not, recurrent cardiac events during a 1-year follow-up. sFas was associated with a discharge diagnosis of ACS versus non-cardiac chest pain during the index hospitalization, but hs-CRP was not. sFas significantly improved the C-statistic and diagnostic accuracy for ACS. Baseline sFas and CRP did not predict recurrent cardiac events. The second objective was to assess whether longitudinal trends in sFas and CRP levels were different in ACS patients according to clinical outcomes. In patients with ACS, sFas levels increased faster in time in subjects who experienced recurrent ACS, HF or cardiac related death over a 1-year follow-up. Longitudinal CRP trends were not associated with prognosis in patients with ACS.The third objective was to explore 2 aspects of the strong link between chronic kidney disease (CKD) and ACS. From a mechanistic viewpoint, we first wished to study whether there was effect modification by CKD in the relationship between sFas and the diagnosis or prognosis of ACS. We could not detect any interaction in this study. From a clinical perspective, we assessed whether the therapy of ACS differed according to renal function. Use of coronary angiography and lipid-lowering drugs at discharge were lower in patients with CKD, while other aspects of care were similar. In conclusion, our results suggest that in suspected ACS cases, sFas measured at baseline helps improving diagnostic accuracy. Increasing sFas levels in ACS patients who have adverse outcomes are consistent with a postulated role for apoptosis in plaque destabilization and heart remodeling. In patients with ACS, the extent of CKD-related undertreatment is less than reported previously, which is partially explained by more complete adjustment for co-treatments/comorbidities in the present study. / Le syndrome coronarien aigu (SCA) survient lorsqu'il y a occlusion de vaisseaux coronariens, créant de l'ischémie du myocarde en aval de l'occlusion. Lorsque l'ischémie est assez sévère pour causer la mort de cellules musculaires myocardiques, le diagnostic d'infarctus du myocarde (IM) est posé, alors que dans les cas moins sévères, on pose le diagnostic d'angine instable (AI). Puisque la présentation clinique peut être atypique, le diagnostic du SCA peut constituer un défi. De même, l'identification des sujets à risque élevé de récidive ou de mortalité est importante, afin de sélectionner les patients plus à même de bénéficier d'interventions invasives telles la coronarographie ou la revascularisation coronarienne. Dans ce travail, nous avons effectué une étude de cohorte rétrospective nichée dans une cohorte prospective de sujets hospitalisés pour un diagnostic présumé de SCA, l'étude RISCA (Récurrence et Inflammation dans les Syndromes Coronariens Aigus). Cette étude a débuté en 2000, s'est terminée en 2002, et 1210 sujets y ont participé. Parmi ces derniers, 100 furent congédiés de l'hôpital avec un diagnostic de douleur non-coronarienne. Les échantillons sanguins ont été prélevés en dedans de 24 h de la fin des symptômes ischémiques, au congé de l'hôpital, et 1 mois plus tard. Ils ont été congelés et gardés à des fins d'analyses subséquentes. Les sujets ont été suivis pendant 1 an afin de déterminer l'incidence de récidive d'IM, d'AI, d'insuffisance cardiaque décompensée ou de décès. Toutes les études effectuées sont des analyses rétrospectives de la base de données associée à l'étude RISCA.Le premier objectif était d'évaluer si la mesure de biomarqueurs d'apoptose et d'inflammation (Fas soluble (sFas) et protéine C-réactive de haute sensibilité, (hs-CRP)) lors de l'admission pour un diagnostic présumé de SCA améliorait l'exactitude du diagnostic et du prognostic de SCA. Lors d'analyses multivariées, les sujets ayant un diagnostic confirmé de SCA avaient des niveaux de sFas plus élevés que ceux ayant reçu un diagnostic de douleur non-coronarienne. La mesure de sFas a amélioré l'exactitude du diagnostic de SCA. Les mesures de sFas et de CRP n'étaient pas associées avec le prognostic du SCA. Comme second objectif, nous souhaitions comparer les mesures longitudinales de sFas et CRP chez les sujets souffrant de SCA en regard du devenir clinique. Chez les sujets présentant un SCA, les niveaux de sFas augmentaient plus rapidement dans le groupe qui avait une récidive d'IM, d'AI, une hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou un décès d'origine cardiaque. Les niveaux de CRP diminuaient pareillement peu importe le devenir des patients.Comme troisième objectif, nous souhaitions explorer 2 aspects de l'importante relation entre la maladie rénale chronique (MRC) et la maladie cardiovasculaire. D'un point de vue mécanistique, nous n'avons pu démontrer la présence d'interaction entre sFas, la MRC, et le diagnostic et le prognostic du SCA, bien que nos trouvailles soient limitées par la taille de l'échantillon. D'un point de vue clinique, nous avons voulu vérifier si le traitement du SCA variait selon la fonction rénale, une notion soulevée par des études antérieures. L'angiographie coronarienne, ainsi que la prescription d'hypolipémiants au congé, était moins utilisée chez les sujets souffrant de MRC. En conclusion, la mesure de sFas augmente l'accuité diagnostic pour le SCA. L'augmentation de sFas au fil du temps supporte le rôle de l'apoptose dans la déstabilisation des plaques d'athérosclérose et le remodelage ventriculaire. Finalement, il semble qu'il existe certaines différences dans la prise en charge thérapeutique du SCA chez les patients souffrant de MRC, mais leur ampleur est moindre que dans les études antérieures, ce qui peut être dû à un meilleur ajustement pour les comorbidités et co-traitements dans l'étude actuelle.

Background: In the year 2010, approximately 1,300 incident cases of cervical cancer are predicted to have been diagnosed in Canada, making it the 3rd most common cancer among Canadian women between the ages of 20-49 years. There are reliable screening tools, diagnostic tests and effective treatments for pre-invasive lesions and early stage cancers. Thus, theoretically, invasive cervical cancer is a preventable disease. Objective: To assess the quality of health care that women with invasive cervical cancer received within 5 years prior to their diagnosis. The goal was to determine deficiencies in Pap screening and diagnostic and treatment care of pre-invasive lesions of study subjects. Methodology: A case-control study was conducted. Study subjects were long-term residents of Montreal or Laval who were diagnosed with histologically-confirmed primary cervical cancer between January 1, 1998 and December 31, 2004. The identification of cases was done by the Quebec tumour registry and by hospital medical records departments. Cervical screening, diagnostic, and pre-invasive lesion treatment histories were obtained from hospital medical charts, hospital cytology laboratories, subject (or proxy) interviews, and physician questionnaires. The main time window of observation was the interval 5 years before diagnosis but lifetime screening histories were also considered. Processes of care were assessed as per explicit medical review criteria, which were based on clinical practice guidelines and based on consensus by clinical co-investigators. The respondents of the Canadian Community Health Survey (cycle 2.1) and a matched sample of non-cervical cancer cases obtained from the Régie de l'assurance maladie du Québec were used as a comparison group for many analyses. Descriptive statistics and regression modelling techniques were performed to assess associations. Results: A total of 568 women were diagnosed with cervical cancer and met all inclusion criteria. Immigrants (OR 1.40, 95% CI 1.08-1.82), women in common-law relationships (OR 1.62, 95% CI 1.12-2.33), and women who spoke neither French nor English (OR 4.53, 95% CI 2.26-9.07) were at greatest risk of cervical cancer. The majority of cervical cancer cases (whose screening histories could be classified) were screened at least once during their lifetime (90.4%, 95% CI 87.5-93.3) and 9.6% (95% CI 6.7-12.5%) were never screened. Of those women screened in the past, 43.1% (95% CI 38.0-48.2%) were not screened within 5 years of diagnosis. It was found that the greater the time interval since the last Pap, the greater was the risk of cervical cancer. The greatest risk was found for women screened 5 or more years before diagnosis (OR 14.4, 95% CI 9.94-20.91). Cervical cytological abnormalities found by Pap testing were more likely to be appropriately managed in terms of follow-up procedures and timing compared to the follow-up of diagnosed precancerous cervical lesions. Specifically, 12.5% (95% CI 8.7-16.3) of subjects with an abnormal Pap smear and 19.4% (95% CI 13.9-24.9) of subjects with a diagnosed cervical lesion were not followed-up appropriately according to medical criteria. Similarly, 36.7% (95% CI 31.2-42.3) of subjects with an abnormal Pap smear and 52.5% (95% CI 45.5-59.4) of subjects with a cervical lesion were not managed in a timely manner. Conclusion: Most women who were diagnosed with cervical cancer were screened at least once in their lifetimes. However, many women with cervical cancer were not screened within 5 years of diagnosis. If an abnormal Pap test occurred or a precancerous lesion was diagnosed, the processes of care were found to be acceptable in most instances; however, delays in the implementation of these processes were more common. Poor follow-up of diagnosed cervical lesions was found to be more common than poor follow-up of abnormal Pap tests. / Durant l'année 2010, environ 1300 cas incidents de cancer du col de l'utérus sont estimés avoir été diagnostiqués au Canada, ce qui en fait la 3e cause la plus importante de cancer chez les femmes canadiennes âgées entre 20 et 49 ans. Objectifs: Évaluer la qualité des soins de santé que les femmes atteintes de cancer invasif du col de l'utérus ont reçus dans les 5 années qui ont précédé leur diagnostic. Le but est de déterminer les faiblesses au niveau du dépistage avec le test Pap, des diagnostics et des traitements des lésions pré-invasives chez les participantes de l'étude. Méthodes: Une étude cas-témoins a été réalisée. Les participantes de l'étude étaient résidantes depuis longtemps à Montréal ou Laval et avaient reçu un diagnostic de cancer primaire du col de l'utérus (confirmé par histologie) entre le 1er janvier 1998 et le 31 décembre 2004. L'identification des cas a été faite par le registre des tumeurs du Québec et par les départements d'archives médicales d'hôpitaux. L'historique du dépistage Pap, du diagnostic et des traitements des lésions pré-invasives a été obtenu à partir de la revue des dossiers médicaux, des laboratoires de cytologie des hôpitaux, des entrevues des participantes (ou proxy) et des questionnaires relatifs aux médecins. La durée d'observation considérée à été principalement la période de 0-5 ans précédant le diagnostic, par contre, tout l'historique de dépistage à vie de la participante a aussi été considéré. Le processus des soins a été évalué selon des critères médicaux définis à partir des guides de pratiques cliniques et de consensus des co-chercheurs cliniciens. Les répondantes à l'Enquête sur la santé de la communauté canadienne (cycle 2.1) et un échantillon apparié de sujets sans cancer du col de l'utérus obtenu de la Régie de l'assurance maladie du Québec ont été utilisées comme groupe de comparaison pour plusieurs analyses. Des statistiques descriptives et des techniques de modélisation de régression ont été effectuées pour évaluer les mesures d'association. Résultats: Un total de 568 femmes ont reçu un diagnostic de cancer du col de l'utérus et respectaient les critères d'inclusion. Les immigrantes (OR 1.40, IC 95% : 1.08-1.82), les femmes vivant en union de fait (OR 1.62, IC 95% : 1.12-2.33) et les femmes ne parlant ni français ni anglais (OR 4.53, IC 95% : 2.26-9.07) avaient un plus grand risque de cancer du col de l'utérus. La majorité des cas de cancer du col de l'utérus (celles dont l'historique de dépistage pouvaient être classifié) avait eu au moins un test de dépistage au cours de leur vie (90.4%, IC 95% : 87.5-93.3) et 9.6% (IC 95% : 6.7-12.5) n'avaient jamais eu de test de dépistage. De ces femmes qui ont eu un test de dépistage au cours de leur vie, 43,1% (IC 95% : 38.0-48.2%) n'ont pas eu de dépistage au cours des 5 années précédant leur diagnostic. Le plus haut risque a été trouvé chez des femmes ayant eu un test de dépistage 5 ans et plus avant leur diagnostic (OR 14.4, IC 95% : 9.94-20.91). Spécifiquement, 12.5% (IC 95% : 8.7-16.3) des participantes avec un test Pap anormal et 19.4% (IC 95% : 13.9-24.9) des participantes diagnostiquées avec des lésions cervicales, n'avaient pas eu de suivi approprié selon les critères médicaux définis. De même, 36.7% (IC 95% : 31.2-42.3) des participantes avec un test Pap anormal et 52.5% (IC 95% : 45.5-59.4) des participantes avec des lésions cervicales n'ont pas été gérées de façon appropriée. Conclusion: La plupart des femmes qui ont reçu un diagnostic de cancer du col utérin ont eu au moins un test de dépistage au cours de leur vie. Cependant, plusieurs femmes avec un cancer du col de l'utérus n'ont pas eu de test de dépistage dans les 5 ans précédant leur diagnostic. Si un test Pap anormal survenait ou si des lésions précancéreuses étaient diagnostiquées, le processus des soins a été reconnu comme acceptable dans la plupart des cas; cependant, des délais dans la mise en œuvre de ces processus ont été fréquents.

Cancer of the uterine cervix remains a significant cause of morbidity and mortality, even though it can be prevented by judiciously designed screening programs. Although many studies have compared Human Papillomavirus (HPV) DNA testing to cervical cytology, most of them have used cytology as an endpoint, thus being subject to outcome misclassification, or did not extend long enough to provide long term data. The aims of this project were to use the cervical cytology and HPV DNA test results performed in the context of a longitudinal cohort of over 10 years with repeated measurements to perform risk stratification for the development of cervical lesions confirmed by histology, the gold standard, and to compare the accuracy of both tests in the long term context. A cohort study of the natural history of HPV infection and cervical neoplasia was conducted in Brazil and enrolled 2462 women for questionnaire-based interviews and cervical screening according to a pre-established protocol. Whenever high-grade lesions were detected, subjects were referred for colposcopy and biopsy. Risk stratification was performed according to screening result, and the specificity, sensitivity and predictive values of HPV DNA testing and cytology were calculated. In addition, time-to-event analyses using Kaplan-Meier plots and Cox regression were performed. Low and high grade squamous intraepithelial lesions (SIL) on cytology, as well as the presence of high risk HPV DNA, all independently predicted high grade cervical lesions on biopsy in both the short and long term. When combined, the addition of HPV DNA testing to cytology was beneficial in cases of atypical smears, but not SIL. The long term negative predictive values were equivalent for negative cytology smears and negative HPV DNA tests. Dual testing with cytology and HPV DNA testing provided the best sensitivity and specificity over single modalities and other combinations.Elucidation of the performance and ideal use of screening tests in differing contexts contributes to our knowledge on cervical cancer screening, and allow us to develop optimal recommendations. / Le cancer du col de l'utérus demeure une cause significative de morbidité et de mortalité, malgré qu'elle puisse être prévenue par des programmes de dépistage bien conçus. Quoique de nombreuses études ont comparé le test de dépistage du virus du papillome humain (VPH) et la cytologie cervicale, plusieurs ont utilisé la cytologie comme résultat, devenant par le fait même susceptible de souffrir d'une classification erronée, et d'autres n'ont pas duré suffisamment longtemps pour recueillir des données à long terme. Les buts de ce projet étaient d'employer les résultats de cytologie et du test de VPH obtenus dans le contexte d'une étude de cohorte longitudinale s'étendant au delà de 10 ans afin de stratifier les risques de lésions cervicales tel que confirmé par histologie et de comparer les deux tests à long terme.Une étude de cohorte portant sur l'histoire naturelle des infections à VPH et sur les néoplasies cervicales a eu lieu au Brésil, recrutant 2462 femmes pour des entrevues et des tests de dépistages selon un protocole préétabli. Les participantes étaient référées en colposcopie dès qu'elles étaient diagnostiquées avec une lésion de haut grade. La stratification des risques a été complétée selon les résultats au dépistage, et la spécificité, sensibilité et les valeurs prédictives des tests utilisés ont été calculées. Les lésions intra épithéliales cervicales (LIC) de bas et de haut grades, ainsi que la détection de VPH de haut risque, ont tous prédit la présence de lésions cervicales de haut grade tant à cours terme qu'à long terme. L'ajout du test de dépistage du VPH à la cytologie était bénéfique dans les cas de résultats atypiques, mais pas pour les LIC. La valeur prédictive négative à long terme était équivalente pour les cytologies négatives et pour les tests de VPH négatifs. La combinaison des deux tests offrait la meilleure sensibilité et spécificité par rapport aux tests individuels ou à toute autre combinaison. Les découvertes portants sur la performance et l'utilisation idéale des tests de dépistages dans des contextes variés contribuent aux connaissances sur le dépistage du cancer du col de l'utérus, et nous permettent de développer des recommandations optimales.

Lung cancer is the leading cause of cancer-related mortality throughout the world and cigarette smoking is the most important risk factor. A topic of considerable interest from both etiologic and public health perspectives is whether women have different susceptibility to smoking-induced lung cancer than men. Published epidemiologic studies have produced discrepant evidence. The discrepancies may partly be due to methodological considerations. In this thesis, I first investigated some relevant methodological issues, and then estimated and tested the sex*smoking interaction using a large case-control study of lung cancer. Investigation of potentially differential sex susceptibility to smoking carcinogenesis can be cast as a problem of assessing sex*smoking interaction. One issue that arises when interpreting the results from past studies is the estimated sex*smoking interaction effects might be biased due to unobserved confounding. Therefore, in the 1st manuscript I investigated the conditions under which an interaction effect estimate will be confounded. I identified two different situations where the failure to adjust for the effect of a risk factor U results in a biased estimate of the interaction, assessed on multiplicative scales, between exposures E1 and E2 on a binary outcome Y: (1) U is associated with E1 and has an interaction with E2 for Y; (2) the association between U and E1 varies depending on the value of E2. Investigation of potential sex*smoking interaction should also consider potentially differential effects of continuous measures of smoking history. Although smoking intensity and cumulative exposure have been shown to have non-linear effects on the logit of lung cancer risk, previous studies that assessed their interactions with sex have a priori assumed their effects are linear. Thus, in the 2nd manuscript, I used simulations to assess the impact of mis-modeling non-linear effect of a continuous exposure on testing its multiplicative interaction with a binary covariate, an issue that has not yet been systematically investigated in statistical and epidemiological literature. The results indicate that mis-modeling the non-linear effect with the conventional linear function will result in an inflated type I error rate for the interaction test, only if the distribution of the continuous variable varies across the strata of the covariate in the interaction term. In the 3rd manuscript, I assessed whether cigarette smoking had a different impact on lung cancer risk between males and females using data from a large population-based case-control study conducted in 1996-2002 in Montreal. Multivariable logistic regression was used to assess the multiplicative interaction between sex and different smoking indices. To overcome limitations of some previous epidemiologic studies we adjusted for important confounders, and modeled more accurately the non-linear effects of different components of smoking history. The results indicate an interaction between sex and the binary indicator of ever smoking, with females showing significantly higher impact of cigarette smoking on lung cancer risk. The effects of smoking intensity and cumulative smoking exposure were stronger for female smokers than male smokers, although the respective interactions were non-significant. However, the impact of Comprehensive Smoking Index, a single aggregated measure of smoking exposure, was significantly stronger among the female smokers. Overall, the results of my thesis add new evidence to support the hypothesis that females are more susceptible to cigarette-induced lung cancer than males. Given the greater uptake of smoking in recent decades by women than by men, it implies that more vigorous efforts should be directed at eliminating smoking among women. Methodological contributions of my thesis will help enhance the validity and accuracy of epidemiological studies of many other interactions. / Le cancer du poumon est la principale cause de mortalité liée au cancer à travers le monde et le tabagisme est le facteur de risque le plus important. Un sujet d'intérêt considérable des points de vue étiologique et de santé publique est de savoir si les femmes ont une susceptibilité différente au cancer du poumon causé par le tabagisme que les hommes. Des études épidémiologiques publiées ont produit des résultats contradictoires. Les discordances pourraient s'expliquer en partie par des considérations méthodologiques. Dans cette thèse, j'ai d'abord étudié des questions méthodologiques pertinentes, et ensuite, estimé et testé l'interaction sexe*tabagisme en utilisant une grande étude cas-témoins sur le cancer du poumon. L'investigation d'une différence potentielle de susceptibilité entre les sexes dans l'effet cancérigène du tabac peut être considérée comme un problème d'évaluation de l'interaction sexe*tabagisme. Un problème se pose lors de l'interprétation des résultats d'études antérieures et que l'estimation de l'interaction sexe*tabagisme pourrait être biaisée par facteurs confondants non-observés. Dans le premier manuscrit, j'ai enquêté sur les conditions dans lesquelles l'estimation de l'interaction sera confondue. J'ai identifié deux situations différentes où l'absence d'ajustement pour l'effet d'un facteur de risque U résulte en une estimation biaisée de l'interaction, évaluée sur l'échelle multiplicative, entre des variables d'exposition E1 et E2 pour une variable réponse binaire Y: (1) U est associé avec E1 et a une interaction avec E2 pour Y; (2) l'association entre U et E1 varie en fonction de la valeur de E2. L'investigation de l'interaction potentielle sexe*tabagisme devrait également considérer les effets potentiellement différentiels de mesures continues des antécédents de tabagisme. Dans le deuxième manuscrit j'ai utilisé des simulations pour évaluer l'impact de modéliser de façon erronée la non-linéarité de l'effet d'une variable d'exposition continue sur l'évaluation de son interaction multiplicative avec une covariable binaire. Les résultats indiquent que modéliser un effet non-linéaire avec une fonction linéaire conventionnelle se traduira par un taux d'erreur de type I gonflé pour le test d'interaction, seulement si la distribution de la variable continue varie entre les strates de la covariable dans le terme d'interaction. Dans le troisième manuscrit j'ai évalué si le tabagisme a eu un impact différent entre hommes et femmes sur leur risque de cancer du poumon en utilisant les données d'une grande étude cas-témoins. Nous avons ajusté pour des facteurs confondants importants et avons modélisé avec plus de précision les effets non-linéaires des différentes composantes des antécédents de tabagisme. Les résultats indiquent une interaction entre le sexe et l'indicateur binaire d'avoir déjà fumé, avec un impact significativement plus élevé du tabagisme sur le risque de cancer du poumon chez les femmes. Les effets de l'intensité du tabagisme et de l'exposition cumulative à la cigarette étaient plus forts chez les fumeuses que chez les fumeurs de sexe masculin, bien que les interactions respectives fussent non-significatives. Toutefois, l'impact de l'Indice Global du Tabagisme, une mesure agrégée de l'exposition au tabagisme, était significativement plus fort chez les fumeuses. Les résultats de ma thèse ajoutent de nouvelles preuves pour soutenir l'hypothèse que les femmes sont plus susceptibles au cancer du poumon induit par le tabagisme que les hommes. Compte tenu de l'augmentation relativement plus forte de la prévalence du tabagisme chez les femmes que chez les hommes dans de nombreux pays développés, cela implique que des efforts plus vigoureux doivent être mis en œuvre pour éliminer le tabagisme chez les femmes. Les apports méthodologiques de ma thèse aideront à améliorer la validité et l'exactitude des études épidémiologiques sur de nombreuses autres interactions.

Human papillomavirus (HPV) infection is a necessary cause of cervical carcinogenesis, but high-risk HPV infection alone is not sufficient for the development of cervical cancer. Several factors have been proposed as potential cofactors that act in conjunction with HPV to cause precancerous lesions and cancer. This study sought to assess the role of several environmental risk factors in cervical carcinogenesis and describe the association of HPV genotype groups with severity of cervical precancerous lesions and cancer. Using data from the ongoing Biomarkers of Cervical Cancer Risk case-control study conducted in Montréal, Canada, the associations between environmental and genotypic factors and cervical intraepithelial neoplasia (CIN) grades 1, 2, and 3 and squamous cell carcinoma (SCC) were evaluated using multivariate multinomial logistic regression analysis. The cofactors were compared between each grade of the disease continuum to the grade immediately preceding it and to normal cervical cytology. The associations were explored while controlling for HPV and after restricting to high-risk HPV positive women.HPV status was the strongest risk determinant of CIN and SCC. HPV types 16 and 18 were significantly associated with high-grade lesions and SCC within a population of high-risk HPV positive women. Furthermore, being HPV 16 positive was the strongest predictor for disease progression. Smoking and parity were also identified in this study as potentially important secondary risk factors for cervical carcinogenesis.Determining the factors which act in conjunction with HPV will not only strengthen our general understanding of the etiology of cervical cancer, but will aid greatly in defining high-risk groups and in assisting in primary prevention strategies. / L'infection au virus du papillome humain (VPH) est nécessaire pour la carcinogénèse du col de l'utérus, mais elle n'est pas suffisante pour mener au développement du cancer en elle-même. Plusieurs autres variables, de potentiels cofacteurs qui agiraient en combinaison avec le VPH pour causer des lésions cervicales pré-cancéreuses et cancéreuses, ont été proposées. La présente étude avait comme but d'évaluer le rôle de nombreux facteurs de risque environnementaux pour le développement du cancer du col de l'utérus et de décrire l'association entre les groupes génotypiques du virus et la sévérité des lésions cervicales. À partir des données recueillies pour l'étude 'Biomarkers of Cervical Cancer Risk', une étude cas-témoin présentement en cours à Montréal (Canada), les associations entre les facteurs environnementaux et génotypiques et les lésions intra-epithéliales cervicales (LIC) de grade 1, 2 ou 3 et le carcinome malpighien du col de l'utérus ont été évalués à l'aide d'un modèle de régression logistique multivariable et multinomiale. Une comparaison des cofacteurs a été effectuée entre chaque grade néoplasique et le grade qui le précède immédiatement, ainsi qu'avec la cytologie normale. Les associations mises en évidence ont été clarifiées en contrôlant pour le statut d'infection au VPH et en effectuant une restriction pour les cas de VPH de haut risque seulement. Les résultats ont montré que le statut d'infection au VPH était le facteur de risque le plus puissant pour la prédiction de LIC et de cancer. Les VPH de types 16 et 18 étaient significativement associés avec les lésions de haut grade et les cancers parmi la population de femmes infectées par des VPH de haut risque. De plus, la positivité pour le VPH de type 16 était le facteur le plus prédictif de progression des lésions. Le tabagisme et la parité se sont aussi démarqués comme étant de potentiels facteurs de risque secondaires importants pour la carcinogénèse. L'identification de facteurs qui agissent avec le VPH vers le développement du cancer permettra de, non seulement, renforcir notre compréhension de l'étiologie du cancer du col de l'utérus, mais aussi de définir les groupes à haut risque et de contribuer au développement de stratégies de prévention.