O Transtorno de Oposição e Desafio (TOD) é definido por um padrão recorrente de comportamento desafiante, desobediente e hostil com início na infância e adolescência e caracteriza-se por uma alta taxa de comorbidades. Estudos longitudinais apontam o TOD na infância como um dos principais preditores de psicopatologia na idade adulta. Uma possível explicação para a grande heterogeneidade de comorbidades e trajetórias longitudinais é de que o diagnóstico de TOD abrange distintas dimensões de sintomas, cada qual com seu desfecho. O primeiro objetivo desta tese foi a validação das distintas dimensões do TOD em uma amostra comunitária Brasileira composta de 2512 sujeitos. Através de análise fatorial confirmatória, demonstramos que o modelo que melhor representa a heterogeneidade do TOD é composto por três dimensões: a dimensão \"argumentative/defiant\" que está associada com transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH); a dimensão \"vindictiveness\" que possui associação com transtorno de conduta (TC); e a dimensão \"angry/irritable mood\" onde predominam as associações com transtornos depressivos e de ansiedade. O objetivo seguinte foi investigar o papel da dimensão irritável na classificação nosológica dos transtornos mentais na infância e adolescência. A apresentação da irritabilidade é um aspecto crucial: irritabilidade crônica caracterizada por baixa tolerância à frustração e frequentes explosões de raiva, que é distinta da apresentação episódica, associada ao diagnóstico Transtorno de Humor Bipolar (TB). \"Severe mood dysregulation\", \"disruptive mood dysregulation disorder\", ou dimensão irritável do TOD são formas distintas de classificar o fenótipo de irritabilidade crônica. Entretanto, independente da classificação utilizada, a alta taxa de comorbidades é invariavelmente o denominador comum em estudos sobre irritabilidade. Neste sentido, examinamos o impacto da irritabilidade como uma dimensão subjacente a vários transtornos. Para tanto, avaliamos o impacto da dimensão irritável do TOD através de vários cenários: indivíduos sem diagnóstico, indivíduos com TDAH e sujeitos com transtornos emocionais. Esta 9 investigação foi realizada em duas amostras, uma brasileira constituída por 2.512 sujeitos e uma amostra britânica composta de 7.977 sujeitos. Os resultados demonstram que a irritabilidade está associada ao aumento do prejuízo funcional independente do diagnóstico comórbido concomitante. Seguindo esta linha, investigamos a influência genética na etiologia da irritabilidade. Para tanto, criamos um escore poligênico que incluiu polimorfismos associados à baixa tolerância à frustração, raiva, agressividade reativa e labilidade emocional. O escore poligênico foi altamente preditivo dos níveis de irritabilidade em 350 sujeitos da amostra brasileira. A associação foi específica para irritabilidade e não foi significativa para TDAH, TOD ou medidas contínuas de sintomas. Além disso, a influência genética se manteve mesmo quando fatores ambientais foram incluídos no modelo estatístico. Por fim, quando testada em diferentes ambientes, a influência genética na etiologia da irritabilidade foi mais importante em ambientes de alto risco, sugerindo uma correlação gene-ambiente (rGE). Concluindo, nossos resultados sugerem que a irritabilidade se caracteriza como um traço dimensional subjacente a inúmeros transtornos na infância e adolescência e agregando impacto e prejuízo funcional. Neste sentido, o constructo da irritabilidade se enquadra no conceito do \"Research Domain Criteria\" (RDoC) que propõe o entendimento dos transtornos mentais através de dimensões subjacentes aos diagnósticos clínicos / The Oppositional Defiant Disorder (ODD) is defined as a pattern of disobedient, hostile and defiant behavior beginning in childhood or adolescence and often accompanied by a wide range of comorbidities. Longitudinal studies support ODD as a predictor of psychopathology in adulthood. A potential explanation for such heterogeneity of comorbidities and longitudinal trajectories is that ODD diagnosis encompasses distinct clusters of symptoms, each with its outcome. The first aim of this work was the validation of ODD dimensions in a Brazilian community sample of 2512 subjects. Confirmatory factorial analysis showed that the best model for ODD comprised three dimensions: an \"argumentative/defiant\" dimension, which associates with attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD); a \"vindictiveness\" dimension, which associates with conduct disorder (CD); and an \"angry/irritable\" dimension where emotional disorders such as depression and anxiety are the most common associations. The next step was the investigation of the role of the irritable dimension of oppositionality in diagnostic classifications of childhood mental disorders. The pattern of irritability is a crucial point: its chronic presentation as easy annoyance and frequent temper outbursts should be differentiated from the episodic course of irritability associated with the specific diagnosis of Bipolar Disorder (BD). \"Severe mood dysregulation\", \"disruptive mood dysregulation disorder\", and the irritable dimension of oppositionality are different ways to classify the chronic irritability phenotype. However, regardless of the classification, the high rate of comorbidities is invariably the common denominator in studies of irritability. Therefore, we examined the impact of irritability as a dimension cutting across multiple settings: individuals without any diagnosis, subjects with ADHD, and also those with emotional disorders. For that we used two samples, one from Brazil, with 2.512 subjects, and one from the UK, with 7.977 individuals. Results showed that irritability associates with increased functional impairment regardless of concurrent comorbid status. We then investigated the genetic influence on the etiology of irritability. A polygenic score was generated encompassing polymorphisms previously associated with anger, emotional lability and reactive aggression. The polygenic score significantly predicted irritability in 350 subjects in the brazilian sample, yet failed to predict ADHD, ODD, CD and continuous measures of symptoms. Moreover, the association between the polygenic score and irritability remained significant even after taking into account environmental factors. Finally, when stratified across diverse levels of environmental risk, genetic influence upon the etiology of irritability appears to be stronger in high-risk environments. Taken together, our results suggest that irritability is characterized as a dimensional trait that underlies multiple disorders, adding functional impairment. Thus, the construct of irritability fits well within the concept of Research Domain Criteria (RDoC) that suggests that mental disorders should be understood through dimensions underlying diagnostic categories

O Transtorno de Oposição e Desafio (TOD) é definido por um padrão recorrente de comportamento desafiante, desobediente e hostil com início na infância e adolescência e caracteriza-se por uma alta taxa de comorbidades. Estudos longitudinais apontam o TOD na infância como um dos principais preditores de psicopatologia na idade adulta. Uma possível explicação para a grande heterogeneidade de comorbidades e trajetórias longitudinais é de que o diagnóstico de TOD abrange distintas dimensões de sintomas, cada qual com seu desfecho. O primeiro objetivo desta tese foi a validação das distintas dimensões do TOD em uma amostra comunitária Brasileira composta de 2512 sujeitos. Através de análise fatorial confirmatória, demonstramos que o modelo que melhor representa a heterogeneidade do TOD é composto por três dimensões: a dimensão \"argumentative/defiant\" que está associada com transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH); a dimensão \"vindictiveness\" que possui associação com transtorno de conduta (TC); e a dimensão \"angry/irritable mood\" onde predominam as associações com transtornos depressivos e de ansiedade. O objetivo seguinte foi investigar o papel da dimensão irritável na classificação nosológica dos transtornos mentais na infância e adolescência. A apresentação da irritabilidade é um aspecto crucial: irritabilidade crônica caracterizada por baixa tolerância à frustração e frequentes explosões de raiva, que é distinta da apresentação episódica, associada ao diagnóstico Transtorno de Humor Bipolar (TB). \"Severe mood dysregulation\", \"disruptive mood dysregulation disorder\", ou dimensão irritável do TOD são formas distintas de classificar o fenótipo de irritabilidade crônica. Entretanto, independente da classificação utilizada, a alta taxa de comorbidades é invariavelmente o denominador comum em estudos sobre irritabilidade. Neste sentido, examinamos o impacto da irritabilidade como uma dimensão subjacente a vários transtornos. Para tanto, avaliamos o impacto da dimensão irritável do TOD através de vários cenários: indivíduos sem diagnóstico, indivíduos com TDAH e sujeitos com transtornos emocionais. Esta 9 investigação foi realizada em duas amostras, uma brasileira constituída por 2.512 sujeitos e uma amostra britânica composta de 7.977 sujeitos. Os resultados demonstram que a irritabilidade está associada ao aumento do prejuízo funcional independente do diagnóstico comórbido concomitante. Seguindo esta linha, investigamos a influência genética na etiologia da irritabilidade. Para tanto, criamos um escore poligênico que incluiu polimorfismos associados à baixa tolerância à frustração, raiva, agressividade reativa e labilidade emocional. O escore poligênico foi altamente preditivo dos níveis de irritabilidade em 350 sujeitos da amostra brasileira. A associação foi específica para irritabilidade e não foi significativa para TDAH, TOD ou medidas contínuas de sintomas. Além disso, a influência genética se manteve mesmo quando fatores ambientais foram incluídos no modelo estatístico. Por fim, quando testada em diferentes ambientes, a influência genética na etiologia da irritabilidade foi mais importante em ambientes de alto risco, sugerindo uma correlação gene-ambiente (rGE). Concluindo, nossos resultados sugerem que a irritabilidade se caracteriza como um traço dimensional subjacente a inúmeros transtornos na infância e adolescência e agregando impacto e prejuízo funcional. Neste sentido, o constructo da irritabilidade se enquadra no conceito do \"Research Domain Criteria\" (RDoC) que propõe o entendimento dos transtornos mentais através de dimensões subjacentes aos diagnósticos clínicos / The Oppositional Defiant Disorder (ODD) is defined as a pattern of disobedient, hostile and defiant behavior beginning in childhood or adolescence and often accompanied by a wide range of comorbidities. Longitudinal studies support ODD as a predictor of psychopathology in adulthood. A potential explanation for such heterogeneity of comorbidities and longitudinal trajectories is that ODD diagnosis encompasses distinct clusters of symptoms, each with its outcome. The first aim of this work was the validation of ODD dimensions in a Brazilian community sample of 2512 subjects. Confirmatory factorial analysis showed that the best model for ODD comprised three dimensions: an \"argumentative/defiant\" dimension, which associates with attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD); a \"vindictiveness\" dimension, which associates with conduct disorder (CD); and an \"angry/irritable\" dimension where emotional disorders such as depression and anxiety are the most common associations. The next step was the investigation of the role of the irritable dimension of oppositionality in diagnostic classifications of childhood mental disorders. The pattern of irritability is a crucial point: its chronic presentation as easy annoyance and frequent temper outbursts should be differentiated from the episodic course of irritability associated with the specific diagnosis of Bipolar Disorder (BD). \"Severe mood dysregulation\", \"disruptive mood dysregulation disorder\", and the irritable dimension of oppositionality are different ways to classify the chronic irritability phenotype. However, regardless of the classification, the high rate of comorbidities is invariably the common denominator in studies of irritability. Therefore, we examined the impact of irritability as a dimension cutting across multiple settings: individuals without any diagnosis, subjects with ADHD, and also those with emotional disorders. For that we used two samples, one from Brazil, with 2.512 subjects, and one from the UK, with 7.977 individuals. Results showed that irritability associates with increased functional impairment regardless of concurrent comorbid status. We then investigated the genetic influence on the etiology of irritability. A polygenic score was generated encompassing polymorphisms previously associated with anger, emotional lability and reactive aggression. The polygenic score significantly predicted irritability in 350 subjects in the brazilian sample, yet failed to predict ADHD, ODD, CD and continuous measures of symptoms. Moreover, the association between the polygenic score and irritability remained significant even after taking into account environmental factors. Finally, when stratified across diverse levels of environmental risk, genetic influence upon the etiology of irritability appears to be stronger in high-risk environments. Taken together, our results suggest that irritability is characterized as a dimensional trait that underlies multiple disorders, adding functional impairment. Thus, the construct of irritability fits well within the concept of Research Domain Criteria (RDoC) that suggests that mental disorders should be understood through dimensions underlying diagnostic categories

INTRODUÇÃO: Apesar da importância dos medicamentos antidepressivos no tratamento dos transtornos de humor e de ansiedade, sua ação sobre sistemas cerebrais responsáveis pela expressão emocional ainda não foram claramente estabelecidos. Estudos recentes têm examinando o sinal dependente de nível de oxigenação sanguínea (do inglês, \"BOLD\") durante estímulos emocionais em indivíduos saudáveis sob uso de antidepressivos. Nesse estudo, pretendemos estender essa avaliação às alterações do humor e comportamento emocional devido ao uso prolongado de um antidepressivo bloqueador de serotonina e noradrenalina em pessoas saudáveis. MÉTODOS: foram selecionados dezesseis voluntários, sem antecedentes psiquiátricos pessoais ou familiares, que participaram de um ensaio farmacológico simples-cego de quatro semanas de doses baixas de clomipramina (até 40 mg/dia). Ao final desse período, dez sujeitos foram selecionados como não responsivos, e os restantes seis sujeitos foram selecionados como responsivos por apresentarem claras mudanças em três dos quatro seguintes critérios: tolerância interpessoal, eficiência, bem estar, e mudança substancial em sua auto percepção. O grupo de sujeitos classificados como responsivos foram submetidos a um ensaio controlado duplo-cego confirmatório. A aquisição de imagens cerebrais ocorreu após quatro semanas de uso de medicação (simples cego) e quatro semanas após a sua suspensão, ao final da participação no ensaio farmacológico. O imageamento cerebral foi realizado durante a indução de estados afetivos de felicidade, irritabilidade e neutros por relatos autobiográficos. A resposta emocional desses estados foi obtida por escalas de auto avaliação de ansiedade, irritabilidade e felicidade. As diferenças de sinal entre os estados afetivos foram utilizadas para a análise estatística da interação dos efeitos estado medicamentoso e grupo por testes ANOVA. RESULTADOS: Foi encontrada uma interação significativa entre o efeito de grupo e o estado medicamentoso sobre os estados afetivos de irritabilidade, mas não sobre os de felicidade. Se observou redução na auto avaliação de ansiedade no grupo responsivo com o uso de medicação na diferença entre os estados induzidos de irritabilidade e felicidade, em comparação com o efeito no grupo não responsivo; e também, redução na auto avaliação de felicidade com o uso de clomipramina na totalidade da amostra, na diferença entre o estados induzidos de irritabilidade e neutro. A alteração sobre o efeito BOLD (p < 0,005) foi localizada em regiões adjacentes à junção frontoparietal para a indução de irritabilidade em relação à felicidade e em relação aos estados neutros, no grupo responsivo em relação ao não responsivo, durante o período em uso relativo àquele sem uso de clomipramina, e na junção têmporo-paríeto-occipital, exclusivamente para a diferença irritabilidade-felicidade. CONCLUSÕES: a modificação favorável que sujeitos saudáveis apresentaram ao uso prolongado de um antidepressivo bloqueador da serotonina e noradrenalina, pode estar relacionada à modificação no processamento cerebral da memória autobiográfica de emoções negativas / INTRODUCTION: despite the importance of antidepressant agents to the treatment of anxiety and depressive disorders, there is not yet a clear understanding of their actions upon specific brain systems relevant to emotional processing. Recent studies have examined blood oxygen level dependent (BOLD) signal during emotion stimuli in healthy individuals in antidepressant use. The study intends to extend these measures to the changes over mood and emotional behavior by prolonged use of a serotonin and noradrenaline blocker antidepressant. METHODS: we selected sixteen subjects, with no personal or family history of psychiatric disorders, which participated of a four-week single-blind trial with low doses of clomipramine (up to 40mg/day). After this period, ten subjects were classified as non responsives, the remaining six subjects being classified as responsives because clomipramine provided positive changes in three of four of the following criteria: interpersonal tolerance, self-efficacy, mood and self-perception of a substantial change. Responsives were included in a placebo-controlled confirmatory trial. Imaging sessions occurred at the end of the four-week course of clomipramine and again after a four-week clomipramine washout period, at the end of pharmacological trial. Subjects were scanned during the induction of irritability, happiness and neutral affective states by autobiographical recall. Self-report assessment was performed for each induction by anxiety, irritability and happiness scales. Inter-condition differences (affective induction) were used in the analysis of interaction of medication status and group effects by ANOVA tests. RESULTS: A significant interaction was found between group and treatment during irritability, but not during happiness emotions. It was observed a reduction in the scale of self-evaluation of anxiety in responsive group with the use of medication to the difference between irritability-happiness states, compared to the non responsive group; and a reduction in auto evaluation of happiness, in the totality of the sample in use of clomipramine, in difference irritability-neutral. There was a significant increase of BOLD effect in the responsive group during use relative to the period without use of clomipramine, compared to the effect on non-responsive group (p < 0.005). This effect was located in regions that surround the frontoparietal junction to the irritability relative to happiness and to irritability relative to neutral induction, and in the temporo-parieto-occipital junction, exclusively to the irritability relative to happiness induction. CONCLUSIONS: The favorably changes in healthy subjects who respond to prolonged serotonin and noradrenaline blocker use, may relate to changes in neural processes of autobiographical memory of negative emotions

INTRODUÇÃO: Apesar da importância dos medicamentos antidepressivos no tratamento dos transtornos de humor e de ansiedade, sua ação sobre sistemas cerebrais responsáveis pela expressão emocional ainda não foram claramente estabelecidos. Estudos recentes têm examinando o sinal dependente de nível de oxigenação sanguínea (do inglês, \"BOLD\") durante estímulos emocionais em indivíduos saudáveis sob uso de antidepressivos. Nesse estudo, pretendemos estender essa avaliação às alterações do humor e comportamento emocional devido ao uso prolongado de um antidepressivo bloqueador de serotonina e noradrenalina em pessoas saudáveis. MÉTODOS: foram selecionados dezesseis voluntários, sem antecedentes psiquiátricos pessoais ou familiares, que participaram de um ensaio farmacológico simples-cego de quatro semanas de doses baixas de clomipramina (até 40 mg/dia). Ao final desse período, dez sujeitos foram selecionados como não responsivos, e os restantes seis sujeitos foram selecionados como responsivos por apresentarem claras mudanças em três dos quatro seguintes critérios: tolerância interpessoal, eficiência, bem estar, e mudança substancial em sua auto percepção. O grupo de sujeitos classificados como responsivos foram submetidos a um ensaio controlado duplo-cego confirmatório. A aquisição de imagens cerebrais ocorreu após quatro semanas de uso de medicação (simples cego) e quatro semanas após a sua suspensão, ao final da participação no ensaio farmacológico. O imageamento cerebral foi realizado durante a indução de estados afetivos de felicidade, irritabilidade e neutros por relatos autobiográficos. A resposta emocional desses estados foi obtida por escalas de auto avaliação de ansiedade, irritabilidade e felicidade. As diferenças de sinal entre os estados afetivos foram utilizadas para a análise estatística da interação dos efeitos estado medicamentoso e grupo por testes ANOVA. RESULTADOS: Foi encontrada uma interação significativa entre o efeito de grupo e o estado medicamentoso sobre os estados afetivos de irritabilidade, mas não sobre os de felicidade. Se observou redução na auto avaliação de ansiedade no grupo responsivo com o uso de medicação na diferença entre os estados induzidos de irritabilidade e felicidade, em comparação com o efeito no grupo não responsivo; e também, redução na auto avaliação de felicidade com o uso de clomipramina na totalidade da amostra, na diferença entre o estados induzidos de irritabilidade e neutro. A alteração sobre o efeito BOLD (p < 0,005) foi localizada em regiões adjacentes à junção frontoparietal para a indução de irritabilidade em relação à felicidade e em relação aos estados neutros, no grupo responsivo em relação ao não responsivo, durante o período em uso relativo àquele sem uso de clomipramina, e na junção têmporo-paríeto-occipital, exclusivamente para a diferença irritabilidade-felicidade. CONCLUSÕES: a modificação favorável que sujeitos saudáveis apresentaram ao uso prolongado de um antidepressivo bloqueador da serotonina e noradrenalina, pode estar relacionada à modificação no processamento cerebral da memória autobiográfica de emoções negativas / INTRODUCTION: despite the importance of antidepressant agents to the treatment of anxiety and depressive disorders, there is not yet a clear understanding of their actions upon specific brain systems relevant to emotional processing. Recent studies have examined blood oxygen level dependent (BOLD) signal during emotion stimuli in healthy individuals in antidepressant use. The study intends to extend these measures to the changes over mood and emotional behavior by prolonged use of a serotonin and noradrenaline blocker antidepressant. METHODS: we selected sixteen subjects, with no personal or family history of psychiatric disorders, which participated of a four-week single-blind trial with low doses of clomipramine (up to 40mg/day). After this period, ten subjects were classified as non responsives, the remaining six subjects being classified as responsives because clomipramine provided positive changes in three of four of the following criteria: interpersonal tolerance, self-efficacy, mood and self-perception of a substantial change. Responsives were included in a placebo-controlled confirmatory trial. Imaging sessions occurred at the end of the four-week course of clomipramine and again after a four-week clomipramine washout period, at the end of pharmacological trial. Subjects were scanned during the induction of irritability, happiness and neutral affective states by autobiographical recall. Self-report assessment was performed for each induction by anxiety, irritability and happiness scales. Inter-condition differences (affective induction) were used in the analysis of interaction of medication status and group effects by ANOVA tests. RESULTS: A significant interaction was found between group and treatment during irritability, but not during happiness emotions. It was observed a reduction in the scale of self-evaluation of anxiety in responsive group with the use of medication to the difference between irritability-happiness states, compared to the non responsive group; and a reduction in auto evaluation of happiness, in the totality of the sample in use of clomipramine, in difference irritability-neutral. There was a significant increase of BOLD effect in the responsive group during use relative to the period without use of clomipramine, compared to the effect on non-responsive group (p < 0.005). This effect was located in regions that surround the frontoparietal junction to the irritability relative to happiness and to irritability relative to neutral induction, and in the temporo-parieto-occipital junction, exclusively to the irritability relative to happiness induction. CONCLUSIONS: The favorably changes in healthy subjects who respond to prolonged serotonin and noradrenaline blocker use, may relate to changes in neural processes of autobiographical memory of negative emotions