Les activités d'élevage sont responsables de la dissémination dans l'environnement d'un grand nombre de polluants, dont les perturbateurs endocriniens (PE) qui affectent le système endocrinien des organismes vivants. La disruption endocrinienne se fait par la liaison des PE sur des récepteurs nucléaires spécifiques dont le récepteur aux strogènes ERα, le récepteur à la dioxine AhR, le récepteur X aux pregnanes PXR, le récepteur aux androgènes AR et le récepteur régulant la prolifération des peroxysomes, PPARγ. Les hormones stéroïdes sont particulièrement actives sur le récepteur ERα. Elles sont naturellement produites par les animaux et concentrées dans les effluents d'élevage épandus sur les sols agricoles. Ce travail de thèse s'est focalisé sur l'étude du devenir des hormones dans des systèmes de gestion des lisiers porcins, à échelle réelle ou contrôliée, en conditions anaérobies ou aérobies. Au préalable, la méthodologie pour l'analyse des hormones dans le lisier a été validée. Les résultats montrent que les hormones sont principalement contenues dans la fraction solide; dans cette fraction les mesures d'activité strogénique (ERα) ont révélé une activité non explicable par les concentrations en hormones, suggérant la présence d'autres composés ayant une activité sur ERα. La quantification des nonylphénols, actifs sur ERα n'a pas permis d'expliquer cette activité. L'étude d'autres voies de perturbation endocrinienne via l'activation des récepteurs AhR, PXR, PPARγ et AR a permis de détecter une forte activité sur le récepteur AhR. L'analyse chimique de cette fraction a montré l'absence de dioxines et d'hydrocarbures aromatiques polycycliques, suggérant l'implication d'autres PE qui restent à être identifiés. Dans les systèmes de traitement sous conditions réelles ou contrôlées, les conditions aérobies sont plus efficaces pour éliminer les hormones et les activités strogéniques et « dioxin-like » associées, bien que cette dernière semble plus récalcitrante. / Livestock activities are responsible for the release of a wide range of pollutants in the environment. Among these pollutants, the endocrine disruptors (ED) can affect the endocrine functions of living organism. The endocrine disruption occurs via the binding of ED to specific nuclear receptors such as the estrogen receptor ERα, dioxin receptor AhR, pregnane-X-receptor (xenobiotics), androgen receptor AR and peroxysome proliferator-activated receptor γ, PPARγ. Steroid hormones are particularly active on ERα receptor. Animals naturally produce high amounts of hormones which are concentrated in manure used for land spreading. This study deals with the fate of hormones in swine waste management facilities at full or pilot scale, under both anaerobic and aerobic conditions. Firstly, the analysis of hormones in such a complex matrix was validated. Hormones are mainly present in the solid fraction of the manure. At the same time, estrogenic activity measurements showed that in this solid fraction, the estrogenic activity cannot be explained by hormones; which suggest the presence of other compounds active on ERα. Nonylphenols concentrations cannot explain this additional activity. The study of the other pathways of endocrine disruption through the activation of AhR, PXR, PPARγ, and AR allowed to measure high AhR activity in the solid fraction of manure. The chemical analysis of this fraction did not show the presence of dioxins and polycyclic aromatic hydrocarbons traditionally involved in such kind of activity; it suggests the presence of other AhR ligands that remain to be identified. In swine manure treatment systems, aerobic conditions were more efficient to remove hormones and the associated estrogenic and AhR activities, even if this last seemed to be more recalcitrant.

Le cancer de la prostate (CaP) est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez les hommes au Canada et demeure la troisième cause de mortalité par cancer. Le récepteur aux androgènes (AR) est un récepteur nucléaire qui appartient à la superfamille des récepteurs stéroïdiens. AR est un facteur de transcription, dont ses gènes cibles sont impliqués dans la prolifération et la survie des cellules prostatiques. La signalisation androgénique, via les androgènes et le AR, joue donc un rôle central dans le développement normal et pathologique de la prostate. Les patients métastatiques sont d’abord castrés puis traités par des anti-androgènes. Cependant, la majorité des CaP deviendront résistants à la castration (CRPC). Bien que de nouvelles thérapies, telles que l’Enzalutamide (Enza), aient été développées, les patients développeront des résistances et décèderont invariablement de leur maladie à court terme. L’objectif de nos études était de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la régulation de la signalisation du AR dans les CRPC, afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et de prédire la réponse des patients à l’Enza. Nous avons utilisé deux techniques innovantes de protéomique. D’abord par une approche de biotinylation de proximité (BioID), nous avons identifiés 32 partenaires du AR dans des cellules de CaP non stimulées, dont 17 ne sont pas recensés à ce jour dans la littérature. De plus, après stimulation androgénique, le réseau du AR est étendu à 262 protéines, incluant 215 nouveaux interacteurs. De façon intéressante, nous avons démontré que la protéine Krüppel-like factor 4 (KLF4), un nouvel interacteur du AR après stimulation, réprime l’activité transcriptionnelle de celui-ci. Par ailleurs, via une approche de phosphoprotéomique quantitative, nous avons mis en évidence 26 protéines (42 phosphosites distincts) qui présentent des changements de phosphorylation dans des lignées de CaP résistantes à l’Enza par rapport à une lignée sensible. De plus, nous avons identifié six protéines (pour sept sites de phosphorylation) dont la phosphorylation est augmentée à la fois chez un patient ayant un CaP de score de Gleason 9 et dans une lignée résistante à l’Enza, en tant que biomarqueurs potentiels. Nos travaux nous ont ainsi permis de mettre en évidence des protéines qui sont impliquées dans la régulation des réseaux de signalisation du AR après stimulation androgénique ou dans la résistance à l’Enza. Par conséquent, ces candidats pourraient devenir des cibles thérapeutiques alternatives pour le traitement du CRPC et participer à l’amélioration de la prise en charge des patients. / Prostate cancer (PCa) is the most frequently diagnosed cancer in Canadian men and is the third cause of cancer mortality. The Androgen Receptor (AR) is activated by androgens, leading to prostatic cell proliferation and survival. The primary treatment for advanced PCa is thus androgen-deprivation therapy, which may be achieved via surgical or chemical castration. Nevertheless, most PCas become castration-resistant (CRPC). Although new anti-androgens (e.g. Enzalutamide) were developed to improve patients’ survival, their efficacy remains very limited and most CRPC patients die from the disease within a few years. We postulated that by gaining insights into AR signalling networks in the context of CRPC, we could better direct patients towards the best-suited therapy and propose new therapeutic targets. To achieve this, we took advantage of two innovative proteomic approaches to characterize global AR signalling networks. First, using proximitylabeling assay (BioID), we identified 32 AR-associated proteins in non-stimulated cells, 17 of which were not previously reported. Upon androgenic stimulation, the AR signalling network increased to 262 proteins, including 215 previously unreported partners. Interestingly, we identified the transcription factor KLF4 and found that it acts as a repressor of AR target genes transcription. Second, using quantitative phosphoproteomic analyses, we observed 26 phosphoproteins (from 42 peptides) whose phosphorylation is modulated in Enza-resistant PCa cells. Moreover, we identified 7 phosphosites (on 6 proteins) that are more abundant in high grade cancer biopsies and in Enza-resistant cells. These proteins could become potential biomarkers. Taken together, our data highlight new potential drug targets that may be relevant for the acquisition or the prediction of Enza resistance. These studies will lead to the development of new predictive tools as well as to the discovery of alternative therapeutic targets for CRPC.

La stéroïdogenèse dans les cellules de Leydig est liée au récepteur nucléaire NR4A1. Ce récepteur nucléaire régule la transcription du gène Star qui code pour une protéine essentielle à la stéroïdogenèse. L’expression de Nr4a1 est régulée par trois promoteurs distincts dont l’activité est hormonalement régulée. Deux de ces promoteurs ont été récemment décrits et ont été nommés Nr4a1 IB et Nr4a1 IC (le promoteur original a été renommé Nr4a1 IA). Des analyses qPCR ont montré que ces promoteurs sont actifs dans les cellules de Leydig MA-10 et qu’ils répondent à une stimulation hormonale. Ces promoteurs ont été isolés et fusionnés au gène rapporteur luciférase, et des délétions 5’ progressives ont été produites. Par transfections transitoires dans les cellules de Leydig MA-10 et MLTC-1, deux zones régulatrices importantes ont été localisées pour le promoteur Nr4a1 IB : l’une pour l’activité basale et l’autre, pour l’activation hormonale par l’AMPc et la LH. Bien que la transcription de Nr4a1 soit principalement activée par la voie de l’AMPc, une stimulation par la LH active d’autres voies qui peuvent influencer son profil d’expression. La majorité des études publiées n’ont pas exploré ces voies. À cet égard, la voie PKC est en mesure d’augmenter la quantité d’ARNm et l’activité promotrice de Nr4a1. Par ailleurs, l’inhibition des kinases PKA et PKC suite à une stimulation par la LH montre un profil d’ARNm qui peut être expliqué par l’existence du promoteur Nr4a1 IB récemment identifié dans les cellules de Leydig. Ces données supportent l’existence d’une régulation de l’expression de Nr4a1 impliquant d’autres seconds messagers que l’AMPc et le calcium. Par ailleurs, de nouveaux facteurs de transcriptions ont été testés comme régulateurs des promoteurs alternatifs de Nr4a1. Ces facteurs de transcription son SRF, CLOCK et BMAL1, et c-MAF. Ces informations contribuent à une meilleure compréhension de la régulation de la stéroïdogenèse.

Ce programme de recherche vise à améliorer la compréhension de l'expression génique de la glande mammaire sous l'effet de la dihydrotestostérone ou de l'oestradiol, dont elle dépend pour exercer ses rôles physiologiques. Cependant, une dysrégulation hormonale peut favoriser la formation de tumeurs cancéreuses dans les glandes mammaires. Par l'usage de la méthode d'analyse sérielle d'expression génique, l'identification des transcrits régulés par ces hormones démontrent la contribution de gènes spécifiques aussi bien d'un point de vue physiologique au niveau de la différenciation cellulaire, la régulation du cycle cellulaire, l'homéostasie, l'immunité, le cytosquelette et d'autres, que pathologique, en ce sens qu'ils peuvent susciter des suggestions selon le cas de la pathogénicité qui pourrait découler suite à un dérèglement hormonal. Compte tenu des résultats obtenus, des cibles thérapeutiques intéressantes sont envisageables.

Lors des dernières décennies, une diminution de la santé reproductive masculine a été observée dans plusieurs pays industrialisés et illustrés par une diminution de la qualité du sperme, une augmentation de l’incidence des cancers testiculaires, des hypospadias et de la cryptorchidie. Ces symptômes ont été regroupés sous l’appellation du « syndrome de dysgénésie testiculaire » (TDS). Une hypothèse a été émise selon laquelle le TDS est le résultat d'une perturbation de la programmation embryonnaire et du développement gonadique pendant la vie fœtale. Les perturbateurs endocriniens environnementaux seraient en partie impliqués dans l’étiologie du TDS. De ce fait, lors de mes travaux de doctorat je me suis intéressée à l’impact de deux familles de perturbateurs endocriniens environnementaux au niveau de la stéroïdogenèse des cellules de Leydig à savoir : les phtalates et les organochlorés. En effet, j’ai mis en évidence que ces deux familles de composés affectent la stéroïdogenèse des cellules de Leydig par au moins deux voies : le transport du cholestérol via la steroidogenic acute regulatory protein (STAR) et sa conversion en prégnénolone via ADXR pour les deux composés et CYP11A1 pour les organochlorés. J’ai également mis en évidence que ces deux familles de composés affectent différemment STAR, au niveau transcriptionnel pour les phtalates et au niveau post-transcriptionnel voir post-traductionnel pour les organochlorés. Enfin, l’un de mes objectifs était de valider l’absence de toxicité de nouveaux plastifiants en remplacement aux phtalates. Mes études mettent en lumière deux plastifiants verts potentiels en remplacement aux phtalates qui n’induisent pas d’effets néfastes dans les lignées de cellules de Leydig le di-octyl Succinate (DOS) et le hexanediol Dibenzoate (C6DB). / During past decades, a decline in male reproductive health has been observed in many industrialized countries as illustrated by a decrease in sperm quality, and an increased incidence of testicular cancer, hypospadias and cryptorchidism. These symptoms are grouped under the name of testicular dysgenesis syndrome (TDS). It has been hypothesized that TDS is the result of a disruption of embryonic programming and gonadal development during fetal life. Environmental endocrine disruptors were suggested to be partly involved in the aetiology of TDS. Therefore, during my doctoral work I was interested in the impact of two families of environmental endocrine disruptors: phthalates and organochlorines on Leydig cell steroidogenesis. I demonstrated that these two families of compounds affect Leydig cells steroidogenesis at least through two pathways: cholesterol transport (via STAR for both compounds) and the conversion of cholesterol to pregnenolone (via ADXR for both compounds and via CYP11A1 for organochlorines). I also highlighted that these two compounds have different effects on STAR, at the transcriptional level for phthalates and post-transcriptional/post-translational level for organochlorines. Finally, another of my goals was to validate the absence of toxicity of new plasticizers as alternatives to phthalates in Leydig cells. I revealed two potential green plasticizers C6DB and DOS that do not cause adverse effects in different Leydig cell lines.

La physiopathologie de l’obésité est un phénomène complexe qui peut amener plusieurs complications métaboliques chroniques tels que le diabète de type II et la dyslipidémie. Les dépôts de tissus adipeux n’étant pas morphologiquement homogènes, une accumulation préférentielle au niveau viscéral est associée davantage aux maladies chroniques que l’accumulation sous-cutanée. Parallèlement à ce phénomène, le dimorphisme sexuel chez l’humain témoigne de l’importance des hormones sexuelles dans la distribution des graisses. Ce phénomène semble d’autant plus important chez la femme, chez qui la ménopause entraîne une redistribution des graisses au niveau abdominal. L’objectif de ce mémoire est donc de définir la relation entre les niveaux circulants d’hormones stéroïdiennes et la distribution des graisses chez la femme, ainsi que leurs liens avec les facteurs de risque cardiométabolique. Nous avons d’abord étudié la relation entre les estrogènes circulants et l’adiposité ainsi que les paramètres métaboliques dans une cohorte de femmes ménopausées. Nous avons observé que les estrogènes étaient positivement associés à plusieurs altérations métaboliques tels que la résistance à l’insuline, mais que ce phénomène s’expliquait par la variation concomitante de masse grasse totale. Par la suite, nous avons examiné la relation des androgènes ainsi que leurs métabolites et précurseurs avec la distribution des graisses et la fonction du tissu adipeux chez la femme préménopausée. Nous avons observé que plusieurs androstanes étaient associés négativement à l’adiposité totale. De plus, certains stéroïdes, particulièrement la prégnénolone, étaient associés négativement avec la dysfonction du tissu adipeux. En somme, nos résultats pointent vers l’importance du tissu adipeux dans la régulation de la concentration d’hormones sexuelles plasmatiques. / The physiopathology of obesity is a complex phenomenon resulting in many metabolic complications like type 2 diabetes and dyslipidemia. Adipose tissue depots from various locations are morphologically heterogeneous and a preferential accumulation in the visceral area is more closely associated with metabolic disorders than subcutaneous fat accumulation. The sex dimorphism observed in human body fat distribution supports important role for sex hormones in this phenomenon. The goal of this master thesis was to elucidate the relation between plasma steroid hormone levels, adipose tissue distribution and cardiometabolic risk variables in women. First, we studied the relation between circulating estrogens and adiposity as well as metabolic parameters in menopausal women. We observed positive associations between estrogens and metabolic alterations such as insulin resistance, but these associations were explained by the concomitant variation of total body fat mass. Second, we investigated the associations between androgens, their metabolites and precursors, with adipose tissue distribution and function in premenopausal women. We observed that many androstanes were negatively related with total adiposity. Moreover, some steroids, especially pregnenolone were negatively associated with markers of adipose tissue dysfunction. Together, ours results point toward the importance of adipose tissue in the regulation of circulating sex hormones.

NOR-1 appartient à la superfamille des récepteurs nucléaires qui regroupe une variété de facteurs de transcription, dont les récepteurs des hormones thyroïdiennes, des hormones stéroïdiennes, des acides rétinoïques, de la vitamine D. Ces protéines produisent une multitude de réponses biologiques via la régulation de gènes cibles. Ils régulent différentes fonctions cellulaires, dont la prolifération, la différentiation, l’apoptose et l’homéostasie. Ils peuvent également être impliqués dans la tumorigénèse. NOR-1, NGFI-B et NURR1 forment une sous-famille de récepteurs nucléaires orphelins. Ces protéines sont plus spécifiquement associées au développement et à l’homéostasie du système nerveux central. Elles sont codées par des gènes de réponse précoce, dont la transcription est rapidement induite, dans différents types cellulaires, lorsque stimulée par des facteurs de croissance. NGFI-B et NOR-1 exerceraient une fonction importante dans le processus de sélection négative des cellules T lors de l’apoptose induite par l’activation des récepteurs TCR. De plus, NGFI-B, NOR-1 et NURR1 seraient impliqués dans le contrôle de l’axe hypothalamo/hypophyso/surrénalien. L’inactivation du gène NURR1 chez la souris a permis de révéler son rôle essentiel dans le développement des neurones dopaminergiques du mésencéphale. Aucun phénotype majeur n’a été observé à ce jour chez la souris homozygote mutante pour NGFI-B. La fusion des gènes EWS et NOR1 a été mise en évidence dans des tumeurs osseuses de type chondrosarcome myxoïde extrasquelettique. Cette translocation chromosomique est à l’origine de la synthèse d’une protéine hybride formée de l’extrémité N-terminale de EWS et de la séquence de NOR-1 complète. Cette protéine de fusion, appelée EWS/NOR-1, jouerait un rôle crucial dans le développement tumoral. EWS n’est pas l’unique partenaire de NOR-1 dans les chondrosarcomes myxoïdes estrasquelettiques. Trois autres protéines liées au récepteur nucléaire selon le même patron ont été identifiées, soit TAF 2N, TCF12 et TFG. Nous avons comparé l’activité transcriptionnelle des protéines NOR-1 et EWS/NOR-1. Le domaine d’activation AF2 du récepteur nucléaire NOR-1 serait essentiel à l’activité transcriptionnelle de l’oncogène EWS/NOR-1. Ces résultats suggèrent le recrutement de coactivateurs spécifiques à NOR-1 lors du processus tumoral menant au développement des chondrosarcomes myxoïdes extrasquelettiques. Au moment d’initier nos travaux, aucune souris déficiente pour le récepteur NOR-1 n’avait encore été produite. Afin de mieux comprendre le rôle du récepteur nucléaire orphelin NOR-1, plus particulièrement chez les mammifères, nous avons inactivé le gène chez la souris. Au préalable, l’analyse de la structure du gène, de son patron d’expression ainsi que des différentes isoformes de la protéine a été effectuée. Nos résultats montrent une absence de phénotype majeur qui pourrait découler en partie d’une redondance fonctionnelle exercée par NGFI-B et/ou NURR 1. / NOR-1 is a member of the nuclear receptor superfamily which comprises a great diversity of transcription factors. The steroid, thyroid, retinoid, and vitamin D receptors represent some widely-know members of this superfamily. The nuclear receptors induce a vast number of biologic responses by the regulation of target genes. They are involved in the control of different cell functions like growth, differentiation, metabolism and apoptosis. They also play roles in tumorigenesis. NOR-1, NGFI-B and NURR1 form a subfamily of orphan nuclear receptors. They are associated to the central nervous system development and homeostasy. These proteins are coded by immediate-early genes which are rapidly induced by growth factors in different cell types. NOR-1 and NGFI-B have an important function in T-cell receptor (TCR)-mediated apoptosis. NOR-1, NGFI-B and NURR1 could be involved in neuroendocrine control at the level of the hypothalamic/pituitary/adrenal axis. A NURR1 knock-out mouse has been created and shows the essential role of this nuclear receptor in the development of mesencephalic dopamine neurons. The NGFI-B knock-out mouse shows no significant phenotype both at the level of thymocyte apoptosis and on the regulation of the adrenocortical function. The EWS and NOR-1 gene fusion was discovered in extraskeletal myxoid chondrosarcoma bones tumors. This chromosom translocation is at the origin of a hybrid protein composed of the N-terminal of EWS fused to the full length nuclear receptor NOR-1. It is presumed that the EWS/NOR-1 fusion protein plays a central role in the tumoral process. Threes other NOR-1 fusion partners were discovered in extraskeletal myxoid chondrosarcomas. TAF2N, TCF12 and TFG are fused to the nuclear receptor by a similar pattern. We have compared the NOR-1 and EWS/NOR-1 transcriptional activity in different chondrocyte cell lines. The AF2 domain of NOR-1 is essential for the transcriptional activity of the EWS/NOR-1 fusion protein. This result suggests that some NOR-1 specific co-activators participate to the tumorigenic process involved in the development of extraskeletal myxoid chondrosarcomas development. In order to better understand the orphan nuclear receptor NOR-1, we have created a NOR-1 knock-out mouse. Analysis of this mouse indicate an absence of significant phenotype. These observations suggest functional redundancy between NGFI-B or NURR1 (or both) and NOR-1.

Les nucléotides cycliques sont des seconds messagers intracellulaires possédant une grande importance dans la signalisation cellulaire du follicule ovarien. Les niveaux intracellulaires en nucléotides cycliques tel que l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc) dépendent de leur synthèse, assurée par l'adenylyl-cyclase (AC) ainsi que leur dégradation par les phosphodiéstérases (PDE). Ces dernières appartiennent à la superfamille des métalophosphohydrolases, elles hydrolysent le groupement phosphate en 3' des nucléotides cycliques pour produire un nucléotide 5' phosphate. Dans les cellules ovariennes, plusieurs familles de PDE ont été identifiées, agissant comme modulateurs des taux intracellulaires de nucléotides cycliques. Dans le présent projet, nous nous attarderons à étudier la signalisation cellulaire chez les cellules ovariennes impliquant l'AMPc. La régulation de ses concentrations intracellulaires affecte plusieurs processus physiologiques. Le projet s'intéresse particulièrement à une famille d'enzyme de dégradation de l'AMPc, la phosphodiestérase8A (PDE8A). Nous voulons donc valider la présence fonctionnelle de la famille de PDE8A dans les cellules ovariennes ainsi que la mitochondrie afin de comprendre l'implication de cette enzyme dans la physiologie cellulaire en s'attardant à la stéroïdogenèse, étant donné que les mitochondries sont un organite cellulaire essentiel pour la stéroïdogenèse parce qu'elles représentent le site de synthèses de plusieurs hormones stéroïdiennes. En effet, des récents travaux ont montré la famille PDE8 comme un régulateur de la stéroïdogenèse dans les cellules de Leydig. Dans cette étude, nous avons montré que le transcrit de PDE8A ainsi que sa protéine étaient exprimés dans les cellules de la granulosa, les cellules du cumulus et l'ovocyte chez le porc. Ainsi, la protéine PDE8a a été détectée par western blot dans des mitochondries isolées à partir des cellules de granulosa et des complexe ovocyte-cumulus (COC). Une co-localisation entre le signal immunoréactive de la PDE8A et le marquage réalisé par mitotracker a été observée dans les cellules de granulosa et des mitochondries isolées. De plus, la présence fonctionnelle de la PDE8 mesurée en tant qu'activité AMPc-PDE sensible au PF-04957325 a été détectée dans des cellules de la granulosa et des mitochondries isolées supportant la présence fonctionnelle de la PDE8A dans les mitochondries isolées. De ce fait, cette observation soutient encore la localisation fonctionnelle mitochondriale de la PDE8A. Une association entre la mitochondrie et la PDE8A a aussi été démontrée par immunomicroscopie électronique qui a confirmé l'ancrage de la protéine sur la membrane mitochondriale externe. Pour évaluer l'implication de la mitochondrie dans la stéroïdogenèse, l'effet de PDE8A sur la production de progestérone a été mesuré dans les complexes ovocyte-cumulus en utilisant le PF-04957325 comme un inhibiteur spécifique de PDE8. Lorsque les COC sont cultivés sans FSH, un niveau basal de progestérone est mesuré. Par contre en présence de FSH une augmentation significative de sécrétion de progestérone est observée. En utilisant un inhibiteur spécifique de la PDE8 (PF-04957325) avec la FSH nous avons obtenu une augmentation encore plus importante de la sécrétion de progestérone. Ces résultats démontrent la présence fonctionnelle de PDE8A dans les cellules de la granulosa et les complexes ovocyte-cumulus. Puisque les mitochondries sont l'une des localisations de PDE8A, l'effet de l'inhibiteur spécifique de PDE8 sur la sécrétion de progestérone soutient la contribution mitochondriale de PDE8 dans la stéroïdogenèse.

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L'accumulation spécifique de graisse à l'intérieur de la cavité abdominale, appelée obésité viscérale, est associée à plusieurs altérations métaboliques et à un risque accru de diabète de type 2 et de maladies cardiovasculaires. Il est proposé que les hormones stéroïdiennes, telles que les glucocorticoids et les androgènes, sont impliquées dans la distribution des graisses chez l'humain. Les glucocorticoids actifs, générés par la 11 β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1 (11β-HSDl), induisent l'adipogenèse et stimulent l'accumulation de lipides dans le tissu adipeux. Inversement, les androgènes inhibent l'adipogenèse et la lipogenèse. Il est suggéré que l'inactivation locale des androgènes par l'activité 3α-réductase permet la régulation de l'exposition du tissu adipeux à cette hormone. La cellularité des tissus adipeux abdominaux semble aussi être un déterminant important du développement de complications métaboliques chez les individus obèses. L'objectif des travaux présentés dans cette thèse est de caractériser les déterminants cellulaires et hormonaux de la distribution des graisses chez la femme. Les conversions locales de glucocorticoids et d'androgènes et la morphologie des adipocytes ont été caractérisées en relation avec l'accumulation de graisse viscérale à partir d'échantillons de tissus adipeux sous-cutané et omental prélevés chez des femmes admises en chirurgie gynécologique élective. Les résultats obtenus confirment que la réactivation des glucocorticoïdes dans le tissu adipeux omental est associée à une accumulation préférentielle de graisse viscérale chez la femme. Ils démontrent aussi que les glucocorticoïdes actifs stimulent l'inactivation des androgènes par l'activité 3α-réductase de TAKR1C2, et ce, particulièrement dans les préadipocytes provenant du tissu adipeux d'individus obèses. Les résultats supportent aussi l'hypothèse que EAKR1C2 permet la régulation de l'action anti-adipogénique des androgènes. Une autre étude révèle un patron divergent dans l'expression des gènes GLUT4 et IRS-1 qui reflète la capacité des tissus adipeux à répondre à l'insuline. Finalement, les résultats démontrent que l'hypertrophie des adipocytes omentaux prédit le risque d'hypertriglycéridémie indépendamment de la composition corporelle et de la distribution des graisses chez la femme. En conclusion, les résultats suggèrent que le métabolisme des glucocorticoïdes et des androgènes ainsi que la morphologie des adipocytes sont des déterminants importants de la distribution des graisses et des complications métaboliques chez la femme.