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Application of High Frequency Electrical Block on the Efferent Nerves to the Lower Urinary Tract for Bladder VoidingBoger, Adam Sprott 03 April 2009 (has links)
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Etude des interactions entre neurones et astrocytes au sein de la substance noire réticulée / Neuron-astrocyte interaction within the substantia nigra pars reticulataBarat, Elodie 05 October 2012 (has links)
Les ganglions de la base, un ensemble de noyaux sous-corticaux interconnectés, sont impliqués dans l'élaboration, le contrôle et la mémorisation de comportements cognitivo-moteurs. L'une des principales structures de sortie de ce réseau, la substance noire réticulée (SNr), intègre les différentes informations neuronales puis les transmet au cortex via un relais thalamique. Cependant, cette transmission nécessite une régulation fine de l'activité neuronale de la SNr car celle-ci exerce une inhibition constante de ces structures cibles en raison de son activité GABAergique spontanée. Parmi les acteurs de cette régulation, le glutamate et le GABA sont à l'origine d'un équilibre fin entre excitation et inhibition des neurones nigraux. De nombreuses études se sont intéressées aux mécanismes de régulation de l'activité neuronale de la SNr mais, paradoxalement, aucune ne s'est intéressée au rôle des astrocytes. L'objet de ce travail de thèse a donc été d'étudier les relations entre neurones et astrocytes au sein de la SNr, afin de définir une potentielle implication des astrocytes dans la régulation de l'activité neuronale de cette structure. Nous avons étudié les excitabilités calciques des astrocytes et électriques des neurones grâce aux techniques d'imagerie calcique et de patch-clamp, dans un modèle de tranche parasagittale de cerveau de rat préservant les connexions subthalamo-nigrales et pallido-nigrales. Nous avons ainsi montré que les astrocytes nigraux possèdent une activité calcique spontanée, à la fois autonome et dépendante des libérations toniques de glutamate et de GABA. D'autre part, nous avons mis en évidence que l'activité de ces cellules est modulée par la stimulation à haute fréquence du noyau sous-thalamique. Nous avons montré qu'en retour, ces activités calciques spontanées astrocytaires sont impliquées dans la régulation de la fréquence de décharge des neurones de la SNr. Enfin, nous avons mis en évidence que la recapture astrocytaire du glutamate, et probablement du GABA, intervient également dans la régulation de l'activité de décharge neuronale nigrale. En conclusion, ce travail met en évidence une communication bidirectionnelle entre les neurones et les astrocytes de la SNr. Cette communication semble jouer un rôle important dans la régulation de l'activité de cette structure. / Basal ganglia, a set of interconnected nuclei, are implicated in the elaboration, control and memorization of cognitive-motor behaviors. One of the main output structure of this network, the substantia nigra pars reticulata (SNr), integrates and conveys neuronal information to cortical areas via a thalamic relay. However, this transmission requires an accurate regulation of the SNr neuronal activity since this structure inhibits its targets due to its spontaneous GABAergic activity. Among the different actors of this regulation, glutamate and GABA provide a tight balance between excitation and inhibition of the SNr neuronal activity. Several studies have explored the different mechanisms involved in this regulation but paradoxically, none concerned the astrocyte functions. In this work, our aim was to study astrocyte-neuron relations in order to define a potential astrocyte implication in the regulation of the neuronal activity in the SNr. We studied calcium and electrical activities of astrocytes and neurons using calcium imaging and patch-clamp techniques in parasagittal rat brain slices, conserving subthalamo- and pallido-nigral projections. We showed that astrocytes in the SNr displayed spontaneous calcium activities, both dependent and independent of glutamatergic and GABAergic tonic neuronal transmissions. Moreover, we showed that astrocytes calcium activities were regulated by the subthalamic nucleus high frequency stimulation. Our results revealed that, in turn, astrocytes calcium activities were involved in the regulation of the neuronal firing rate. Finally, we showed that astrocyte glutamatergic, and maybe GABAergic, reuptake was involved in the regulation of the neuronal firing rate. To conclude, this study revealed a bidirectional communication between astrocytes and neurons in the SNr. This communication seems to be important in the regulation of the activity in this structure.
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Modification d'expression de NR2B lors de dyskinésies de la patte avant chez le rat induites par traitement chronique à la L-DOPA ou par stimulation à haute fréquence du Noyau Subthalamique / Modification of NR2B expression during forelimb dyskinesia induced by L-DOPA treatment or by high-frequency stimulation of the subthalamic nucleus in ratQuintana, Adrien 08 July 2011 (has links)
La stimulation à haute fréquence (SHF) du noyau subthalamique (NST) joue un rôle essentiel chez les patients Parkinsoniens dans l'amélioration des troubles moteurs pour lesquels la dopa-thérapie n'est plus satisfaisante. Tout comme l'administration à long terme de L-DOPA, la SHF du NST, peut aussi, selon l'intensité de stimulation, évoquer des mouvements dyskinétiques. Ces dyskinésies sont considérées comme un phénomène d'apprentissage moteur pathologique, secondaire à une altération de la transmission glutamatergique et sont sous-tendues par des modifications durables d'expression génique, notamment dans le striatum. L'objectif de ce travail de thèse est d'étudier et de comparer les mécanismes moléculaires des dyskinésies induites par la L-DOPA à celles induites par la SHF, en se focalisant plus particulièrement sur la sous unité NR2B des récepteurs NMDA. Dans un premier temps, nous avons montré par immunohistochimie que la sous unité NR2B est hyperphosphorylée dans le NST et l'EP suite à l'induction de dyskinésie par la SHF du NST chez l'animal sain. Ces résultats ont été confirmés par la suite dans un modèle animal de la maladie de Parkinson, le rat 6-OHDA. La comparaison de ces modifications avec celles observées chez le rat 6-OHDA rendus dyskinétique par un traitement chronique à la L-DOPA nous permet de suggérer que l'induction des dyskinésies est associée à une hyperphosphorylation de NR2B au sein d'une voie subthalamo-entopédonculaire alors qu'une activation de NR2B dans le striatum semble être impliquée dans l'expression des dyskinésies. Enfin, nos résultats mettent également en évidence une implication différentielle des deux structures de sorties des ganglions de la base dans les processus akinétiques et dyskinésiogènes. / High frequency stimulation of the subthalamic nucleus (STN-HFS) alleviates parkinsonian motor symptoms and indirectly improves dyskinesia by decreasing L-DOPA requirement. However, inappropriate stimulation can also trigger dyskinetic movements Dyskinesia are thought to be a pathological learning process due to an overactive glutamate transmission within the basal ganglia. Moreover, several molecular changes seem to be involved in this process. The aim of the present study is to compare the molecular mechanisms of dyskinesia induced by L-DOPA and by STN-HFS, by focusing more particularly on the NR2B-containing NMDA receptor. We show by immunohistochemistry that NR2B subunit is hyperphosphorylated within the STN and the EP during a dyskinesiogenic STN-HFS in normal rats. Similar results are obtained from 6-OHDA rats, a model of Parkinson disease. Comparison of these results with those observed in 6-OHDA dyskinetic rats chronically treated with L-DOPA suggest that dyskinesia induction is associated with an hyperphosphorylation of NR2B within a subthalamo-entopeduncular network while activation of NR2B within the striatum seem to be involved in the expression of dyskinesia. A different implication of the two output of the basal ganglia in akinetic and dyskinesiogenic process is also demonstrated. STAR Date de soutenance : 8 juillet 2011 Thèse sur travaux: non
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Troubles neuropsychiatriques de la maladie de Parkinson et stimulation haute fréquence du noyau subthalamique : approche préclinique chez le rat de l'hypothèse dopaminergique de l'apathie / Parkinson 's disease neuropsychiatric symptoms and subthalamic nucleus high frequency stimulation : Preclinic study in a rodent model of the dopaminergic hypothesis of apathyVachez, Yvan 12 October 2018 (has links)
Au-delà des symptômes moteurs classiques de la maladie de Parkinson, d’autres troubles neuropsychiatriques, émotionnels ou cognitifs sont fréquemment observés chez le patient parkinsonien. L’apathie, définie comme une importante diminution des comportements motivés dirigés vers un but, est l’un des troubles neuropsychiatriques le plus souvent rapporté en clinique. Si ce symptôme est relativement bien maitrisé par les traitements dopaminergiques, l’application de la stimulation haute fréquence du noyau subthalamique (SHF-NST), traitement neurochirurgical de référence, entraîne sa résurgence chez environ 50 % des patients stimulés. De nombreuses données suggèrent que cette résurgence est liée à la diminution du traitement dopaminergique, permise grâce aux effets spectaculaires de la SHF-NST sur les symptômes moteurs. Au contraire, d’autres études proposent un rôle délétère direct de la SHF-NST sur les comportements motivés. Malheureusement, chez le patient, il n’est pas possible de dissocier l’effet des différents traitements. Ainsi, afin de comprendre les bases neurobiologiques de l’apathie dans la maladie de parkinson, notre laboratoire a récemment développé un modèle animal chez le rat, basé sur des approches de lésions sélectives, partielles et bilatérales des neurones dopaminergiques du mésencéphale, reproduisant un déficit motivationnel pouvant s’apparenter à l’apathie parkinsonienne.L’objectif de ce travail doctoral a été d’étudier l’effet de la SHF-NST sur les comportements motivés chez le rat sain et dans ce modèle animal, et d’en comprendre les mécanismes neurobiologiques. Pour cela, nous avons utilisé un nouveau système de stimulation portatif chez le rat, permettant d’appliquer une SHF-NST chronique et ininterrompue chez l’animal libre de ses mouvements. Dans un premier temps, nous avons évalué l’effet motivationnel de la SHF-NST chez le rat sain et parkinsonien à l’aide de tests de référence. Nous avons ainsi pu montrer que la SHF-NST induisait un déficit motivationnel sévère chez le rat sain, ou exacerbait le déficit présent chez le rat lésé. Dans un deuxième temps, compte tenu de l’efficacité chez le patient des agonistes des récepteurs dopaminergiques D2 et D3 (RD2 et RD3) sur l’apathie pré ou post opératoire, nous avons voulu corriger ce trouble induit par la SHF-NST avec un tel traitement. Cette étude pharmacologique nous a amené à montrer que le pramipexole, un agoniste D2 D3, permet de traiter complétement le déficit induit par la SHF-NST. Enfin, compte tenu de ces résultats pharmacologiques, nous avons voulu vérifier si les effets délétères de la SHF-NST ou thérapeutiques du pramipexole, étaient sous-tendus par une modification d’expression des récepteurs D2 et D3. Pour cela nous avons utilisé une nouvelle technique d’hybridation in situ pour quantifier les transcrits D2 et D3. Si la SHF-NST ne semble pas impacter l’expression de ces récepteurs, l’effet thérapeutique du pramipexole pourrait être sous tendu par une baisse d’expression du RD3 au sein du noyau accumbens.Les données obtenues au cours de ce travail doctoral suggèrent donc fortement que la SHF-NST pourrait en elle-même induire de l’apathie post opératoire. De plus, malgré l’apport thérapeutique de l’activation des RD2 et RD3 sur ce symptôme, son origine serait sous tendue par un autre mécanisme qui reste à être élucider. / Apart from the classical motor symptoms of Parkinson’s disease, neuropsychiatric, emotional or cognitive impairments are also commonly observed in parkinsonian patients. Apathy, defined as a decrease in goal directed motivated behaviours, is one of the most frequently reported neuropsychiatric symptom in PD. This impairment is relatively well alleviated by dopaminergic treatment, but subthalamic nucleus high frequency stimulation (STN-HFS), the gold standard neurosurgical treatment, leads to the resurgence of this symptom in 50% of patients. Clinical evidence suggests that this is due to the reduction of the dopaminergic treatment, made possible by the great effect of STN-HFS on motor symptoms. However, some studies propose a direct deleterious action of STN-HFS on motivated behaviors. Unfortunately, it is impossible to dissociate the effect of the different treatments in patients. Thus, in order to better understand the neurobiological basis of apathy in Parkinson’s disease, our laboratory recently developed a rodent model, based on selective, partial and bilateral lesion of mesencephalic dopaminergic neurons, reproducing a motivational deficit reminiscent of parkinsonian apathy.The aim of this thesis project is to assess the effect of STN-HFS on motivated behaviours in normal and parkinsonian rats, and to unravel the essential mechanisms. We have used a new micro-stimulation system, allowing chronic STN-HFS in freely moving animals. First, we evaluated the motivational effect of STN-HFS in healthy and lesioned rats, using appropriate behavioural tests. We showed that STN-HFS induces a motivational impairment in healthy rats, and exacerbates the deficit observed in parkinsonian rats. Then, considering their therapeutic effect on apathy before or after STN-HFS in patients, we used D2 and D3 dopaminergic receptor agonists to try to manage this deficit in rats. It was thus demonstrated that pramipexole, a D2 D3 agonist, completely alleviated this STN-HFS induced deficit. This result prompted to assess whether the deleterious effect of STN-HFS, or the beneficial effect of pramipexole, depended on modulation of D2 and D3 expression. We therefore applied a new in situ hybridization technique to quantify D2 and D3 mRNAs. We found that STN-HFS alone did not modify their expressions, but the therapeutic effect of pramipexole could be liked to down-regulation of D3 receptors within the nucleus accumbens.Our data strongly suggest that STN-HFS itself may induce post-operative apathy. Moreover, despite the beneficial effect of D2 and D3 agonist on this symptom, its origin could depend on other mechanisms that will need to be deciphered.
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Hypersynchronisation précoce des réseaux du cortex moteur chez la souris modèle génétique de la maladie de Parkinson : Impact de la stimulation à haute fréquence du noyau subthalamique / Early hypersynchronization of motor cortical network in a rodent genetic model of Parkinson's disease : Impact of high-frequency stimulation of the subthalamic areaCarron, Romain 25 October 2013 (has links)
L’excès de synchronisation dans le réseau cortico-sous-cortical est une caractéristique majeure de la maladie de Parkinson. La stimulation cérébrale profonde (DBS) à haute fréquence (HF) des ganglions de la base modifie ces synchronies et améliore significativement les troubles moteurs. Il n’était pas encore connu si l’excès de synchronisation dans le cortex moteur primaire (M1) est présent avant les signes moteurs et si la modulation antidromique des réseaux corticaux via la stimulation HF de la voie hyperdirecte cortico-subthalamique suffit à le désynchroniser. Nous avons étudié la synchronisation des activités spontanées dans M1 de souris juvéniles PINK1 -/-, modèle génétique de Parkinson (PARK6) par imagerie calcique bi-photonique in vitro et l’avons comparée à celle de souris contrôle (P14-P16). Nous avons testé l’impact de la stimulation HF des fibres cortico-subthalamiques (région subthalamique) sur ces synchronies corticales. A un stade précoce, les réseaux M1 présentent un excès de synchronisation et, dans notre modèle de tranche, la DBS HF normalise le patron de synchronisation, plaidant pour un rôle primordial de la modulation antidromique de l’activité corticale via la voie hyperdirecte. En conclusion, nous proposons, grâce à ce modèle génétique progressif, que (1) des activités de réseau pathologiques sont présentes dans M1 bien avant les premiers signes moteurs et (2) que la modulation par voie antidromique de ces réseaux corticaux est un mécanisme essentiel d’action de la DBS HF. Ces résultats montrent qu’une pathologie dégénérative est détectable très tôt dans le développement (neuroarchéologie) mais ne s’exprimer somatiquement que tardivement. / The excess of synchronization of neuronal activities within the cortico-basal ganglia network is a hallmark of the pathophysiology of Parkinson’s disease. High frequency deep brain stimulation (DBS) applied to various basal ganglia nuclei dampens the synchronized activity in the whole network, and brings about a significant motor improvement. However it is not to date established whether an early presymptomatic abnormal pattern of synchronization is present in the primary motor cortex long before motor signs, nor whether its antidromic modulation via the hyperdirect cortico-subthalamic pathway is sufficient to remove its excess of synchronization. To answer these questions we studied the synchronization of spontaneous activities in the primary motor cortex of PINK-/- mice (genetic rodent model of Parkinson’s (PARK6), a progressive model) and compared it with age-matched control mice (P14-16 (wild-type)) by means of two-photon calcium imaging. Secondly, we analyzed in vitro the impact of the high frequency stimulation of cortico-subthalamic fibers on the pattern of synchronization of cortical networks. We show that, (1) at an early stage of development, there is an excess of synchronized activity in primary motor cortical networks and that, (2) antidromic modulation of cortical activity is a key mechanism to account for the normalization of hyper synchronized activity. These results show that a neurodegenerative adult pathology may begin early during development (neuroarcheology) though clinical signs appear late in adulthood. Moreover, antidromic invasion of a network seems to be a key mechanism of deep brain stimulation.
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Neurodégénérescence et processus compensatoires dans le cerveau des rongeurs après lésion du système dopaminergique nigro-striée et effets de la stimulation à haute fréquence du noyau sous-thalamiqueKhaindrava, Vitaly 24 February 2011 (has links)
Les processus compensatoires qui accompagnent les atteintes du système dopaminergique (DA-ergic) nigrostrié illustrent les capacités adaptatives du cerveau adulte. Cette neuroplasticité permet le maintien de la transmission dopaminergique pendant un certain temps de sorte que les symptômes moteurs cardinaux de la Maladie de Parkinson (MP), qui se caractérise par une dégénérescence progressive des neurones DA-ergiques de la substantia nigra (SN), ne se manifestent qu'après une perte neuronale très importante. De ce fait, le diagnostic présymptomatique est une question cruciale pour le développement de traitements neuroprotecteurs. Un autre exemple de neuroplasticité est illustré par la production de nouveaux neurones dans le cerveau adulte (neurogenèse adulte). Cette neurogenèse s’observe principalement dans deux zones: le continuum zone sous-ventriculaire (SVZ)-bulbe olfactif (OB) et le gyrus denté (DG) de l'hippocampe, et se trouve altérée chez les patients parkinsoniens. Ces dernières années, le traitement chirurgical par la stimulation à haute fréquence (SHF) du noyau sous-thalamique (NST) s'est avéré être une option thérapeutique très efficace pour ces patients. Dans ce contexte, mon travail de thèse a été axé sur l’étude de la neuroplasticité dans différents modèles de la maladie de Parkinson et de son traitement avec les objectifs principaux: 1) Développer un modèle de MP présymptomatique; 2) étudier les mécanismes compensatoires impliquant le système nigrostrié; 3) Déterminer les effets de la SHF-NST sur la neurogenèse adulte dans la SVZ-OB et le DG.Dans la première étude, nous avons développé des modèles expérimentaux de la MP à différents stades, basés sur l’administration de MPTP chez la souris. Nous avons montré que le passage du stade avancé présymptomatique au stade symptomatique précoce correspondant au seuil d’atteinte des systèmes DA-ergiques associé à l’apparition des déficits moteurs, se caractérise par : (a) une diminution de DA dans les terminaisons striatales épargnées par la lésion; (b) une augmentation de DA et d’expression de la tyrosine hydroxylase dans les cellules de la SN; (c) une augmentation du renouvellement de la DA dans le striatum et une augmentation moindre dans la SN.La deuxième étude est basée sur un modèle de lésion DA-ergique extensive par injection intranigrale de 6-hydroxydopamine chez le rat, imitant les stades tardifs de la MP. Nous avons étudié séparément les étapes de prolifération et de survie des nouvelles cellules sur des animaux non lésés et des animaux lésés avec ou sans SHF subchronique (8 jours) du NST. Nous avons pu montrer une régulation spécifique des étapes de prolifération et de survie suite à la lésion dopaminergique, et des effets stimulateurs de la SHF du NST sur la survie des cellules néoformées, suggérant un effet neuroprotecteur de ce traitement. / The compensatory processes that accompany a lesion of the nigrostriatal dopaminergic (DA-ergic) system serve to maintain its function and illustrate adult brain neuroplasticity. The typical motor symptoms of Parkinson’s diseases (PD), characterized by progressive degeneration of DA-ergic neurons of substantia nigra (SN), appear only after substantial neuronal loss. Therefore presymptomatic diagnosis is a crucial issue for future neuroprotective therapies. Another good manifestation of neuroplasticity is adult neurogenesis, known to persist in two areas: the subventricular zone (SVZ) – the olfactory bulb (OB) continuum, and the dentate gyrus (DG) of the hippocampus, and to be altered in PD. In recent years, the surgical treatment by high frequency stimulation (HFS) of the subthalamic nucleus (STN) has proven to be an efficient therapeutic option for PD patients. In this context, my PhD work was focused on neuroplasticity under the functional deficiency of the nigrostriatal DA-ergic system (parkinsonism) and its treatment with the following main objectives: 1 - Develop a model of presymptomatic parkinsonism; 2 - study compensatory mechanisms in nigrostriatal system; 3 - Characterize the effects of subchronic STN HFS on adult neurogenesis. In the first part, we have developed models of presymptomatic parkinsonism based on MPTP administration in mice, as defined by sub-threshold DA depletion and degeneration of DA-ergic axons in the striatum followed by a loss of DA-ergic cell bodies in the SN (advanced presymptomatic stage). In the early symptomatic stage, these parameters reach a threshold that is associated with the appearance of motor deficiency. We have shown that the transition from the advanced presymptomatic stage to the early symptomatic stage is characterized by: (a) a decrease of DA content in surviving DA-ergic axons in the striatum; (b) an increase of DA content and TH-expression in surviving neuronal cell bodies in the SN; (c) an increase of DA turnover in the striatum and much less increase in the SN. The last part of my work is based on extensive DA lesion in rats, using intranigral 6-hydroxydopamine injection mimicking late PD stages, to determine a possible effect of STN-HFS on adult neurogenesis. We have completed series of animals with DA lesion either sham implanted or subsequently treated for 8 days by STN-HFS to be compared with unlesioned rats, and studied selective phases of neurogenesis: proliferation and survival. This study demonstrates selective regulation of cell proliferation and survival following DA depletion and provides the first evidence that prolonged STN-HFS might have a neuroprotective action as shown by the selective increase in survival of newly formed cells following this treatment.
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Rôle du noyau subthalamique dans les processus motivationnels et décisionnels et ses dysfonctionnements chez le rat / Role of the subthalamic nucleus in the motivational and decisional processes and its dysfunctions in the ratBreysse, Emmanuel 10 July 2015 (has links)
Considéré pendant très longtemps uniquement pour son rôle moteur, dans les deux dernières décennies le noyau subthalamique (NST) a fait l'objet d'études portant sur son rôle dans les processus cognitifs et motivationnels. Nous avons étudié les effets de la lésion du NST sur la prise de décision et le jeu pathologique. Nous avons observé, que la lésion du NST diminuait la prise de risque lors de choix incertain ou lors du jeu pathologique. Nous avons trouvé que la lésion du NST diminuait les comportements compulsifs lorsqu’un choix était mis en jeu. Enfin, nous avons observé que la lésion de la zona incerta avait des effets opposés à celle du NST sur la prise de risque. Nous avons montré que la SHF du NST bloquait le processus de ré-escalade de prise de d’héroïne. Dans un troisième temps, nous avons effectué des enregistrements électrophysiologiques dans une tâche comportementale. Nous avons montré que différentes populations de neurones codaient les différentes récompenses, quel que soit leur nombre ou leur nature. De plus, nous avons montré que : lors du remplacement d'une récompense, les neurones du NST se réorganisaient pour coder différemment une même récompense en fonction du contexte, répondaient spécifiquement aux erreurs dans la réalisation de la tâche spécifiques de la récompense attendue et enfin que les neurones du NST étaient capables de coder l’omission de la récompense. L'ensemble de ce travail apporte un éclairage sur l'implication du NST dans les processus motivationnels et décisionnels en en faisant notamment une cible potentielle dans le traitement de la dépendance aux drogues d’abus, au jeu pathologique et des troubles obsessionnels compulsifs. / Considered for a long time only for his motor role in the last two decades the subthalamic nucleus (STN) has been studied for its role in cognitive and motivational processes. We studied the effects of the STN lesion in decision making and pathological gambling. We observed that the lesion of STN decreased risk taking during uncertain when choosing or pathological gambling. We found that the lesion of STN decreased compulsive behaviors when a choice was put in. Finally, we observed that the lesion of shingles incerta had the opposite effect to that of the STN on risk taking. We have shown that STN HFS blocking the process of re-escalation of taking heroin. Thirdly, we performed electrophysiological recordings in a behavioral task. We showed that different populations of neurons encode different rewards, regardless of their number or nature. In addition, we showed that: when replacing a reward, the STN neurons reorganized differently to encode the same reward depending on the context, specifically meet the errors in the implementation of the specific task of the expected reward and finally STN neurons were capable of encoding the omission of reward. This work highlights the involvement of the STN in motivational and decision making process in particular a potential target in the treatment of addiction to drugs of abuse, pathological gambling and obsessive compulsive disorder.
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The Bed Nucleus of the Stria Terminalis between Stress and Reward / Le Noyau du Lit de la Strie Terminale : entre Stress et RécompenseGlangetas, Christelle 18 December 2014 (has links)
L’objectif principal de mon projet de thèse a été d’identifier les mécanismes neuronaux adaptatifs se mettant en place au niveau des circuits de la récompense et des circuits activés en réponse à un stress aigu. Plus spécifiquement, nous avons étudié le rôle du noyau du lit de la strie terminale (BNST) au sein de ces deux circuits. Mon hypothèse est que le BNST appartient à un circuit de structures interconnectées dans lequel il intègre des informations contextuelles (hippocampe ventral) et des informations émotionnelles (cortex préfrontal médian) afin, d’une part, de réguler les niveaux d’anxiété innés ainsi que les réponses induites par les centres du stress suite à un épisode de stress aigu mais également, d’adapter l’activité des neurones dopaminergiques de l’aire tegmentale ventrale (VTA) en vue de motiver ou d’empêcher la reproduction d’un comportement associé à un stimulus récompensant ou aversif. Afin de tester cette hypothèse, nous avons mis en place et développé différents projets de recherche combinant des approches d’électrophysiologie in vivo, anatomiques et comportementales. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés au BNST en tant que structure clef participant à la régulation des centres de stress. Grâce à l’utilisation d’approches d’électrophysiologie in vivo chez la souris anesthésiée, nous avons montré qu’après l’exposition à un stress aigu, les neurones du BNST adaptent leur réponse suite à la stimulation du cortex préfrontal médian et passent d’une dépression à long terme (LTD) en situation contrôle à une potentialisation à long terme (LTP) après un stress aigu. Nous avons disséqué une partie des mécanismes permettant l’élaboration de ces plasticités grâce à l’utilisation de souris génétiquement modifiés pour le récepteur aux endocannabinoïdes de type 1 (CB1-R). Ainsi, nous avons trouvé que la LTD et la LTP mis en place dans le BNST sont médiées par le système endocannabinoïde via les récepteurs CB1. Ensuite, nous avons étudié le rôle du ventral subiculum (vSUB) dans la régulation des neurones du BNST ainsi que l’impact de l’activation de cette voie vSUB-BNST sur l’autre voie glutamatergique ILCx-BNST. Tout d’abord, nous avons montré par des approches électrophysiologiques et anatomiques, qu’un même neurone du BNST est capable d’intégrer des informations provenant à la fois du ventral subiculum et du cortex infralimbic (ILCx). Nous avons induit in vivo une LTP NMDA dépendante dans la voie vSUB-BNST suite à un protocole de stimulation haute fréquence dans le vSUB alors qu’en parallèle ce même protocole induit une LTD sur ces mêmes neurones dans la voie ILCx–BNST. Deplus, nous avons noté que ces adaptations plastiques se mettant en place dans le BNST suiteà une simple stimulation haute fréquence dans le vSUB permettent à long terme de diminuerles niveaux d’anxiété innés chez le rat. Enfin, nous avons mis en évidence que le BNST est un relai excitateur entre le vSUBet la VTA. Nous avons montré qu’une stimulation à haute fréquence dans le vSUBpotentialise in vivo l’activité des neurones dopaminergiques (DA) de la VTA. Or le vSUBne projette pas de manière directe sur les neurones DA de la VTA. Nous avons observé quece protocole de stimulation haute fréquence dans le vSUB induit dans un premier temps uneLTP NMDA dépendante dans les neurones du BNST projetant à la VTA qui est nécessairepour observer cette potentialisation des neurones DA. En dernier lieu, nous avons montréque cette potentialisation des neurones DA de la VTA augmente la réponse locomotrice à unchallenge avec de la cocaine.Ainsi, l’ensemble de ces projets nous ont permis de confirmer et de préciser lafonction majeure du BNST dans la régulation du stress et de l’anxiété ainsi que dans lecircuit de la motivation. / The main goal of my PhD was to identify the adaptive neuronal mechanismsdeveloping in the reward circuit and in the circuit implicated in the regulation of stressresponses. More specifically, we have studied the function of the bed nucleus of the striaterminalis (BNST) in both circuits.My hypothesis was that, the BNST belongs to interconnected circuits in whichintegrates contextual (from ventral hippocampus) and emotional informations (from medialprefrontal cortex). Thus, the BNST diffuses these informations in order to regulate the basalinnate level of anxiety and stress centers responses induced after acute stress exposure, butalso to adapt the activity of dopaminergic neurons of the ventral tegmental area (VTA) thatcan promote or prevent a behavioral task associated with a rewarding or aversive stimulus.To test this hypothesis, we decided to develop several research projects usingelectrophysiological, anatomical and behavioral approaches.Firstly, we focused our interest on the stress circuit in which the BNST is a keystructure which participates in regulating the responses of stress centers after acute stressexposure. By using in vivo electrophysiology approach in anesthetized mice, we haveshown that after acute restraint stress, BNST neurons adapt their plastic responses inducedby the tetanic stimulation of the medial prefrontal cortex: switch from long term depression(LTD) under control condition to long term potentiation (LTP) after acute stress condition.Furthermore, we demonstrated that both LTD and LTP are endocannabinoid dependent byusing genetic modified mice for the type 1 endocannabinoid receptors and localpharmacological approach in the BNST.In a second step, we studied the function of the ventral subiculum (vSUB) in theregulation of BNST neurons and the impact of the vSUB-BNST pathway activation on theother glutamatergic ILCx-BNST pathway. In a first set of experiments, we showed that asame single BNST neuron could integrate informations from both vSUB and the infralimbiccortex. By using high frequency stimulation (HFS) protocols, we induced in vivo NMDAdependentLTP in the vSUB-BNST pathway whereas the same protocol led to LTD in thesame BNST neurons in the ILCx-BNST pathway. Moreover, we noted single application ofHFS protocol in the vSUB induced a long term decrease of the basal innate level of anxietyin rats.Lastly, we presented the BNST as a key excitatory relay between the vSUB and theVTA. Here, we have shown that in vivo HFS protocols in the vSUB potentiate the activity ofdopaminergic (DA) neurons of the VTA. However, the vSUB does not directly project to theVTA. We observed that a HFS protocol in the vSUB first induce NMDA-dependent LTP inBNST neurons that project to the VTA, which is necessary to promote the potentiation of7VTA DA neurons. In the last step, we demonstrated in vivo that the potentiation of VTA DAneurons increases the locomotor response to cocaine challenge.All together, these projects allow us to confirm and detail the major function of theBNST in the regulation of stress and anxiety and also in the motivational circuit.
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