Ulcerative colitis (UC) is an inflammatory bowel disease (IBD) that affects the large intestine. It can trigger liver damage. Inflammation and oxidative stress (OS) are the main mediators of this damage. N-acetylcysteine (NAC) has an antioxidant action, mainly for the ability to stimulate the synthesis of reduced glutathione (GSH), and anti-inflammatory action, through its inhibitory effect on nuclear factor κB (NF-κB). However, there is controversy regarding its pharmacological efficacy in liver damage. Therefore, the present study aimed to evaluate the repercussions of NAC administration in mice with severe UC, induced by dextran sulfate sodium (DSS). For this, Swiss male mice (n=18), 8 weeks old, were randomly conditioned according to the treatment group: Control (C) (n=6); Colitis (UC) (n=6) (DSS) (5% (m/v), orally, in the last 7 days of the total of 37 days of the experimental period); Colitis treated with NAC (NACc) (n=6) (150 mg/kg/day, orally, drinking water for 37 days, and induced colitis in the last 7 days). The analysis of dietary intake and weighing of the animals were carried out weekly. The glycemic levels were measured before the experimental period, after 30 days and on the day of euthanasia. After the euthanasia, the absolute (PA) and relative (PR) weights of the liver and spleen were verified and, then the following analyzes were performed on hepatic tissue: histological (including large intestine), oxidative damage and antioxidant defense and inflammation. ANOVA and Tukey test were used for parametric variables, and Kruskal-Wallis test and Dunn test for non-parametric variables. Up to 5% significance was adopted. Loss of hepatic architecture was observed in the UC group, however the NAC did not improve the damage. There was no change in body mass of the animals due to colitis and treatment with NAC (p>0.05), even with increased dietary intake of the UC group in relation to group C, during the colitis induction phase (p<0.05). Treatment with NAC and colitis did not alter PA and PR of the liver (p>0.05), however an increase of PA and PR of the spleen was observed in the animals of the NACc group (p<0.01 between C and NACc). Regarding the biochemical data, it was observed that colitis increased blood glucose (p<0.001, UC in relation to C), and that treatment with NAC had no hypoglycemic effect (p<0.001, NACc in relation to C). MDA levels of the UC groups differed from the C group (p<0.001), showing an increase, however, the NAC did not attenuate the lipid peroxidation (p>0.05 in relation to the UC). When NAC was given to the mice in the NACc group, there was an increase in GSH levels (decreased in the UC group), similar to that presented by group C (p<0.05, UC vs NACc, C vs UC). In addition, NAC elevated the GSH/GSSG ratio of the treated group compared to the UC group (p<0.05). On the other hand, there was a significant decrease in SOD activity in the UC and NACc groups in relation to the control (p<0.05), possibly due to the statistically decreased hepatic MPO activity between the UC and NACc groups in (P<0.05, C vs UC and NACc). Low IL-10 levels were found in the UC and NACc group (p<0.05, CUI and NACc vs C). On TNF-α levels, there was no significant difference between the groups (p>0.05). We conclude that NAC was not effective in attenuating liver damage. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A colite ulcerativa (CUI) é uma doença inflamatória intestinal (DII) que acomete o intestino grosso. Pode desencadear dano hepático. A inflamação e o estresse oxidativo (EO) são os principais mediadores desse dano. A N-acetilcisteína (NAC) apresenta ação antioxidante, principalmente pela capacidade de estimular a síntese de glutationa reduzida (GSH), e ação anti-inflamatória, por meio de seu efeito inibitório sobre o fator nuclear κB (NF-κB). No entanto, há controvérsias em relação à sua eficácia farmacológica no dano hepático. Diante disso, o presente trabalho teve como proposta avaliar as repercussões da administração da NAC em camundongos com CUI grave, induzida por sulfato de sódio dextrano (SSD). Para tanto, camundongos machos Swiss (n=18), 8 semanas de idade, foram acondicionados aleatoriamente, segundo o grupo de tratamento: Controle (C) (n=6); Colite (CUI) (n=6) (SSD (5% (m/v), via oral, nos últimos 7 dias do total de 37 dias de período experimental) e Colite tratados com NAC (NACc) (n=6) (150 mg/kg/dia, via oral, água de beber, durante 37 dias, e induzida a colite nos últimos 7 dias). A análise da ingestão dietética e a pesagem dos animais foram realizadas semanalmente. Os níveis glicêmicos foram dosados antes do período experimental, após 30 dias e no dia da eutanásia. Após a eutanásia, foram verificados os pesos absoluto (PA) e relativo (PR) do fígado e baço e, em seguida foram feitas as seguintes análises no tecido hepático: histológica (incluindo a do intestino grosso), de dano oxidativo e defesa antioxidante e de inflamação. Foram usados ANOVA e teste de Tukey para variáveis paramétricas, e teste de Kruskal-Wallis e teste de Dunn para variáveis não-paramétricas. Adotou-se até 5% de significância. Foi observada perda da arquitetura hepática no grupo CUI, no entanto a NAC não melhorou o dano. Não houve alteração da massa corporal dos animais decorrente da colite e do tratamento com a NAC (p>0,05), mesmo com o aumento da ingestão alimentar do grupo CUI em relação ao grupo C, durante a fase de indução da colite (p<0,05). O tratamento com a NAC e a colite não alterou PA e PR do fígado (p>0,05), no entanto foi observado aumento do PA e PR do baço nos animais do grupo NACc (p<0,01 entre C e NACc). Em relação aos dados bioquímicos, foi visto que a colite elevou a glicemia (p<0,001, CUI em relação ao C), e que o tratamento com a NAC não teve efeito hipoglicemiante (p<0,001, NACc em relação ao C). Níveis de MDA dos grupos CUI diferiram do grupo C (p<0,001), apresentando um aumento, no entanto, a NAC não atenuou a peroxidação lipídica (p>0,05 em relação ao CUI). Quando a NAC foi fornecida aos camundongos do grupo NACc, houve aumento dos níveis de GSH (diminuída no grupo CUI), semelhante ao apresentado pelo grupo C (p<0,05, CUI vs NACc; C vs CUI). Adicionalmente, a NAC elevou a razão GSH/GSSG do grupo tratado, em comparação com o grupo CUI (p<0,05). Por outro lado, observou-se uma diminuição significativamente da atividade da SOD nos grupos CUI e NACc em relação ao controle (p<0,05), devido, possivelmente, à diminuição estatisticamente da atividade de MPO hepática entre os grupos CUI e NACc em relação ao grupo C, (p<0,05, C vs CUI e NACc). Baixos níveis de IL-10 foram encontrados no grupo CUI e NACc (p<0,05, CUI e NACc vs C). Sobre os níveis de TNF-α, não houve diferença significativa entre os grupos (p>0,05). Conclui-se que a NAC não foi eficaz na atenuação do dano hepático.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Acetaminophen (APAP) is the analgesic most used in world, in therapeutic doses does not show toxicity, but in elevated doses can cause hepatic damage due the formation of his metabolic toxic N-acetyl-p-benzoquinonimine (NAPQI). The brain damage can occurs because hepatic damage a condition called hepatic encephalopathy, since the liver already show his function altered, like transform ammonia in urea, causing accumulation of ammonia in the brain, which is toxic for this organ. Furthermore, the NAPQI can cause oxidative damage and mitochondrial dysfunction on brain tissue. The diphenyl diselenide [(PhSe)2] is an organoselenium compound that exhibit antioxidant activity and potential pharmacological. The aim of this study is investigated the ability of (PhSe)2 in reversing the oxidative brain damage and mitochondrial dysfunction induced by a toxic dose of APAP. Mice received a APAP (600mg/kg), followed by a dose of (PhSe)2 (15,6 mg/kg) 1 hour latter. Four hours after APAP administration, plasma was withdrawn from the mice and used for biochemical assays of aspastate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT) confirming the hepatic damage. The APAP administration increase lipid peroxidation, production of reactive oxygen species and decrease in activity of Na+, K+ - ATPase enzyme. Similary, APAP caused alteration on parameters of mitochondrial function. The treatment with (PhSe)2 revert the cerebral damage induced by a single dose of APAP. / O paracetamol é o analgésico mais usado no mundo, em doses terapêuticas não apresenta nenhuma toxicidade, porém em doses elevadas pode causar dano hepático pela formação do seu metabólito tóxico N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI). O dano cerebral pode ocorrer em decorrência ao dano no fígado, uma condição chamada de encefalopatia hepática, já que o fígado pode apresentar um comprometimento das suas funções, como transformar amônia em uréia, causando um acúmulo de amônia no organismo, sendo esta tóxica para o cérebro. Além disso, o NAPQI pode causar estresse oxidativo e disfunção mitocondrial no cérebro. O disseleneto de difenila [(PhSe)2] é um composto orgânico de selênio que apresenta atividade antioxidante e potencial farmacológico. O objetivo desse estudo é verificar a capacidade do (PhSe)2 em reverter o dano cerebral e disfunção mitocondrial causada por uma dose tóxica de paracetamol. Os camundongos receberam paracetamol (600 mg/kg) e 1h após, disseleneto de difenila (15,6 mg/kg). Após 4h da administração do paracetamol, coletou-se o soro para as análises bioquímicas de aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) que confirmaram o dano hepático. A administração de APAP aumentou a peroxidação lipídica, a produção de espécies reativas de oxigênio e diminuiu a atividade da enzima Na+, K+ - ATPase. Da mesma forma, o APAP alterou os parâmetros de funcionalidade mitocondrial. O tratamento com (PhSe)2 reverteu o dano cerebral induzido por uma dose única de APAP.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Due to the proximity of crop and fish culture areas, some agrichemicals that could be harmful for fish could enter into fishponds by different ways, such as by leaching through rain. The contamination of the aquatic environment by pesticides is a problem of global importance because of its toxic effects on non-target organisms. These products may affect toxicological endpoints in fish. Among the effects that pesticides can cause fish is the formation of reactive oxygen species (ROS) and changes in antioxidant enzymatic and nonenzyme, which may show a situation of oxidative stress. The formation of ROS may be associated with different pathological processes in fish exposed to pollutants such as pesticides. Several biochemical and physiological responses occur when a pesticide enters the body, resulting in the adaptation of the organism to the contaminant or if the body can not efficiently metabolize these products, they may induce toxicity. Rhamdia quelen (Teleostei) were exposed to sub-lethal concentrations of methyl parathion (MP), a glyphosate based herbicide (Gly), and tebuconazole (Teb). The liver of R. quelen exposed to MP and Teb showed enhanced levels of thiobarbituric acid reactive substances (TBARS), compared to the control fish (56% and 59%, respectively). In contrast, Gly did not alter the TBARS generation. The protein carbonyl content increased only in fish exposed to Teb. Fish exposed to the three agrichemicals showed a significant decrease of catalase activity (52%, 48%, and 67%, respectively) and increased glutathione-S-transferase (57%, 46%, and 160%, respectively) activity. Fish exposed to MP, Gly, and Teb showed higher reduced glutathione (151%, 472%, and 130%, respectively, when compared to the control levels) and ascorbic acid concentrations (121%,102%, and 184%, respectively),while the non-protein thiol content increased only in R. quelen exposed to tebuconazole. Fish exposed to MP and Teb showed several pathological changes in the liver, including hepatocyte degeneration and bile stagnation. The present work reports for the first time the toxicity of the pesticide MP and the fungicide Teb in R. quelen, and as in other works, suggests the relatively lower liver toxicity of Gly for fish. The data presented herein demonstrate that sublethal concentrations of MP and Teb cause changes in oxidative stress parameters as well as hepatic cell injuries in R. quelen, and that these parameters have the potential to be developed as bioindicators of exposure to these agrichemicals. / A contaminação do ambiente aquático por agrotóxicos é um problema de importância mundial, devido ao seu efeito tóxico em organismos não-alvo. Estes produtos podem afetar parâmetros toxicológicos em peixes. Entre os efeitos que os agrotóxicos podem causar em peixes está a formação de espécies reativas de oxigênio (EROs) e alterações em antioxidantes enzimáticos e não-enzimáticos, o que pode evidenciar uma situação de estresse oxidativo. Várias respostas bioquímicas e fisiológicas ocorrem quando um pesticida entra no organismo, resultando na adaptação do organismo ao contaminante ou se o organismo não consegue metabolizar com eficiência estes produtos, os mesmos podem induzir toxicidade. Alevinos de Rhamdia quelen foram expostos a concentrações subletais de parationato metílico (MP), um herbicida a base de glifosato (GLI) e tebuconazole (TEB). O fígado de R. quelen exposto a MP e TEB mostrou um maior nível de substancias reativas do ácido tiobarbitúrico (TBARS), superior nos peixes no grupo controle (56% e 59%, respectivamente). Em contraste, GLI não alterou a produção de TBARS. Ocorreu aumento da carbonilação pretéica apenas nos peixes expostos a TEB. Os peixes expostos aos três agrotóxicos mostraram uma diminuição significativa da atividade da catalase (52%, 48%,e 67%, respectivamente) e aumento da atividade da glutationa-S-transferase (57%, 46% e 160%, respectivamente). Os peixes expostos a MP, GLI e TEB apresentaram um aumento de glutationa reduzida (151%, 472% e 130%, respectivamente, quando comparado com os níveis do grupo controle) e concentrações de ácido ascórbico (121%, 102% e 184%, respectivamente), enquanto que o conteúdo de tióis-não-proteicos aumentou apenas em R. quelen expostos a tebuconazole. Os peixes expostos a MP e TEB mostraram diversas alterações histopatológicas no fígado, incluindo a degeneração dos hepatócitos e estagnação biliar. O presente trabalho relata pela primeira vez a toxicidade dos pesticidas MP e do fungicida TEB em R. quelen, e sugere que a toxicidade de GLI é relativamente menor para os peixes. Os dados apresentados demonstram que concentrações sub-letais de MP, TEB podem causar alterações nos parâmetros de estresse oxidativo, bem como lesões de células hepáticas em R. quelen e que estes parâmetros têm o potencial de serem desenvolvidos como biomarcadores de exposição a esses agrotóxicos.