Os transtornos de ansiedade são os quadros psiquiátricos mais comuns em jovens. Seu tratamento precoce pode evitar repercussões negativas na vida atual da criança e, possivelmente, na vida adulta. A associação da terapia cognitivo-comportamental à farmacoterapia é tida como o tratamento de escolha para a maioria dos jovens com transtornos ansiosos. Dentre os medicamentos, destacam-se os inibidores seletivos de recaptura da serotonina e os antidepressivos tricíclicos. A literatura demonstra que aqueles fármacos são eficazes e seguros para o tratamento agudo da ansiedade em jovens. Em relação aos antidepressivos tricíclicos, há uma escassez de estudos, possivelmente, pelos efeitos colaterais e pela necessidade de controles laboratoriais. Revisões apontam para a necessidade de novos estudos controlados com medicamentos. Objetivouse com este estudo: testar a eficácia da fluoxetina e da clomipramina, controlados por placebo; comparar a ação desses compostos em crianças e adolescentes com transtornos ansiosos. Foram estudados sujeitos (7 a 17 anos) com: transtorno de ansiedade generalizada e/ou transtorno de ansiedade de separação e/ou fobia social (incluídos os três diagnósticos, em razão de sua alta taxa de comorbidade). Incluíram-se 30 indivíduos, divididos aleatoriamente em três grupos: fluoxetina (n=10), clomipramina (n=9) ou placebo (n=11), acompanhados por 12 semanas. Os instrumentos usados foram: Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia; Escala Multidimensional de Ansiedade para Crianças; Inventário para Depressão em Crianças; Impressão Clínica Global; Escala de Avaliação Global. Na avaliação inicial, os grupos mostraram-se semelhantes em relação a sintomas ansiosos e nas avaliações globais. Na análise exploratória, os três grupos apresentaram uma melhora significativa. As taxas de resposta ao tratamento foram de 87,5% (n=7) no grupo clomipramina, 100% (n=8) no grupo fluoxetina e 77,7% (n=7) no grupo placebo. As taxas de remissão foram de 75% (n=6) no grupo clomipramina, 100% (n=8) no grupo fluoxetina e 44,4% (n=4) no grupo placebo, com uma diferença significativa entre o grupo fluoxetina e placebo na medida de remissão. O grupo que recebeu fluoxetina teve uma redução mais acentuada dos sintomas ansiosos em relação ao grupo placebo nas subescalas ansiedade social e índice de transtorno de ansiedade da Escala Multidimensional de Ansiedade. Não foram observadas diferenças significativas entre o grupo clomipramina e placebo ou entre o grupo fluoxetina e clomipramina. Na análise regressiva, observou-se um efeito significativo do tempo em todas as variáveis. Em relação ao efeito dos grupos de tratamento (grupo placebo como referência), não houve diferença significativa. Notou-se a interferência significativa do grupo fluoxetina na ação do tempo nas variáveis: Escala Multidimensional de Ansiedade para Crianças total (p=0,029), ansiedade social (p=0,007), ansiedade de separação (p=0,008) e Impressão Clínica Global (p=0,003). O presente estudo sugere que a fluoxetina seja eficaz e segura para o tratamento dos transtornos ansiosos na infância e adolescência, e seu efeito, em relação ao placebo, parece ser superior quanto maior a gravidade dos sintomas. A clomipramina parece não trazer benefícios superiores ao placebo, embora não tenha havido diferença significativa entre os grupos fluoxetina e clomipramina. Ressalta-se que este estudo encontra-se em andamento e esta foi uma análise preliminar dos resultados. / Anxiety disorders are the most common psychiatric disorders in youngsters. Early treatment can avoid negative repercussions in the childs current life and, possibly, in adult life. The association of cognitive-behavioral therapy with pharmacotherapy is regarded as the treatment of choice for most youths with anxiety disorders. Among the medications, selective serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants stand out. The literature shows that those drugs are efficacious and safe for acute treatment of anxiety in youths. As regards tricyclic antidepressants, there is a lack of studies, possibly due to side effects and need for laboratory controls. Reviews indicate the need for new pharmacological controlled studies. This study aims: to test the efficacy of fluoxetine and clomipramine, controlled by a placebo; to compare the action of these compounds in children and adolescents with anxiety disorders. Subjects (7 thru 17 years) with: generalized anxiety disorder and/or separation anxiety disorder and/or social phobia (the three diagnoses were included due to their high rate of comorbidity) were studied. Thirty individuals were included, randomly divided into three groups: fluoxetine (n=10), clomipramine (n=9) or placebo (n=11), followed for 12 weeks. The following instruments were used: Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia; Multidimensional Anxiety Scale for Children; Children\'s Depression Inventory; Clinical Global Impression; Children\'s Global Assessment Scale. In start evaluation, groups were similar concerning anxiety symptoms and global evaluations. In the exploratory analysis, the three groups had a significant improvement. The treatment response rates were 87.5% (n=7) in clomipramine group, 100% (n=8) in fluoxetine group and 77.7% (n=7) in placebo group. Remission rates were 75% (n=6) in clomipramine group, 100% (n=8) in fluoxetine group and 44.4% (n=4) in placebo group, with a significant difference between fluoxetine and placebo groups in the remission measure. The group which received fluoxetine had a more marked reduction of anxiety symptoms than placebo group in the social anxiety and anxiety disorder index sub-scales of the Multidimensional Anxiety Scale. No significant differences were observed between clomipramine and placebo groups or between fluoxetine and clomipramine groups. In regressive analysis, a significant time effect was observed in all the variables. As regards the effect of treatment groups (placebo group as reference), a significant difference was not found. A significant interference of fluoxetine group was observed in the action of time noted in the variables: Multidimensional Anxiety Scale for Children (p=0.029), social anxiety (p=0.007), separation anxiety (p=0.008) and Clinical Global Impression (p=0.003). The present study suggests that fluoxetine is efficacious and safe for the treatment of anxiety disorders in infancy and adolescence. Its effect, compared to placebo, appears to be greater, the more severe the symptoms are. Clomipramine does not seem to bring greater benefits than placebo, although any significant difference was observed between fluoxetine and clomipramine groups. It should be pointed out that this study is in progress, and that this is a preliminary analysis of the results.

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / No presente estudo avaliou-se os efeitos dos antidepressivos, amitriptilina (amt), clomipramina (clm) e maprotilina (mpt) em reaÃÃes inflamatÃrias. Ratos machos Wistar, 150-200g, foram divididos em cinco grupos (n=6), em experimentos de edema de pata (EP) e migraÃÃo de neutrÃfilos (MN) em bolsas de ar subcutÃnea. Amt, mpt (v.o.) e clm (i.p),10, 30 e 90mg/kg, foram administradas previamente ao estÃmulo inflamatÃrio (EI), carragenina (Cg-500 Â g/pata), fMLP (10â6M) ou dextran (Dx-300 Âg/pata). O edema foi aferido por hidropletismometria (Ugo Basile 7140), imediatamente antes (âtempo zeroâ) e 1, 2, 3 e 4h apÃs a aplicaÃÃo de Cg ou Dx. O aumento no volume da pata (volume do edema) foi calculado pela diferenÃa do volume apÃs a injeÃÃo do EI. Os dados demonstraram uma inibiÃÃo dose-dependente nos edemas de pata induzidos por Cg e Dx, na presenÃa dos antidepressivos. Amt, na maior dose, inibiu o EP induzido por Cg em 51,34% (p<0,05), e em 49% (p<0,05) o EP induzido por Dx. Clm, na maior e menor doses, reduziu o EP da Cg em 100% (p<0,001) e 42,45% (p<0,05), respectivamente, e em 97,26% (p<0,001) e 36% (p<0,05) o EP do Dx, respectivamente. A mpt inibiu o EP por Cg, em 60,9% (p<0,05) para a maior dose, e em 57,49% (p<0,01) e 34,42% (p<0,05) nas duas maiores doses, em ordem decrescente, no EP por Dx. Adicionalmente, amt e clm inibiram de forma dose-dependente a MN, na sexta hora, apÃs administraÃÃo de Cg. Amt na maior dose inibiu a MN induzida por Cg em 49,19% (p<0,05) e em 96,31% (p<0,001) a MN induzida por fMLP. A mpt (40 mg/kg, i.p.) inibiu a MN por Cg em 49,26% (p<0,001), e em 92,38% (p<0,001) a migraÃÃo induzida por fMLP. Do mesmo modo, a clm nas doses de 90. 30 e 10 mg/kg (i.p.), inibiu a MN por Cg em 76,46% (p<0,001), 64,4% (p<0,01) e 49,13% (p<0,05), respectivamente, e em 100% (p<0,001) a MN induzida por fMLP, na maior dose. Na avaliaÃÃo do efeito dos AD na degranulaÃÃo de mastÃcitos, observamos que a clm (90 mg/kg/i.p.) e a mpt (40 mg/kg/i.p.) reverteram em 100% a degranulaÃÃo induzida pelo composto 48/80. Amt (90 mg/kg/v.o.) tambÃm reverteu significativamente a degranulaÃÃo de mastÃcitos, alcanÃando 90,19% (p<0,001) de inibiÃÃo. Tais dados sugerem que amt, clm e mpt possuem significativa atividade antiinflamatÃria evidenciada por seus efeitos inibitÃrios na MN e edema / In the present study it was evaluated the effects of antidepressants amitriptiline (amt), clormipramine (clm) and maprotiline (mpt) in the inflammatory reaction. Male Wistar rats, 150-200g, were divided into five groups (n=6) in experiments of hind paw edema (HE) and neutrophils migration (NM) in subcutaneous air pouches. Amt, mpt (v.o.) and clm (i,p), 10, 30 and 90 mg/kg, were administrated before the inflammatory stimulus carragenin (Cg-500 Âg/paw), fMLP (10 â6M) or dextran (Dx-300 Âg/paw). Paw edema was measured with a hydroplethysmometer (Hugo Basile 7140 Plethysmometer) immediately before ( time equal zero ) and 1, 2, 3 and 4 h after the Cg or Dx challenges. The increase in paw volume (edema volume) was obtained by subtracting the paw volume measured before stimulus injection. The results demonstrate that the antidepressants induce a dose dependent reduction in the HE induced by Cg and Dx. Amt in largest dose used, inhibited the Cg-induced HE by 51,34% (p< 0,05), and the Dx-induced HE by 49% (p<0,05). Clm, in biggest and smallest dose, inhibited Cg-induced HE by 100% (p<0,001) and 42,45% (p< 0,05), respectively, and by 97,26% (p< 0,001) and 36% (p<0,05) the Dx-induced HE, respectively. The largest dose of mpt inhibited the Cg-induced HE by 60,9% (p<0,05) and at the two greatest dose, in decreasing order, inhibited the Dx-induced HE, by 57,49% (p<0,01) and 34,42% (p<0,05), respectively. Additionally, amt e clm inhibited the MN in a dose-dependently manner, in the sixth hour after Cg administration. Amt in largest dose (90 mg/kg/v.o.) inhibited the Cg-induced NM by 49,19% (p<0,05) and by 96,31% (p<0,001) the fMLP-induced NM. The mpt (40 mg/kg/i.p.) inhibited the Cg-induced NM by 49,26% (p<0,001), and by 92,38% (p<0,001) the fMLP-induced NM. In the same way, clm at the dose 90, 30 e 10 mg/kg (i.p.) inhibited Cg-induced NM by 76,46% (p< 0.001), 64,4% (p<0,01) and 49,13% (p<0,05), respectively, but the fMLP-induced NM was inhibited just by the biggest dose by 100% (p<0,001). We observed that clm (90 mg/kg/i.p.) and the mpt (40 mg/kg/i.p) completely reverted the mast cell degranulation induced by the compound 48/80. Amt (90 mg/kg/v.o.) also significantly reverted the mast cell degranulation by 90,19% (p<0,001). These data suggest that amt, clm e mpt have a significant antiinflammatory activity demonstrated by their inhibitory effects on NM and edema

Os transtornos de ansiedade são os quadros psiquiátricos mais comuns em jovens. Seu tratamento precoce pode evitar repercussões negativas na vida atual da criança e, possivelmente, na vida adulta. A associação da terapia cognitivo-comportamental à farmacoterapia é tida como o tratamento de escolha para a maioria dos jovens com transtornos ansiosos. Dentre os medicamentos, destacam-se os inibidores seletivos de recaptura da serotonina e os antidepressivos tricíclicos. A literatura demonstra que aqueles fármacos são eficazes e seguros para o tratamento agudo da ansiedade em jovens. Em relação aos antidepressivos tricíclicos, há uma escassez de estudos, possivelmente, pelos efeitos colaterais e pela necessidade de controles laboratoriais. Revisões apontam para a necessidade de novos estudos controlados com medicamentos. Objetivouse com este estudo: testar a eficácia da fluoxetina e da clomipramina, controlados por placebo; comparar a ação desses compostos em crianças e adolescentes com transtornos ansiosos. Foram estudados sujeitos (7 a 17 anos) com: transtorno de ansiedade generalizada e/ou transtorno de ansiedade de separação e/ou fobia social (incluídos os três diagnósticos, em razão de sua alta taxa de comorbidade). Incluíram-se 30 indivíduos, divididos aleatoriamente em três grupos: fluoxetina (n=10), clomipramina (n=9) ou placebo (n=11), acompanhados por 12 semanas. Os instrumentos usados foram: Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia; Escala Multidimensional de Ansiedade para Crianças; Inventário para Depressão em Crianças; Impressão Clínica Global; Escala de Avaliação Global. Na avaliação inicial, os grupos mostraram-se semelhantes em relação a sintomas ansiosos e nas avaliações globais. Na análise exploratória, os três grupos apresentaram uma melhora significativa. As taxas de resposta ao tratamento foram de 87,5% (n=7) no grupo clomipramina, 100% (n=8) no grupo fluoxetina e 77,7% (n=7) no grupo placebo. As taxas de remissão foram de 75% (n=6) no grupo clomipramina, 100% (n=8) no grupo fluoxetina e 44,4% (n=4) no grupo placebo, com uma diferença significativa entre o grupo fluoxetina e placebo na medida de remissão. O grupo que recebeu fluoxetina teve uma redução mais acentuada dos sintomas ansiosos em relação ao grupo placebo nas subescalas ansiedade social e índice de transtorno de ansiedade da Escala Multidimensional de Ansiedade. Não foram observadas diferenças significativas entre o grupo clomipramina e placebo ou entre o grupo fluoxetina e clomipramina. Na análise regressiva, observou-se um efeito significativo do tempo em todas as variáveis. Em relação ao efeito dos grupos de tratamento (grupo placebo como referência), não houve diferença significativa. Notou-se a interferência significativa do grupo fluoxetina na ação do tempo nas variáveis: Escala Multidimensional de Ansiedade para Crianças total (p=0,029), ansiedade social (p=0,007), ansiedade de separação (p=0,008) e Impressão Clínica Global (p=0,003). O presente estudo sugere que a fluoxetina seja eficaz e segura para o tratamento dos transtornos ansiosos na infância e adolescência, e seu efeito, em relação ao placebo, parece ser superior quanto maior a gravidade dos sintomas. A clomipramina parece não trazer benefícios superiores ao placebo, embora não tenha havido diferença significativa entre os grupos fluoxetina e clomipramina. Ressalta-se que este estudo encontra-se em andamento e esta foi uma análise preliminar dos resultados. / Anxiety disorders are the most common psychiatric disorders in youngsters. Early treatment can avoid negative repercussions in the childs current life and, possibly, in adult life. The association of cognitive-behavioral therapy with pharmacotherapy is regarded as the treatment of choice for most youths with anxiety disorders. Among the medications, selective serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants stand out. The literature shows that those drugs are efficacious and safe for acute treatment of anxiety in youths. As regards tricyclic antidepressants, there is a lack of studies, possibly due to side effects and need for laboratory controls. Reviews indicate the need for new pharmacological controlled studies. This study aims: to test the efficacy of fluoxetine and clomipramine, controlled by a placebo; to compare the action of these compounds in children and adolescents with anxiety disorders. Subjects (7 thru 17 years) with: generalized anxiety disorder and/or separation anxiety disorder and/or social phobia (the three diagnoses were included due to their high rate of comorbidity) were studied. Thirty individuals were included, randomly divided into three groups: fluoxetine (n=10), clomipramine (n=9) or placebo (n=11), followed for 12 weeks. The following instruments were used: Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia; Multidimensional Anxiety Scale for Children; Children\'s Depression Inventory; Clinical Global Impression; Children\'s Global Assessment Scale. In start evaluation, groups were similar concerning anxiety symptoms and global evaluations. In the exploratory analysis, the three groups had a significant improvement. The treatment response rates were 87.5% (n=7) in clomipramine group, 100% (n=8) in fluoxetine group and 77.7% (n=7) in placebo group. Remission rates were 75% (n=6) in clomipramine group, 100% (n=8) in fluoxetine group and 44.4% (n=4) in placebo group, with a significant difference between fluoxetine and placebo groups in the remission measure. The group which received fluoxetine had a more marked reduction of anxiety symptoms than placebo group in the social anxiety and anxiety disorder index sub-scales of the Multidimensional Anxiety Scale. No significant differences were observed between clomipramine and placebo groups or between fluoxetine and clomipramine groups. In regressive analysis, a significant time effect was observed in all the variables. As regards the effect of treatment groups (placebo group as reference), a significant difference was not found. A significant interference of fluoxetine group was observed in the action of time noted in the variables: Multidimensional Anxiety Scale for Children (p=0.029), social anxiety (p=0.007), separation anxiety (p=0.008) and Clinical Global Impression (p=0.003). The present study suggests that fluoxetine is efficacious and safe for the treatment of anxiety disorders in infancy and adolescence. Its effect, compared to placebo, appears to be greater, the more severe the symptoms are. Clomipramine does not seem to bring greater benefits than placebo, although any significant difference was observed between fluoxetine and clomipramine groups. It should be pointed out that this study is in progress, and that this is a preliminary analysis of the results.

O Transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) é um transtorno psiquiátrico comum e heterogêneo caracterizado por obsessões (pensamentos, imagens ou impulsos intrusivos e recorrentes) e compulsões (comportamentos ou atos mentais repetitivos realizados para aliviar as obsessões). O TOC tem uma prevalência de 2 a 3% na população geral e apresenta distribuição aproximadamente igual entre os sexos, porém os homens tendem a apresentar os sintomas obsessivo-compulsivos mais precocemente quando comparado com as mulheres. Os estudos de genética epidemiológica têm demonstrado que o fator genético é um importante componente na etiologia do TOC. O principal objetivo desta dissertação foi investigar a influência de alguns genes candidatos na susceptibilidade para o TOC (estudo de genes candidatos) e também qual a influência destes mesmos genes na resposta terapêutica à clomipramina (estudo de farmacogenética). Realizamos o estudo de genes candidatos num total de 215 pacientes e 872 controles. Os loci investigados foram: SLC6A4, HTR1B, HTR2A, SLC6A3, COMT e SLC6A2. Os mesmos polimorfismos foram investigados em uma sub-amostra de 41 pacientes tratados com clomipramina e analisados de acordo com a resposta terapêutica. Foram classificados como respondedores ao tratamento, os pacientes que tiveram uma redução de 40% ou mais na escala YBOCS. Assim, 27 pacientes foram considerados respondedores e 14 nãorespondedores. Diferenças genotípicas e alélicas foram observadas em alguns resultados nos pacientes e controles. Entretanto, nenhuma associação foi observada nas análises para resposta à clomipramina. Os resultados sugerem que alguns polimorfismos estudados podem estar relacionados ao aumento do risco para o TOC, porém, nenhum polimorfismo foi associado à resposta terapêutica à clomipramina. / Obsessive-compulsive disorder (OCD) is a common and heterogeneous psychiatric disorder characterized by obsessions (intrusive and recurrent thoughts, images or impulses) and compulsions (repetitive behaviors or mental acts performed to relive obsessions). OCD prevalence range from 2 to 3% in general population and has approximately equal sex distributions, however men tend to have an earlier age at onset of obsessive-compulsive symptoms comparing to women. Epidemiologic studies have demonstrated that genetic factor is an important component in the etiology of OCD. The aim of this study was to investigate participation of some candidate genes in the susceptibility to OCD and also their effects on clomipramine treatment. We performed a candidate gene study in a total of 215 OCD patients and 865 controls. The loci investigated were: SLC6A4, HTR1B, HTR2A, SLC6A3, COMT and SLC6A2. The same polymorphisms were investigated in a sub-sample of 41 patients treated with clomipramine, and analyzed according to therapeutic response. There were considered good responders to the drug those patients who presented a reduction of 40% or more in Y-BOCS scale. According to this, 27 patients were good responders and 14 poor responders. Genotypic and allelic differences were observed in some results for patients and controls. However, no association was observed in the analyses for clomipramine response. Our results suggest that some polymorphisms investigated may be related to the increase of risk to develop OCD, but they are not associated to therapeutic response to clomipramine.

Observações clínicas e dados experimentais sugerem que o tratamento com antidepressivos em pacientes psiquiátricos e voluntários saudáveis está associado a efeitos extraterapêuticos que, em pacientes, independem da melhora da sintomatologia preexistente. Tais efeitos incluem aumento da autoconfiança, melhora do humor e do bem-estar; diminuição da irritabilidade, aumento da tolerância a estímulos aversivos, etc. Embora observados em uma parcela significativa de indivíduos, a natureza e a intensidade dessas mudanças na resposta emocional induzida por antidepressivos nunca foram descritas detalhadamente. Objetivos: a) Descrever os aspectos fenomenológicos da alteração da resposta emocional pelo uso de antidepressivos em voluntários sadios e pacientes; b) avaliar o efeito da clomipramina sobre a irritabilidade induzida artificialmente em voluntários sadios. Métodos: Foram selecionadas duas amostras: a) 54 sujeitos sem história pessoal e familiar de transtornos psiquiátricos (triados através do Questionário de Rastreamento Psiquiátrico-20, da Entrevista Clínica Estruturada para o Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Psiquiátricos - SCID e de um questionário de história familiar; b) 20 pacientes com transtorno depressivo unipolar e transtornos da ansiedade que apresentassem relatos sugestivos de efeito extraterapêutico. Os voluntários saudáveis, após 4 semanas de clomipramina de 10 a 40 mg por dia, e os pacientes foram avaliados por meio de uma entrevista focal para checagem dos critérios de resposta (aumento da tolerância; eficiência; bem-estar; e sensação de estar diferente de seu habitual). Para a avaliação de irritabilidade, 48 voluntários sadios foram submetidos a um procedimento de indução de frustração (modelo sucesso-fracasso), antes e quatro semanas após o uso de clomipramina. Uma medida subjetiva de irritabilidade (Escala Analógica de Agressividade) foi aplicada antes e após o procedimento de indução de frustração. Resultados: 14 sujeitos saudáveis (30%) e os 20 pacientes apresentaram melhora da resposta emocional que preenchia os critérios de resposta. Os relatos dos sujeitos e pacientes na entrevista focal foram de conteúdo muito semelhante. Os 14 voluntários (100%) e os 20 pacientes apresentaram diminuição da irritabilidade e tensão em interação social; a melhora de desempenho foi observada nos 14 voluntários sadios e em 16 (80%) dos pacientes; os 20 pacientes e 13 (93%) voluntários sadios relataram sensação de bemestar; os 14 voluntários e 18 pacientes (80%) sentiram-se muito diferentes de seu habitual. No procedimento de indução de irritabilidade, os voluntários com efeito extraterapêutico diferenciaram-se dos demais por apresentarem menor irritabilidade e sentimentos correlatos antes da administração de clomipramina. Conclusões: Os resultados sugerem que o efeito extraterapêutico ocorre em uma parcela dos sujeitos sadios e dos pacientes tratados com antidepressivos. Os efeitos se manifestam como uma diminuição na expressão de afetos negativos a eventos aversivos cotidianos, sem, no entanto, alterar os afetos positivos. A menor irritabilidade observada nos sujeitos sadios com critério de resposta no procedimento de indução de irritabilidade pode ser um preditor do aparecimento do efeito extraterapêutico / Clinical observations and experimental data suggest that the administration of antidepressants to psychiatric patients and normal volunteers is associated with extratherapeutic effects that in patients are independent of the preexistent symptomatology. These effects include increased self-confidence, better mood and well being, reduction in irritability, and increased tolerance to aversive stimuli. Although these effects are observed in a significant number of individuals, the nature and intensity of these changes in emotional mood induced by antidepressants were never described in detail. Objectives: a) To describe the phenomenological aspects of the emotional alterations in healthy volunteers and patients using antidepressants; b) to evaluate the effect of clomipramine on irritability artificially induced in healthy volunteers. Methods: We selected two samples: a) 54 subjects without personal or family history of psychiatric disorders (selected through the Self-Reporting Questionnaire-20, the Structured Clinical Interview for Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - SCID, and a family history questionnaire; b) 20 patients with either unipolar depression or anxiety disorders whose reports were suggestive of extratherapeutic effects. After 4 weeks of clomipramine 10 to 40 mg daily, healthy volunteers and patients were evaluated through a qualitative interview for checking response criteria (increased interpersonal tolerance; efficiency; wellbeing; and feeling substantially changed from usual self). To evaluate irritability 48 subjects were submitted to a procedure to induce frustration (success-failure model) before and after the 4 weeks of clomipramine use. A subjective measure of irritability (Aggression Rating Scale) was applied before and after the frustration inducing procedure. Results: 14 healthy volunteers (30%) and 20 patients presented an improved emotional response according to the response criteria. Fourteen volunteers and 20 patients reported decreased irritability and tension in social interaction; improved performance was observed by the 14 healthy volunteers (100%) and 16 (80%) patients; 20 patients and 13 (93%) healthy volunteers reported a wellbeing sensation; 14 healthy volunteers and 18 (80%) patients reported feeling substantially changed from their usual. Volunteers that reach response criteria on the irritability induced procedure reported less irritability and correlate feelings before clomipramine administration than those who did not fulfill the criteria. Conclusions: The results suggest that the extratherapeutic effect occurs in a percentage of healthy volunteers and patients treated with antidepressants. The effects are manifested as a reduction in the expression of negative affect to aversive daily events, without modifying positive affects. Lower irritability observed on volunteers with response criteria on the induced frustration procedure could be a predictor for the occurrence of the extratherapeutic effect

O Transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) é um transtorno psiquiátrico comum e heterogêneo caracterizado por obsessões (pensamentos, imagens ou impulsos intrusivos e recorrentes) e compulsões (comportamentos ou atos mentais repetitivos realizados para aliviar as obsessões). O TOC tem uma prevalência de 2 a 3% na população geral e apresenta distribuição aproximadamente igual entre os sexos, porém os homens tendem a apresentar os sintomas obsessivo-compulsivos mais precocemente quando comparado com as mulheres. Os estudos de genética epidemiológica têm demonstrado que o fator genético é um importante componente na etiologia do TOC. O principal objetivo desta dissertação foi investigar a influência de alguns genes candidatos na susceptibilidade para o TOC (estudo de genes candidatos) e também qual a influência destes mesmos genes na resposta terapêutica à clomipramina (estudo de farmacogenética). Realizamos o estudo de genes candidatos num total de 215 pacientes e 872 controles. Os loci investigados foram: SLC6A4, HTR1B, HTR2A, SLC6A3, COMT e SLC6A2. Os mesmos polimorfismos foram investigados em uma sub-amostra de 41 pacientes tratados com clomipramina e analisados de acordo com a resposta terapêutica. Foram classificados como respondedores ao tratamento, os pacientes que tiveram uma redução de 40% ou mais na escala YBOCS. Assim, 27 pacientes foram considerados respondedores e 14 nãorespondedores. Diferenças genotípicas e alélicas foram observadas em alguns resultados nos pacientes e controles. Entretanto, nenhuma associação foi observada nas análises para resposta à clomipramina. Os resultados sugerem que alguns polimorfismos estudados podem estar relacionados ao aumento do risco para o TOC, porém, nenhum polimorfismo foi associado à resposta terapêutica à clomipramina. / Obsessive-compulsive disorder (OCD) is a common and heterogeneous psychiatric disorder characterized by obsessions (intrusive and recurrent thoughts, images or impulses) and compulsions (repetitive behaviors or mental acts performed to relive obsessions). OCD prevalence range from 2 to 3% in general population and has approximately equal sex distributions, however men tend to have an earlier age at onset of obsessive-compulsive symptoms comparing to women. Epidemiologic studies have demonstrated that genetic factor is an important component in the etiology of OCD. The aim of this study was to investigate participation of some candidate genes in the susceptibility to OCD and also their effects on clomipramine treatment. We performed a candidate gene study in a total of 215 OCD patients and 865 controls. The loci investigated were: SLC6A4, HTR1B, HTR2A, SLC6A3, COMT and SLC6A2. The same polymorphisms were investigated in a sub-sample of 41 patients treated with clomipramine, and analyzed according to therapeutic response. There were considered good responders to the drug those patients who presented a reduction of 40% or more in Y-BOCS scale. According to this, 27 patients were good responders and 14 poor responders. Genotypic and allelic differences were observed in some results for patients and controls. However, no association was observed in the analyses for clomipramine response. Our results suggest that some polymorphisms investigated may be related to the increase of risk to develop OCD, but they are not associated to therapeutic response to clomipramine.

Repeated stress or stressful events has been reported to induce anxiety and depression. Differential responses to repeated stress and antidepressant treatments have been observed in males and females. Clomipramine is a tricyclic antidepressant that inhibits the reuptake of serotonin and norepinephrine by indirect actions on the dopaminergic system and limbic-hypothalamic-pituitary-adrenal (LHHA) axis. Its chronic use increases the body's ability to cope with stress; however, high doses can potentiate its side effects on memory, learning, and sensory motor function. Thus, this study investigated sexrelated differential response to repeated restraint stress and chronic administration of clomipramine on parameters of oxidative stress in cerebral cortex, hippocampus and striatum (Manuscript 1) and behavior in rats (Manuscript 1). Male and female rats were divided into control and repeated restraint stress, and subdivided into treated or not with clomipramine during 40 days of stress and 27 days of clomipramine treatment (30mg/kg). The model of repeated restraint stress used in this study increased oxidative damage particularly in striatum and hippocampus of females in higher sensitivity to stress compared to males (Manuscript 1). In this context, the levels of non-enzymatic antioxidant such as the levels of non-protein thiol (NP-SH), and enzymatic antioxidants such as the enzyme superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT) and Na+/ K+-ATPase (Manuscript 1) also changed in both sexes. Antidepressant treatment with clomipramine increased the oxidative damage caused by the imbalance between oxidants/antioxidants, particularly in males. Regarding the behavioral activities (Manuscript 1), females subjected to repeated restraint stress had higher anxiety and lower motivation when compared to males. On the other hand, males had impaired non-spatial memory formation through variables such as the short and long term memory as well as a reduction in exploratory and locomotor activity compared to females. Sex differences were also checked as to which antidepressant treatment that potentiate the deficits on the non-spatial memory formation, locomotor and exploratory activities and motivation in males, but in contrast was observed an increase in anxiety and a reduction on the consumption of sweet food in females. Finally, the results of this study indicate that females are particularly sensitive to stress on anxiety and motivation while males on the spatial memory formation as well as locomotor and exploratory acitvities. Antidepressant treatment with clomipramine appears to have neuroprotective effect in females, but cytotoxic in males in what might be observed by the increase in the neurochemical and behavioral deficits. / O estresse pode ser definido como uma variedade de estímulos fisiológicos e psicológicos que podem ter efeitos diretos ou indiretos sobre a função corporal. Neste contexto o estresse repetido ou situações estressantes podem induzir ansiedade e depressão. Diferentes respostas quanto ao estresse repetido e tratamento antidepressivo são observadas em machos e fêmeas. A clomipramina é um antidepressivo tricíclico que inibe a recaptação de serotonina e norepinefrina com ações indiretas sobre o sistema dopaminérgico e eixo límbico-hipotálamo-hipófise-adrenal (LHHA). Seu uso crônico aumenta a habilidade do corpo em combater o estresse, contudo doses elevadas podem potencializar os efeitos colaterais sobre memória, aprendizado e função sensório-motora. Desta forma, este estudo investigou as diferenças sexuais quanto ao estresse repetido por contenção e tratamento crônico com clomipramina sobre parâmetros de estresse oxidativo em córtex cerebral, estriado e hipocampo (Artigo 1 e Manuscrito 1) e comportamento de ratos (Artigo 2 e Manuscrito 1). Machos e fêmeas foram divididos em controle e estresse e subdivididos em tratados ou não com clomipramina durante 40 dias de estresse e 27 dias consecutivos de tratamento com clomipramina (30mg/kg). O modelo de estresse repetido por contenção utilizado neste estudo aumentou o dano oxidativo particularmente em estriado e hipocampo de fêmeas determinando maior sensibilidade ao estresse em comparação aos machos (Manuscrito 1). Neste contexto os níveis antioxidantes não-enzimáticos como tióis nãoprotéicos (NP-SH), enzimáticos tais como a enzima superóxido dismutase (SOD) e catalase (CAT) e Na+/ K+-ATPase (Manuscrito 1) também sofreram alterações em ambos os sexos. O tratamento antidepressivo com clomipramina potencializou o dano oxidativo causado pelo desequilíbrio entre oxidantes/antioxidantes, particularmente em machos. Em relação às atividades comportamentais (Manuscrito 1) fêmeas submetidas à estresse repetido por contenção apresentaram maior ansiedade e menor motivação quando comparado aos machos. Por outro lado, machos apresentaram prejuízo na formação de memória não espacial através das variáveis de memória em curto e longo prazo assim como uma redução na atividade locomotora e exploratória em relação ás fêmeas. Diferenças sexuais foram verificadas também quanto ao tratamento antidepressivo o qual potencializou os déficits sobre a formação da memória não espacial e atividade locomotora e exploratória assim como motivação em machos, mas em contrapartida foi observado um aumento da ansiedade e uma redução quanto ao consumo de alimento doce em fêmeas. Por fim, os resultados deste estudo indicam que fêmeas são sensíveis ao estresse particularmente sobre ansiedade e motivação enquanto machos são sensíveis à formação de memória não espacial assim como atividade locomotora e exploratória. O tratamento antidepressivo com clomipramina na dose utilizada parece ter efeito neuroprotetor em fêmeas, mas citotóxico em machos o que pôde ser observado pelo aumento nos déficits neuroquímicos e comportamentais.

Observações clínicas e dados experimentais sugerem que o tratamento com antidepressivos em pacientes psiquiátricos e voluntários saudáveis está associado a efeitos extraterapêuticos que, em pacientes, independem da melhora da sintomatologia preexistente. Tais efeitos incluem aumento da autoconfiança, melhora do humor e do bem-estar; diminuição da irritabilidade, aumento da tolerância a estímulos aversivos, etc. Embora observados em uma parcela significativa de indivíduos, a natureza e a intensidade dessas mudanças na resposta emocional induzida por antidepressivos nunca foram descritas detalhadamente. Objetivos: a) Descrever os aspectos fenomenológicos da alteração da resposta emocional pelo uso de antidepressivos em voluntários sadios e pacientes; b) avaliar o efeito da clomipramina sobre a irritabilidade induzida artificialmente em voluntários sadios. Métodos: Foram selecionadas duas amostras: a) 54 sujeitos sem história pessoal e familiar de transtornos psiquiátricos (triados através do Questionário de Rastreamento Psiquiátrico-20, da Entrevista Clínica Estruturada para o Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Psiquiátricos - SCID e de um questionário de história familiar; b) 20 pacientes com transtorno depressivo unipolar e transtornos da ansiedade que apresentassem relatos sugestivos de efeito extraterapêutico. Os voluntários saudáveis, após 4 semanas de clomipramina de 10 a 40 mg por dia, e os pacientes foram avaliados por meio de uma entrevista focal para checagem dos critérios de resposta (aumento da tolerância; eficiência; bem-estar; e sensação de estar diferente de seu habitual). Para a avaliação de irritabilidade, 48 voluntários sadios foram submetidos a um procedimento de indução de frustração (modelo sucesso-fracasso), antes e quatro semanas após o uso de clomipramina. Uma medida subjetiva de irritabilidade (Escala Analógica de Agressividade) foi aplicada antes e após o procedimento de indução de frustração. Resultados: 14 sujeitos saudáveis (30%) e os 20 pacientes apresentaram melhora da resposta emocional que preenchia os critérios de resposta. Os relatos dos sujeitos e pacientes na entrevista focal foram de conteúdo muito semelhante. Os 14 voluntários (100%) e os 20 pacientes apresentaram diminuição da irritabilidade e tensão em interação social; a melhora de desempenho foi observada nos 14 voluntários sadios e em 16 (80%) dos pacientes; os 20 pacientes e 13 (93%) voluntários sadios relataram sensação de bemestar; os 14 voluntários e 18 pacientes (80%) sentiram-se muito diferentes de seu habitual. No procedimento de indução de irritabilidade, os voluntários com efeito extraterapêutico diferenciaram-se dos demais por apresentarem menor irritabilidade e sentimentos correlatos antes da administração de clomipramina. Conclusões: Os resultados sugerem que o efeito extraterapêutico ocorre em uma parcela dos sujeitos sadios e dos pacientes tratados com antidepressivos. Os efeitos se manifestam como uma diminuição na expressão de afetos negativos a eventos aversivos cotidianos, sem, no entanto, alterar os afetos positivos. A menor irritabilidade observada nos sujeitos sadios com critério de resposta no procedimento de indução de irritabilidade pode ser um preditor do aparecimento do efeito extraterapêutico / Clinical observations and experimental data suggest that the administration of antidepressants to psychiatric patients and normal volunteers is associated with extratherapeutic effects that in patients are independent of the preexistent symptomatology. These effects include increased self-confidence, better mood and well being, reduction in irritability, and increased tolerance to aversive stimuli. Although these effects are observed in a significant number of individuals, the nature and intensity of these changes in emotional mood induced by antidepressants were never described in detail. Objectives: a) To describe the phenomenological aspects of the emotional alterations in healthy volunteers and patients using antidepressants; b) to evaluate the effect of clomipramine on irritability artificially induced in healthy volunteers. Methods: We selected two samples: a) 54 subjects without personal or family history of psychiatric disorders (selected through the Self-Reporting Questionnaire-20, the Structured Clinical Interview for Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - SCID, and a family history questionnaire; b) 20 patients with either unipolar depression or anxiety disorders whose reports were suggestive of extratherapeutic effects. After 4 weeks of clomipramine 10 to 40 mg daily, healthy volunteers and patients were evaluated through a qualitative interview for checking response criteria (increased interpersonal tolerance; efficiency; wellbeing; and feeling substantially changed from usual self). To evaluate irritability 48 subjects were submitted to a procedure to induce frustration (success-failure model) before and after the 4 weeks of clomipramine use. A subjective measure of irritability (Aggression Rating Scale) was applied before and after the frustration inducing procedure. Results: 14 healthy volunteers (30%) and 20 patients presented an improved emotional response according to the response criteria. Fourteen volunteers and 20 patients reported decreased irritability and tension in social interaction; improved performance was observed by the 14 healthy volunteers (100%) and 16 (80%) patients; 20 patients and 13 (93%) healthy volunteers reported a wellbeing sensation; 14 healthy volunteers and 18 (80%) patients reported feeling substantially changed from their usual. Volunteers that reach response criteria on the irritability induced procedure reported less irritability and correlate feelings before clomipramine administration than those who did not fulfill the criteria. Conclusions: The results suggest that the extratherapeutic effect occurs in a percentage of healthy volunteers and patients treated with antidepressants. The effects are manifested as a reduction in the expression of negative affect to aversive daily events, without modifying positive affects. Lower irritability observed on volunteers with response criteria on the induced frustration procedure could be a predictor for the occurrence of the extratherapeutic effect

O objetivo deste estudo foi estudar fatores preditivos de respostas ao tratamento farmacológico do Transtorno Obsessivo-Compulsivo (TOC). Os fatores investigados foram a idade de início dos sintomas, gênero, presença de transtornos de tiques, presença de comordidades psiquiátricas, e experiências subjetivas associadas aos comportamentos repetitivos. Houve interesse particular nos fatores associados aos dois subtipos de TOC melhor caracterizados até o momento, que são o TOC associado a tiques e o TOC de início precoce. Todos receberam tratamento exclusivo com clomipramina por 14 semanas com dose máxima de 250mg/dia. Concluiu-se que a presença de fenômenos sensoriais precedendo ou acompanhando os comportamentos repetitivos e estar casado ou cohabitando foram fatores preditivos de boa resposta ao tratamento do TOC com clomipramina no curto prazo. / This study investigated predictive factors of treatment response in Obsessive Compulsive Disorder (OCD). Forty-one adults with OCD received exclusively clomipramine for 14 weeks. OCD symptoms and phenomenology of compulsions were assessed by the Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (YBOCS) and the USP-Harvard Repetitive Behaviors Interview, respectively. Response, in terms of percent decrease of the initial YBOCS score, was rated blind to the investigated factors. By the end of a linear regression model, the presence of sensory phenomena preceding the compulsions and being married/cohabiting were associated with a greater response to clomipramine

O desenvolvimento de síndrome metabólica como decorrência do uso de psicofármacos vem recebendo grande atenção da literatura nos últimos anos. O uso de antipsicóticos atípicos foi fortemente associado a ganho de peso, desenvolvimento de diabetes tipo 2 e aumento da mortalidade em pacientes esquizofrênicos. Já o uso de antidepressivos, embora associado a alterações de peso, não foi suficientemente estudado quanto ao risco de desenvolvimento de síndrome metabólica. Este estudo objetivou investigar alterações do peso corporal e de parâmetros relacionados à síndrome metabólica em pacientes com transtorno de pânico tratados com clomipramina, fluoxetina ou placebo. Foi realizado um estudo randomizado, duplo-cego e controlado com 83 pacientes seguidos ao longo de 24 semanas. Foram obtidas medidas de peso, relação cintura-quadril, glicemia, e níveis séricos de colesterol total, HDL e LDL colesteróis e triglicérides. Os resultados deste estudo permitiram concluir que, no tratamento do transtorno de pânico, não foram observadas alterações significativas de peso ou dos parâmetros bioquímicos associados à síndrome metabólica / The development of metabolic syndrome as a result of psychopharmacological treatment has been a highlight in medical literature on recent years. Atypical antipsychotics have been strongly associated with weight gain, type 2 diabetes and elevated mortality rates in schizophrenic patients. Although related to weight gain, antidepressants have not been as well studied concerning the risk of metabolic syndrome development. The objective of this study was to investigate changes in weight and in parameters associated with the metabolic syndrome in patients with panic disorder treated with clomipramine, fluoxetine or placebo. We conducted a randomized, double-blind, controlled study with 83 patients during 24 weeks. Measures were obtained for weight, waist-hip rate, glicemia and serum levels of total, HDL and LDL cholesterols, and triglycerides. The results of this study allowed the conclusion that, in the treatment of panic disorder, changes on weight or on the biochemical parameters related to metabolic syndrome were not significant