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Regulatory networks of gene expression in heart and skeletal muscle cells the role of histone modifications and transcription factors in muscle cell development and maintenanceFischer, Jenny J. January 2007 (has links)
Zugl.: Berlin, Freie Univ., Diss., 2007 u.d.T.: Fischer, Jenny J. Regulatory networks of gene expression in heart and skeletal muscle cells on the level of histone modifications and transcription factors / Hergestellt on demand
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The acute phase protein alpha-2-macroglobulin induces rat ventricular cardiomyocyte hypertrophy via ERK1, 2 and PI3 kinase, akt pathwaysChandrasekar, Manju Padmasekar January 2008 (has links)
Zugl.: Giessen, Univ., Diss., 2008
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Einfluss des beta 3-adrenergen Rezeptors auf die langsame Komponente des Delayed Rectifier-Kaliumstroms in ventrikulären Kardiomyozyten des MeerschweinchensSchneck, Alexander Christian. January 2003 (has links)
Tübingen, Univ., Diss., 2003.
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TGF-ss-induzierte [TGF-beta-induzierte] Expression extrazellulärer Matrixproteine durch Herzmuskelzellen der adulten RatteHenning, Kirsten January 2009 (has links)
Zugl.: Giessen, Univ., Diss., 2009
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SPRED2 (Sprouty-related EVH1 domain containing 2) reguliert die Autophagie in Kardiomyozyten / SPRED2 (Sprouty-related EVH1 domain containing 2) regulates autophagy in cardiomyocytesRöser [geb. Aßmus], Benjamin January 2019 (has links) (PDF)
Das Sprouty-related, EVH1 domain containing protein 2 (SPRED2) ist ein
inhibitorisches, downstream von Ras wirkendes Protein des MAP-Kinase Signalwegs,
welches entscheidenden Einfluss auf die Regulation von Proliferation, Expression von
Proteinen und der zellulären Homöostase hat. Der kardiale Phänotyp von SPRED2-
defizienten Mäusen zeigt nicht nur eine deutliche linksventrikuläre Hypertrophie,
sondern auch eine erhöhte Fibrosierung des Herzgewebes. Zellulär wird die SPRED2-
Defizienz durch die Akkumulation von vesikulären Strukturen innerhalb der Zelle,
sowie eine markant erhöhte Anzahl von Vesikeln entlang der longitudinalen Reihen
der Mitochondrien gekennzeichnet.
Ziel dieser Arbeit war es, den Charakter dieser vesikulären Strukturen näher zu
beleuchten und festzustellen, in welchem Zusammenhang die subzellulär veränderte
Architektur mit der Hypertrophie der SPRED2-defizienten Tiere steht. Um diese
Fragestellung zu beantworten, wurde zunächst nach einem vesikulären
Degradationsmechanismus gesucht, der in SPRED2-/--Cardiomyocyten betroffen sein
könnte. Die Macroautophagie, im folgenden Autophagie bezeichnet, ist ein solcher
Degradationsmechanismus, bei dem selektiv langlebige Proteine und Zellorganellen
abgebaut werden. Es konnten signifikante Veränderung der Protein-Level an
Schlüsselpositionen der Autophagie identifiziert werden. Das Ubiquitin-aktivierende
(E1) Enzym Homolog Atg7 sowie die Cystein-Protease Atg4B zeigen sich im SPRED2-
KO deutlich reduziert. Ebenso Atg16L, das als essentieller Bestandteil des Atg5-
Atg12-Atg16-Konjugationssystems bei der Konjugation von MAPLC3-II an das
Phospholipid Phosphatidylethanolamin beteiligt ist. Die Autophagie-Rate als
Verhältnis von konjugiertem zu unkonjugiertem MAPLC3 ist ebenfalls reduziert. Die
Akkumulation der autophagischen Vesikel zeigt sich kongruent zu dem erhöhten
Protein-Level der autophagischen Cargo-Rezeptoren SQSTM1 und NBR1, sowie des
lysosomalen Markers CathepsinD. Außer der verringerten Autophagie-Rate zeigt sich
in Einklang mit der Fibrosierung des Herzgewebes eine erhöht aktive Caspase-3 als
Marker für Apoptose. Um die mitochondriale Integrität näher zu beleuchten, wurde die
Menge an reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) in Wildtyp und SPRED2-KO untersucht.
Hierbei zeigte sich eine erhöhte Menge an ROS im KO, was ein Hinweis auf eine
Beeinträchtigung der Mitochondrien darstellt.
Letztlich wurde die Hypothese überprüft, ob ein gestörter Transport der Vesikel
durch eine Beeinträchtigung der Motorproteine Dynein und Kinesin vorliegt. In der Tat
zeigte sich die Aktivität der Dynein-ATPase verringert in der Abwesenheit von
SPRED2. Diese Beobachtung wird durch die erhöhten Mengen des vSNARE-Proteins
VTI1b unterstützt, was letztlich die Akkumulation der autophagischen Vesikel mit einer
verringerten Fähigkeit zur Membranfusion und dem ineffizienteren Transport der
Vesikel in Einklang bringt.
Da die gesamten Experimente in einem globalen SPRED2-KO System
durchgeführt wurden, können eventuelle Auswirkungen der beeinflussten hormonellen
Situation der SPRED2-KO Tiere auf den Herzphänotyp nicht final ausgeschlossen
werden. Um die genaue Wirkung einer SPRED2-Defizienz auf das Herzgewebe und
das Herz als Organ zu untersuchen, wurde im Rahmen dieser Arbeit eine SPRED2-
defiziente knockout Mauslinie mit konditionalem Potential generiert, die eine
gesteuerte Deletion von SPRED2 im Herzgewebe erlaubt. / The Sprouty-related, EVH1 domain containing protein 2 (SPRED2) is a MAP kinase
signaling inhibitor working downstream of Ras. It has a critical influence on regulating
proliferation, differentiation, expression of proteins and cellular hemostasis. The
cardiac phenotype of SPRED2 deficient mice not only shows a significant left
ventricular hypertrophy but also a hightened fibrosis of the heart tissue. On the cellular
level the SPRED2 deficiency is marked by an accumulation of ventricular structures
within the cell, as well as a decisive number of vesicles along the longitudinal rows of
mitochondria.
The aim of this work was to elucidate the properties of these vesicular structures
and to determine in which context the subcellularly modified architecture and the
hypertrophy of the SPRED2 deficient animals stand to each other. To answer this
question, a protein degradation mechanism that could be changed within the SPRED2
deficient cardiomyocytes was identified. Macroautophagy, further called autophagy, is
such a degradation mechanism, which degrades long-lived proteins and cell
organelles. This work identified significant changes made to the protein level of key
regulators of autophagy. The ubiquitin-activating (E1) enzyme homolog Atg7 as well
as the cystein protease Atg4B are reduced in the SPRED2 KO. Similarly, Atg16L,
which acts as an essential part of the Atg5-Atg12-Atg16 conjugation system in the process of conjugating MAPLC3 to the phospholipid phosphatidylethanolamine. The
autophagic flux, as the relation between conjugated and unconjugated MAPLC3, is
reduced in the knockout as well. The accumulation of autophagic vesicles is in
accordance with the elevated protein levels of the cargo receptors SQSTM1 and NBR1
as well as the lysosomal marker CathepsinD. Besides the reduced autophagic flux
there is an elevated protein level of activated caspase-3 as a marker of apoptosis. To
further elucidate the mitochondrial integrity, the endogenous levels of reactive oxygen
species were determined in wildtype and knockout individuals. It was shown that the
SPRED2 knockout contains an elevated level of ROS which could be a sign of reduced
mitochondrial survival.
Finally, it was investigated whether the disturbed transport of vesicles was due to
impaired motor protein efficiency. It was shown that the activity of the dynein ATPase
was reduced when SPRED2 was absent. This observation is supported by the elevated
levels of the vSNARE protein VTI1b, which connects the accumulation of autophagic
vesicles with the reduced ability to membrane fusion and a less efficient transport of
vesicles.
The experiments of this work were conducted in a global SPRED2-KO system.
Possible effects of the changed hormonal situation of the SPRED2 deficient animals
to the heart phenotype cannot be excluded. For that reason a conditional SPRED2
knockout mouse line with conditional potential was created capable of further
elucidating the effect of a SPRED2 deficiency to the heart.
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Mechanismus der schnellen Geninduktion von Egr-1 durch Östrogen am Herzen : Ein Steroidhormon geht neue Wege / Mechanisms of estrogen induced rapid gene activation of Egr-1 in the myocardium : a new pathway of steroid hormonsMüller-Botz, Stephan January 2010 (has links) (PDF)
Östrogen bewirkt in physiologischer Konzentration in Kardiomyozyten eine schnelle Induktion des Egr-1-Promotors. Dieser Effekt wird über die Östrogenrezeptoren ER alpha und ER beta vermittelt. Überraschenderweise erfolgt die östrogenabhängige Genregulation von Egr-1 aber nicht über den klassischen Signalweg mittels Bindung des Östrogenrezeptors an östrogenresponsive Elemente (ERE), sondern findet unter Bindung von Serumfaktor an serumresponsive Elemente (SRE) des Egr-1-Promotors unter Mitbeteiligung des ERK1/2-Signalweges statt. Am Beispiel der Egr-1-Induktion durch Östrogen ließ sich die Bedeutung serumresponsiver Elemente (SRE) für die Genregulation durch Östrogen aufzeigen. In der vorliegenden Arbeit konnte damit ein neuartiger Signalweg bei der östrogenabhängigen schnellen Genaktivierung in Kardiomyozyten gezeigt werden. / The myocardium is a target tissue for estrogen. Here, we have identified rapid non-nuclear estrogen effects on the expression of the early growth response gene-1 (Egr-1) in cardiomyocytes. Egr-1 mRNA and protein were rapidly and strongly induced by estrogen in an estrogen receptor-dependent manner via the extracellular signal-regulated kinase, ERK1/2. A promoter analysis study of a 1.2-kilobase Egr-1 promoter fragment revealed that the serum response elements (SREs) but not the estrogen response elements or AP-1 sites are responsible for Egr-1 induction by estrogen, identifying a novel mechanism of estrogen receptor-dependent gene activation in the myocardium. Both estrogen receptor-alpha and -beta induced the Egr-1 promoter via the SREs. These results identify SREs as important promoter control elements for an estrogen receptor-dependent mechanism of gene activation in the myocardium.
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Modelling excitation coupling in ventricular cardiac myocytesVierheller, Janine 14 May 2018 (has links)
Um die Kontraktion einer Herzmuskelzelle durch den Kalziumeinstrom zu ermöglichen,
ist die Kopplung von Erregung und Kontraktion (ECC) von zentraler Bedeutung.
Durch das elektrische Signal einer Nachbarzelle wird die Depolarisation
des Sarkolemmas verursacht, wodurch sich die L-Typ-Kalziumkanäale (LKK) öffnen
und der Amplifizierungsprozess eingeleitet wird. Letzterer ist bekannt als Kalzium
induzierte Kalzium Freisetzung (CICR). Durch die LKK wird ein Kalziumeinstrom
in die Zelle ermöglicht, welcher zur Öffnung der Ryanodinrezeptoren (RyR) des
Sarkoplasmatischen Retikulums (SR) führt. Durch die Kalziumfreisetzung des SR
wird dieses im Cytoplasma akkumuliert.
Modelle für diese Prozesse werden seit mehreren Jahrzenten entwickelt. Bisher fehlte
jedoch die Kombination aus räumlich aufgelösten Kalziumkonzentrationen der
dyadischen Spalte mit stochastischen Simulationen der einzelnen Kalziumkanäle
und die Kalziumdynamiken in der ganzen Zelle mit einem Elektrophysiologiemodell
einer ganzen Herzmuskelzelle.
In dieser Arbeit entwickleten wir ein neues Modell, in welchem die Konzentrationsgradienten
von einzelnen Kanälen bis zum Ganzzelllevel räumlich aufgelöst
werden. Es wurde der quasistatische Ansatz und die Finite-Elemente-Methode zur
Integration partieller Differentialgleichungen verwendet. Es wurden Simulationen
mit unterschiedlichen RyR Markow-Kette-Modellen, verschiedenen Parametern für
die Bestandteile des SR, verschiedenen Konditionen des Natrium-Kalzium-Austauschers
und unter Einbindung der Mitochondrien durchgeführt. Ziel war es, das physiologische
Verhalten einer Kaninchen-Herzmuskelzelle zu simulieren. In dem neu
entwickelten Multiskalenmodell wurden Hochleistungsrechner verwendet, um detaillierte
Informationen über die Verteilung, die Regulation und die Relevanz von
den im ECC involvierten Komponenten aufzuzeigen. Zukünftig soll das entwickelte
Modell Anwendung bei der Untersuchung von Herzkontraktionen und Herzmuskelversagen
finden. / Excitation contraction coupling (ECC) is of central importance to enable the contraction
of the cardiac myocyte via calcium in
ux. The electrical signal of a neighbouring
cell causes the membrane depolarization of the sarcolemma and L-type
Ca2+ channels (LCCs) open. The amplifcation process is initiated. This process
is known as calcium-induced calcium release (CICR). The calcium in
ux through
the LCCs activates the ryanodine receptors (RyRs) of the sarcoplasmic reticulum
(SR). The Ca2+ release of the SR accumulates calcium in the cytoplasm.
For many decades models for these processes were developed. However, previous
models have not combined the spatially resolved concentration dynamics of the
dyadic cleft including the stochastic simulation of individual calcium channels and
the whole cell calcium dynamics with a whole cardiac myocyte electrophysiology
model.
In this study, we developed a novel approach to resolve concentration gradients
from single channel to whole cell level by using quasistatic approximation and finite element method for integrating partial differential equations. We ran a series of
simulations with different RyR Markov chain models, different parameters for the
SR components, sodium-calcium exchanger conditions, and included mitochondria
to approximate physiological behaviour of a rabbit ventricular cardiac myocyte.
The new multi-scale simulation tool which we developed makes use of high performance
computing to reveal detailed information about the distribution, regulation,
and importance of components involved in ECC. This tool will find application in
investigation of heart contraction and heart failure.
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Einfluss der Calstabin2-Mutante FKBP12.6D37S in gesunden Mauskardiomyozyten und in einem transgenen Herzinsuffizienzmodell, das die Kalzium/Calmodulin-abhängige Proteinkinase IIδc überexprimiert / Influence of the calstabin2-mutante FKBPD37S in normal mice cardiomyocytes and in a transgenic heart failure modell overexpressing the calcium/calmodulin-kinase IIδcHellenkamp, Kristian 05 October 2011 (has links)
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