Die arterielle Hypertonie stellt heute weltweit eine der häufigsten kardiovaskulären Risikofak-toren dar. Durch ungesunde Lebensweise vor allem in der westlichen Gesellschaft ist eine stetig wachsende Prävalenz zu verzeichnen. Die vorliegende Arbeit untersucht den Einfluss arterieller Hypertonie auf das Diaphragma und den Musculus Soleus. Dabei wurden insbesondere die Funktionalität sowie molekulare und histologische Veränderungen beider Skelettmuskeln betrachtet. In einem weiteren Schritt wurde der mögliche sekundärpräventive Effekt körperlichen Trainings auf diese analysiert. Der Bluthochdruck wurde anhand eines Mausmodells durch unilaterale Neph¬rektomie, über vier Wochen subkutane Doca-Pellet Implantation (0,7 mg/d) im Nackenbereich, sowie das Zuführen von natriumchloridhaltigem Trinkwasser (1,05 %) induziert. Anschließend folgte ein zweiwöchiges Hochintensiv-Intervall-Training für die Hypertonie- plus Trainingsgruppe (HIIT+ Doca). Diese wurden mit einer Kontrollgruppe (Sham) und einer reinen Hypertonie-Gruppe (Doca) verglichen. Unter Wirkung der arteriellen Hypertonie konnte für die Doca-Gruppe im Diaphragma eine signifikante Verschlechterung der Funktionalität beobachtet werden. Im Musculus Soleus waren keine Einschränkungen dieser zu finden. Durch das körperliche Training der Tiere kam es zu einer deutlichen Verbesserung der diaphragmalen Funktionalität, welche mit den erho-benen Ergebnissen auf molekularer Ebene korrelierte. Es zeigte sich in der Doca-Gruppe eine signifikante Abnahme der kontraktilen Proteine Myosin-Heavy-Chain sowie Aktin. Diese wiederum wiesen in der HIIT-Gruppe signifikante Zunahmen auf. Auch konnte eine verstärk-te NADPH-Oxidase-Aktivität, welche als ROS-Bildner fungiert, in der Doca-Gruppe eruiert werden. Eine deutliche Minderung dieser konnte unter körperlichem Training festgestellt werden. Das anti-oxidativ wirkende Enzym SOD zeigte eine signifikante Aktivitätszunahme in der HIIT-Gruppe. Auch konnte aufgrund der verstärkten Carbonylierung der Myosin-Heavy-Chain in der Doca- Gruppe auf deutlich negative Auswirkungen innerhalb des Dia-phragmas durch arterielle Hypertonie geschlossen werden. Zudem konnten durch die erhöhte MMP-2-Aktivität im Diaphragma extrazelluläre Umbauprozesse während des HII-Trainings angenommen werden. Im Musculs Soleus fanden keine molekularen Veränderungen statt. Ebenso wenig stellten sich in den drei Gruppen histologische Veränderungen im Sinne einer Atrophie oder Fasershifts für beide Muskeln dar. Aus den hier aufgeführten Ergebnissen kann deutlich ein sekundärpräventiver Effekt unter Hochintensiv-Intervall-Training im Hypertonie-Mausmodell erkannt werden. Dabei scheint Bluthochdruck eher auf die zentrale Skelettmuskulatur in Form des Diaphragmas zu wirken. Arterielle Hypertonie gilt als eine der häufigsten Ursachen für die Entwicklung der Herzinsuf-fizienz. Oft erfahren Patienten dabei Symptome wie Dyspnoe und Belastungsintoleranz. Die vorliegende Arbeit untersucht als erste auf Ebene der arteriellen Hypertonie mögliche frühe pathophysiologische Mechanismen und deren Wirken auf die Skelettmuskulatur. Somit trägt sie erheblich zum besseren klinischen Verständnis bei.

Ein gleichzeitiges Auftreten von schlafbezogenen Atmungsstörungen(SBAS)und pulmonaler Hypertonie(PH) wurde bereits in mehreren kleineren Studien beobachtet. Die hier vorgestellte Studie soll die Prävalenz von SBAS bei verschiedenen Ätiologien der PH in einem größeren Patientenkollektiv untersuchen. Es sollen Kausalitäten zwischen den nach ICSD-3 klassifizierten SBAS-Formen und den nach Nizza klassifizierten PH-Gruppen festgestellt werden. Bisher gibt es keine Studien zur funktionellen Leistungsfähigkeit und zur Mortalität bei SBAS und PH. Es handelt sich um eine retrospektive Studie, in die 111 Patienten eingeschlossen werden konnten, bei denen eine pulmonale Hypertonie nach dem Vorgehen gemäß den ESC/ERS Guidelines gesichert wurde. Alle Patienten erhielten ein ambulantes oder stationäres Schlafscreening in Form einer Polygraphie und/oder Polysomnographie, unabhängig davon, ob eine Symptomatik einer schlafbezogenen Atmungsstörung vorlag. In dieser Studie konnte in einem größeren Patientenkollektiv eine hohe Prävalenz von SBAS bei PH-Patienten festgestellt werden. Bei dem Vergleich von PH-Patienten mit und ohne SBAS zeigten sich keine signifikanten Unterschiede bzgl. funktioneller Leistungsfähigkeit oder Mortalität. In der hier vorgestellten Studie kommen die zentrale und die gemischte schlafbezogene Atmungsstörung vor allem in der PH-Gruppe I und IV vor. / The simultaneous occurrence of sleep-related breathing disorders (SBD) and pulmonary hypertension (PH) has been described in several smaller studies. This study examines the prevalence of SBD in various aetiologies of PH in a larger patient population. It should be possible to draw a causal link between the ICSD-3 classified sleep-related breathing disorders and the Nizza classified groups of pulmonary hypertension. So far, there have been no studies on performance capacity and mortality in patients with SBD and PH. This is a retrospective study that includes 111 patients who had pulmonary hypertension as defined by the to the ESC/ERS guidelines. All patients underwent an outpatient or inpatient sleep study in the form of a polygraphy and/or polysomnography regardless of whether symptoms of sleep-related breathing disorder were present or not. In this study a large prevalence of SBD was found in patients with PH. There was no significant difference in performance capacity or mortality in the PH patients who had SBAS compared to those who did not. In this study central and mixed sleep-related breathing disorders were mostly prevalent in PH-groups I an IV

Ziel der Arbeit war die Beantwortung der Frage, ob mit einem symptomorientierten Ansatz im Rahmen eines Telefonmonitorings und bei symptomatischen Patienten eine CTEPH detektiert werden kann. Zur Erfassung kam ein strukturierter Ansatz mittels vordefinierter Fragen zum Einsatz, die in einem Fragebogen zusammengefasst waren. Der Fragebogen fragt das Vorhandensein von Dyspnoe in Ruhe und unter Belastung, Angina pectoris, Schwindel und Synkopen ab. Die telefonischen Anrufe erfolgten nach dem Erstereignis einer akuten LAE im Abstand von 3, 6 und 12 Monaten. Nach positivem Telefonmonitoring und zunächst ambulanter Untersuchung des Patienten mittels Echokardiografie und gegebenenfalls ergänzender Spiroergometrie wurde den Patienten bei bezüglich einer CTEPH auffälligen Untersuchungsbefunden Leitlinienkonform eine weiterführende Abklärung empfohlen. Bei negativen Untersuchungsbefunden wurden die Patienten weiter gemäß dem Follow-Up des Studienalgorithmus zum nächsten Zeitpunkt kontaktiert. Die Spiroergometrie als weiteres diagnostisches Mittel einer CTEPH kann des Weiteren die Echokardiografie als Maßnahme ergänzen, um eine CTEPH als mögliche, ernste Komplikation nach einer LAE frühzeitig detektieren zu können. Eine Spiroergometrie wurde im dargestellten Modell nur bei Patienten mit unauffälliger Echokardiografie nach vorher definierten Kriterien unter Berücksichtigung des aktuellen Allgemeinzustandes des Patienten durchgeführt. Sollte sich nach Befragung, Echokardiografie und Spiroergometrie der Verdacht auf eine CTEPH ergeben haben, so wurde die weitere Diagnostik nach Maßgabe der aktuellen Leitlinie empfohlen. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass ein symptomorientiertes Nachsorgeverfahren von Patienten mit stattgefundener LAE dazu in der Lage ist, Patienten mit einer CTEPH zu detektieren und die Prätestwahrscheinlichkeit zu erhöhen, um weitere diagnostische Schritte einzuleiten. Der Einsatz der Spiroergometrie in der Diagnostik ist des Weiteren als sinnvoll und komplementär nützlich anzusehen. Die Echokardiografie alleine vermag nicht die Diagnose CTEPH zu stellen, sondern auch bei negativem Befund in der Echokardiografie kann eine ergänzende und als positiv eingestufte Spiroergometrie den Verdacht auf das Vorliegen einer CTEPH lenken. In weiteren, diagnostischen Schritten soll fortan die Diagnose gesichert werden. Da eine Nachuntersuchung eines jeden Patienten nach einer LAE sehr kosten- und personalintensiv ist, würde ein symptomorientiertes Nachsorgeprogramm die Ressourcen deutlich weniger stark verbrauchen und belasten. In der Folge und in weiteren Studien sollte mit diesem sinnvoll erscheinenden, symptomorientierten und telefonmonitoringbasierten Nachsorgeprogramm größere Fallzahlen analysiert und die Befunde über einen längeren Zeitverlauf untersucht werden. / The aim of the thesis was to answer the question whether CTEPH can be detected with a symptom-oriented approach in telephone monitoring and in symptomatic patients. A structured approach using predefined questions summarized in a questionnaire was used for detection. The questionnaire queries the presence of dyspnea at rest and under stress, angina pectoris, dizziness and syncope. The telephone calls were made after the first occurrence of an acute LAE at intervals of 3, 6 and 12 months. After positive telephone monitoring and an initial outpatient examination of the patient using echocardiography and, if necessary, supplementary spiroergometry, patients with abnormal findings of CTEPH were recommended for further clarification in accordance with the guidelines. In case of negative findings, patients were contacted according to the follow-up of the study algorithm at the next point in time. Spiroergometry as a further diagnostic tool for CTEPH can also complement echocardiography as a measure to detect CTEPH as a possible serious complication after LAE. Spiroergometry in the model shown was only performed in patients with unremarkable echocardiography according to previously defined criteria, taking into account the current general condition of the patient. If CTEPH was suspected after questioning, echocardiography and spiroergometry, further diagnosis was recommended according to the current guideline. The present study shows that a symptom-oriented follow-up of patients with occurred LAE is able to detect patients with CTEPH and to increase the probability of pretesting in order to initiate further diagnostic steps. Furthermore, the use of spiroergometry in diagnostics is considered useful and complementary. Echocardiography alone cannot diagnose CTEPH, but even if echocardiography is negative, complementary spiroergometry, which is considered positive, can lead to suspicion of CTEPH. Further diagnostic steps will be taken to confirm the diagnosis. Since a follow-up examination of each patient after an LAE is very costly and personnel-intensive, a symptom-oriented follow-up program would consume and burden resources significantly less. Subsequently, and in further studies, this seemingly reasonable, symptom-oriented, telephone monitoring-based aftercare program should be used to analyze larger numbers of cases and examine the findings over a longer period of time.

Unklare Dyspnoe ist einer der Hauptvorstellungsgründe in den zentralen Notaufnahmen und pneumologischen Facharztpraxen [4]. Viele dieser Patienten hyperventilieren. Die Hyperventilation ist jedoch ein sehr unspezifisches Merkmal und kommt sowohl bei Pa- tienten mit Lungenerkrankungen, aber auch bei denen ohne Vorerkrankungen an der Lunge, sogar bei Patienten mit psychischen Störungen vor. Die PH ist weit verbreitet [1], wird spät erkannt [130, 160], geht ebenfalls mit einer Hy- perventilation einher und die Inzidenz der CTEPH scheint höher als bisher angenommen [1]. Goldstandard für die Diagnosestellung der PH ist der Rechtsherzkatheter [12]. Aller- dings wurde bereits vor 20 Jahren propagiert, dass mittels einer Spiroergometrie bei PH wegweisende Daten erhoben werden können und dies die Anzahl der notwendigen Rechtsherzkatheter reduzieren und im Gegenzug die Durchführung von Spiroergomet- rien steigern könnte [242, 243], um möglichst früh Patienten mit pulmonal-vaskulärer Hyperventilation von denen mit „Nicht pulmonal-vaskulärer Hyperventilation“ zu unter- scheiden. In dieser Arbeit wurden die Daten von Pateinten mit Hyperventilation analysiert (64 PAH, 46 CTEPH, 64 „Nicht pulmonal-vaskuläre Hyperventilation“) und bezüglich BGA und Spi- roergometrie ausgewertet. Anhand der BGA in Ruhe konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen den Grup- pen festgestellt werden. Während sich auch der kapillär gemessene pCO2Spiegel unter submaximaler Belastung bei vaskulär-assoziierter Bedarfshyperventilation und „Nicht pulmonal-vaskulärer Hyperventilation“ nicht signifikant unterschieden, zeigten die spiro- ergometrischen Parameter alle einen signifikanten Unterschied. Die höchste Sensitivität (83,6 %) und den besten negativ prädiktiven Wert (70,5 %) bei Betrachtung des Gesamt- kollektivs erreichte der Parameter VE/VCO2-slope, die beste Spezifität (82,8 %) und den höchsten positiven Vorhersagewert (88,5 %) war bei Aa-DO2 zu sehen. Auch der, während der Maximalbelastung in der Spiroergometrie gemessene pO2-Spie- gel unterschied sich in den Gruppen signifikant voneinander. Durch die Kombination mehrerer Parameter (VE/VCO2-slope, PETCO2 AT, Aa-DO2, P(a- ET)CO2 sowie pO2-Spiegel bei Maximalbelastung) kann eine Sensitivität von 82,7 % und 181 5 Zusammenfassung ein positiver Vorhersagewert von 89,2 % zur Erkennung der Patienten mit „Hyperventi- lation bei PAH/CTEPH“ erreicht werden. Die Spezifität liegt bei 82,3 % und der negativ prädiktive Wert bei 72,9 %. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Spiroergometrie mit kombinierter BGA eine geeignete Methode ist, Patienten mit vaskulär-assoziierter Hyperventilation zu er- kennen bzw. nicht-invasiv die Prätest-Wahrscheinlichkeit für weitere Untersuchungen zu erhöhen. / Unclear dyspnea is one of the most common reasons for presenting in an emergency room or at a pulmonologist’s office. Many patients with unclear dyspnea hyperventilate. However, hyperventilation is a very unspecific characteristic of pulmonary disease that can also be found in patients without pre-existing pulmonary illness and even in patients with mental illness. Pulmonary hypertension (PH) is widespread, diagnosed late and presents also with hyperventilation. The incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) appears to be higher than previously reported. Right heart catheterization is used as the gold standard for diagnosing PH. However, for already 20 years it has been suggested that cardiopulmonary exercise testing (CPET) can deliver informative results to differentiate patients with pulmonary-vascular hyperventilation from patients with “not pulmonary-vascular hyperventilation” early, so that the number of right heart catheterizations can be reduced. Here, we analyzed the data of blood gas analyses and cardiopulmonary exercise testing of patients who hyperventilate (64 with pulmonary arterial hypertension (PAH), 46 with CTEPH, and 64 with “not pulmonary-vascular hyperventilation”). All parameters from the CPET resulted in significant differences between the groups. The best sensitivity (83.6 %) and the best negative predictive value (70.5 %) were achieved in the VE/VCO2-slope. Aa-DO2 was the parameter with the highest specificity (82.8 %) and positive predictive value (88.5 %). Also, there was a significant difference between the groups in the pO2-level at maximum load during CPET. A combination of certain parameters (VE/VCO2, PETCO2 AT, Aa-DO2, P(a-ET)CO2 and pO2-level at maximum load) could achieve a sensitivity of 82,7 % and a positive predictive value of 89.2 % to detect patients with “hyperventilation by PAH/CTEPH”. Here, the specificity was 82.3 % and the negative predictive value was 72.9 %. In summary, the combination of CPET and blood gas analyses is an appropriate method to detect patients with pulmonary-vascular hyperventilation or at least to non-invasively increase the pretest probability for follow-up examinations.

Um eine 8-12-minütige inkrementelle Belastungsphase während einer Spiroergometrie (CPET) auf dem Fahrradergometer zu erreichen, erscheint eine Standardisierung und krankheitsspezifische Individualisierung der Belastungssteigerung sinnvoll. Ziel der Studie war es, bereits existierende Vorschläge zur Ermittlung der optimierten Belastungssteigerung zu validieren und eigene Prädiktionsmodelle für die maximal erreichbare Leistung (Wpeak_pred) für die Krankheitsgruppen zystische Fibrose (CF), pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) und chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) zu entwickeln. Es wurden in CPETs erhobene Parameter sowie potenzielle Leistungsprädiktoren von 82 CF-, 83 PAH- und 81 CTEPH-Studienteilnehmenden erfasst. Die Daten wurden mittels einer multiplen linearen Regressionsanalyse und schrittweiser Entfernung nicht signifikanter Prädiktoren, getrennt für jede Krankheitsgruppe, ausgewertet. Die Modelle wurden mithilfe des Leave-one-out-Kreuzvalidierungsverfahrens und einer prospektiven Anwendung an kleinen Kohorten von CF-, PAH- und CTEPH-Erkrankten validiert. Ein großer Anteil der retrospektiv erfassten CPETs der CF-, PAH- und CTEPH-Betroffenen zeichneten sich durch eine inkrementelle Belastungsdauer außerhalb der empfohlenen 8-12 Minuten aus. Bei den eigenen Vorhersageformeln trugen die körperliche Aktivität sowie die WHO-Funktionsklassen bei den CF- und PAH-Betroffenen zur Prädiktion von Wpeak_pred bei. Im Vergleich zu den bereits existierenden, in dieser Arbeit evaluierten Vorschlägen zur Ermittlung der optimierten Belastungssteigerung und der erfahrungsbasierten Belastungssteigerung am Klinikum Würzburg Mitte ließen die eigenen Prädiktionsmodelle, teils statistisch signifikant, die größten Anteile von CPETs mit optimaler, prognostizierter Belastungsdauer erwarten. Weitere prospektive Untersuchungen zur Validierung der eigenen Leistungsprädiktionsformeln sowie der bereits existierenden Modelle sind erforderlich. / In order to achieve an 8-12-minute incremental exercise phase during a cardiopulmonary exercise test (CPET) on the cycle ergometer, standardization and disease-specific individualization of the increase in workload appears to be useful. The aim of the study was to validate existing approaches for determining the optimized workload increment and to develop individual prediction models for peak workload (Wpeak_pred) for the disease groups cystic fibrosis (CF), pulmonary arterial hypertension (PAH) and chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH). Parameters obtained in CPETs and potential predictors of Wpeak_pred were collected from 82 CF, 83 PAH and 81 CTEPH study participants. Data were analyzed using multiple linear regression analysis and stepwise removal of non-significant predictors separately for each disease group. Models were evaluated using the leave-one-out-cross-validation procedure and a prospective application to small cohorts of CF, PAH and CTEPH patients. A large proportion of the retrospectively collected CPETs of CF, PAH and CTEPH patients were characterized by an incremental exercise duration outside the recommended 8-12 minutes. In the own prediction models, physical activity and WHO functional classes contributed to the prediction of Wpeak_pred in CF and PAH patients. In comparison to the existing suggestions for determining the optimized workload increment evaluated in this study and the experience-based workload increment at the Würzburg Mitte Hospital, the own prediction models showed, partly statistically significantly, the largest proportions of CPETs with optimal predicted duration of the incremental exercise phase. Further prospective studies are required to validate our own workload prediction models and the existing models.

ETB-Rezeptoren nehmen innerhalb der endothelialen Regulationsprozesse eine zentrale Rolle ein. In der vorliegenden Arbeit wurde der Frage nachgegangen, welchen Einfluss eine Salzbelastung auf den Blutdruck und die vaskuläre Funktion von ETB-Rezeptor-Knockout-Mäusen hat. In diesem Zusammenhang wurden männliche ETB-Rezeptor-Knockout-Mäuse parallel mit Wildtyp-Kontroll-Mäusen 15 Tage lang mit Standard- bzw. salzreichem Futter gehalten. Der systolische Blutdruck wurde ebenfalls dokumentiert. Nach 15 Tagen wurde den narkotisierten Tieren die Aorta descendens entnommen. An isolierten Aortenringen wurden in der Organkammer die Endothel-abhängige und -unabhängige vaskuläre Funktion untersucht. Die ETB-Rezeptor defizienten Mäuse bleiben – unter einer Haltung mit Standardfutter – normotensiv. Eine Hypertonie entwickeln die Tiere erst bei Verabreichung von salzreichem Futter. Die Endothel-abhängige Gefäßfunktion ist jedoch nicht nur bei den hypertensiven Tieren verändert, sondern bei allen ETB-Rezeptor defizienten Mäusen – unabhängig von Salzgehalt der Nahrung und Blutdruck. / The ETB receptor is involved in endothelial function. In the present study, we analysed whether salt alters endothelial function in rescued ETB receptor-deficient mice. Adult ETB-deficient mice were kept in parallel with wild-type control animals for 15 days on standard or salt-enriched chow, respectively. Systolic blood pressure was measured also and endothelium-dependent and endothelium-independent vascular function was assessed in isolated aortic rings. Systolic blood pressure increased on salt-enriched chow in ETB receptor-deficient mice, but neither in wild-type mice on high-salt diet nor in ETB receptor-deficient mice on standard chow.

Die Myokardhypertrophie ist in hohem Maß mit einer vorbestehenden bereits niedrig gradigen arteriellen Hypertonie verbunden und gilt als ein unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Ereignisse. Für die familiäre hypertrophische Kardiomyopathie sind aktuell mehr als 450 Mutationen in über 13 Genen, welche für Sarkomerproteine codieren, insbesondere im kardialen Troponin T und im α-Myosin-Schwerkette Gen bekannt. Die hypertrophe Kardiomyopathie ist mit einer Prävalenz von 0,2% die häufigste monogenetisch autosomal-dominant vererbte kardiovaskuläre Erkrankung und eine der häufigsten Ursachen des plötzlichen Herztodes. Unter Berücksichtigung der dargelegten wissenschaftlichen Erkenntnisse resultierte die Aufgabenstellung dieser Arbeit in der Charakterisierung des kardialen Phänotyps bei transgenen Mausmodellen mit Mutationen in kardialen kontraktilen Proteinen (Troponin T und α-Myosin-Schwerkette) und dessen Veränderung durch arterielle Hypertonie (ausgelöst nach dem Goldblattmodell). In der Zusammenschau zeigten operierte Tiere bedeutend signifikant höhere systolische Blutdruckwerte als die „sham“ Gruppe (Messreihe 2007). Die MyHC-R403Q Gruppe zeigte im EKG präoperativ hoch signifikant verlängerte QT-Zeiten zur Kontrollgruppe auf. Dieses Ergebnis bestätigt, dass hypertrophe Kardiomyopathien mit einer QT-Zeit-Verlängerung assoziiert sind. Die MyHC-R403Q Tiere zeigten vier Wochen postoperativ im EKG ebenfalls eine signifikant verlängerte QT-Zeit, jedoch geringeren Ausmaßes, was vermutlich an einer zu starken Stenosierung des Gefäßlumens der Niere mit konsekutiven Niereninfarkt lag. Weiterhin wies diese Mauslinie präoperativ in der Echokardiographie signifikant größere linke Ventrikel ohne Wandverdickung auf. Man kann dies als Hinweis auf eine exzentrische Hypertrophie betrachten, postoperativ konnte allerdings keine Veränderung nachgewiesen werden. Möglicherweise beruht die exzentrische Hypertrophie auf sich entwickelnde schwere Klappenfehler. Eine eingeschränkte systolische Funktion der MyHC-R403Q Tiere konnte durch eine geringere fraktionelle Faserverkürzung prä- und postoperativ zur Kontrollgruppe festgestellt werden sowie zusätzlich eine Tendenz zur postoperativen links-ventrikulären Hypertrophie. Die TnT-Trunk Gruppe zeigte präoperativ eine Tendenz zu geringeren links-ventrikulären Wanddicken im Vergleich zur Kontrollgruppe als Hinweis auf eine geringere Herzmasse sowie signifikant geringere absolute Herzgewichte. Im Trend wiesen postoperativ TnT-Trunk Tiere eine auffallend gut erhaltene systolische Funktion auf. Zusammenfassend scheint die MyHC-R403Q Mutation im Vergleich zur TnT-Trunk Mutation eine bedeutendere Rolle für die Ausprägung einer hypertrophen Kardio-myopathie einzunehmen, wobei die geringere Fallzahl berücksichtigt werden sollte. / Hypertrophic cardiomyopathy frequently coincides with a previously existing arterial hypertension and is regarded to be an independent risk factor for cardiovascular events. For familial hypertrophic cardiomyopathy there are currently more than 450 mutations in more than 13 genes identified which encode sarcomeric proteins, especially in the cardiac troponin T as well as in the myosin heavy chain gene. With a prevalence of 0, 2 %, hypertrophic cardiomyopathy is the most frequent cardiovascular disease which is passed on monogetically and autosomal-dominantly and it is counted among the most frequent causes for sudden death. With regard to these scientific conclusions, the aim of this paper is the characterisation of the cardiac phenotype concerning transgenic mouse models with mutations in cardiac contractile proteins (troponin t and myosin heavy chain) and its alteration by arterial hypertension (caused by the Goldblatt-model). Generally, operated animals showed a significant rise in systolic blood pressure results in comparison to the sham group (test series 2007). Preoperatively, the MyHC-R403Q group displayed significantly prolonged QT-times in ECG in comparison to the control group. This result affirms that hypertrophic cardiomyopathies go together with a QT interval dispersion. Four weeks after the operation, the animals of the MyHC-R403Q group again showed a significantly prolonged QT-time in ECG. This time, however, less distinctive, which is probably due to a hyper-stenosis of the renale vessels with a consequent infarct of the kidney. Moreover, the mouse line preoperatively displayed a significantly grown left ventricle without ventricular hypertrophy. This could be regarded as an intimation of excentric hypertrophia though postoperatively, no evidence for any deterioration was found. Excentric hypertropia perhaps results from severe valve defects which develop over time. A limited systolic function of the MyHC-R403Q animals was proved by evidence of a less significant fractional shortening of the pre – and postoperatively in comparison to the control group. Additionally, a tendency towards postoperative left-ventricular hypertrophy was diagnosed. The TnT-Trunk group’s display of a preoperative tendency to slighter left-ventricular wall thickness in comparison to the control group might be a clue for a lower cardiac mass as well as for significantly lower absolute heart weight. In conclusion, the MyHC-R403Q-mutation seems to play a bigger role for the development of hypertrophic cardiomyopathy in comparison to the TnT-Trunk mutation. However, the smaller number of cases has to be considered.

Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) reguliert den Blutdruck und den Wasser- und Elektrolythaushalt des Körpers. Angiotensin II (Ang II), das aktive Peptid des RAAS, bewirkt eine Vasokonstriktion und in höheren Konzentrationen Bluthochdruck. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass eine Verbindung zwischen Hypertonie und dem gehäuften Auftreten von Krebs besteht. Eine Metaanalyse von 13 Fall-Kontroll-Studien konnte einen Zusammenhang zwischen Hypertonie und einem erhöhten Risiko, an einem Nierenzellkarzinom zu erkranken nachweisen. In vitro-Studien und Studien an der isolierten Niere konnten bereits genotoxische Effekte des blutdruckregulierenden Hormons Ang II zeigen. Zielsetzung dieser Arbeit war es, zunächst in vivo zu prüfen, ob steigende Ang II-Konzentrationen einen Einfluss auf die genomische Stabilität von Nieren- und Herzzellen besitzen. Hierzu wurden im Dosisversuch männliche C57BL/6-Mäuse mit osmotischen Minipumpen ausgestattet, die Ang II in vier verschiedenen Konzentrationen zwischen 60 ng/kg min und 1 µg/kg min über einen Zeitraum von 28 Tagen abgeben sollten. Während des Versuchszeitraums fanden regelmäßige, nicht-invasive Blutdruckmessungen an der Maus statt. Die Behandlung mit Ang II führte zu einem signifikanten Anstieg des Blutdrucks und zu histopathologischen Veränderungen der Glomeruli und des Tubulussystems, was sich in einer verschlechterten Albumin-Ausscheidung wiederspiegelte. Außerdem induzierte die Behandlung mit Ang II die dosisabhängige Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies, DNA-Doppelstrangbrüchen und oxidativer DNA-Schäden. Diese Parameter waren bereits in Tieren erhöht, die keinen Bluthochdruck entwickelten und stiegen mit der höchsten Ang II-Konzentration noch an, obwohl hier im Vergleich zur Vorgängergruppe, die eine geringere Ang II-Konzentration erhielt, kein höherer Blutdruck vorlag. Diese Beobachtung deutet auf eine mögliche Unabhängigkeit des entstandenen Schadens vom Bluthochdruck hin und lenkt die Aufmerksamkeit auf Ang II als genomschädigenden Faktor. Der folgende Interventionsversuch sollte Aufschluss über die mögliche blutdruckunabhängige genomschädigende Wirkung von Ang II geben. Dazu wurden C57BL/6-Mäuse neben der Ang II-Behandlung in einer Konzentration von 600 ng/kg min zusätzlich über einen Zeitraum von 28 Tagen mit 5 verschiedenen Substanzen behandelt: Candesartan, Ramipril, Hydralazin, Eplerenon und Tempol. Candesartan ist ein Ang II-Rezeptor-Antagonist, der selektiv den AT1-Rezeptor blockiert. Ramipril wirkt als Hemmer des Angiotensin-Konversions-Enzyms und verhindert die Bildung von endogenem Ang II aus Ang I. Hydralazin, als Vasodilatator, greift nicht in das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System ein. Eplerenon blockiert als selektiver Aldosteronantagonist den Mineralkortikoidrezeptor. Tempol wirkt als Antioxidans. Die Behandlung mit Ang II in einer Konzentration von 600 ng/kg min im Interventionsversuch führte zur Hochregulierung der NADPH-Oxidase 4 und zur Produktion reaktiver Sauerstoffspezies in der Niere und im kardiovaskulären Gewebe. Der entstandene oxidative Stress führte wiederum zu DNA-Schäden und einer Aktivierung der Transkriptionsfaktoren Nrf2 und NF-B. Nrf2-vermittelt wurde die Induktion antioxidativer Gene ausgelöst, was allerdings nicht ausreichend war, um vor Ang II-induzierten ROS und DNA-Schäden zu schützen. Eine längerfristige NF-B-Aktivierung durch hohe Ang II-Spiegel kann das Überleben und die Proliferation von Zellen, die DNA-Schäden in Form von Doppelstrangbrüchen tragen, fördern, was eine Tumor-initiierende Wirkung haben könnte. Die beschriebenen Effekte erhöhter Ang II-Spiegel konnten durch die Intervention mit dem AT1-Rezeptorblocker Candesartan verhindert werden, was die Beteiligung des Rezeptors nachweist. Eine blutdruckunabhängige, genomschädigende Wirkung von Ang II konnte leider durch die Intervention mit Hydralazin nicht verdeutlicht werden, da die erwünschte langfristige Blutdrucksenkung ausblieb. Allerdings zeigte die Intervention mit Tempol eine Abnahme an oxidativem Stress und DNA-Schäden trotz ausbleibender Blutdrucksenkung. Die Bedeutung von ROS in der Bildung von DNA-Schäden und die Unabhängigkeit dieser Schäden vom Blutdruck konnten somit hervorgehoben werden. Die Tatsache, dass die Intervention mit Ramipril den Blutdruck nicht senken konnte, der oxidative Stress und die DNA-Schäden durch mögliche antioxidative Eigenschaften aber vermindert wurden, unterstützt diese Beobachtung. Die Intervention mit Eplerenon führte zum Teil zu einer Verminderung an ROS und DNA-Schäden, brachte diese Parameter aber nicht auf Kontrollniveau zurück. Somit ist eine Beteiligung von Aldosteron nicht auszuschließen. / The renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) regulates blood pressure, water balance and electrolyte metabolism. Angiotensin II (Ang II), the reactive peptide of RAAS, causes vasoconstriction and, in higher concentrations, increased blood pressure. Epidemiological studies found an increased cancer incidence in hypertensive patients. A meta-analysis of 13 longitudinal studies revealed a connection between hypertension and a higher risk to develop kidney cancer. In vitro studies and studies of the isolated mouse kidney already showed genotoxic effects of Ang II. First, the aim of the study was to investigate in vivo the effect of increasing concentrations of Ang II on the genomic stability of kidney and heart cells. Therefore, male C57/BL6 mice were equipped with osmotic mini pumps, delivering Ang II in four different concentrations between 60 ng/kg min and 1 µg/kg min during 28 days. During the 4 weeks blood pressure was measured non-invasively. Treatment with Ang II raised the blood pressure significantly and led to histopathological changes of glomeruli and tubuli, reflecting an impaired albumin-excretion. Furthermore, the formation of reactive oxygen species (ROS), DNA double strand breaks and oxidative DNA damage was induced dose-dependently by Ang II. These parameters were already increased in animals with normal blood pressure and were further increased by the highest Ang II concentration, although blood pressure was not higher than in the precursor group, which received less Ang II. These observations might hint to a possible independency of the Ang II-induced damage from the blood pressure, focusing on Ang II as the genotoxic substance. The following intervention experiment was conducted to investigate the possible blood pressure independent genotoxic effects of Ang II. Besides the treatment with Ang II in a concentration of 600 ng/kg min, C57BL/6 mice were additionally treated with 5 different interventions: candesartan, an AT1 receptor antagonist, ramipril, a angiotensin-converting-enzyme blocker, hydralazine, a vasodilator, eplerenone, a mineralocorticoid receptor blocker and tempol, an antioxidant. In the intervention experiment, Ang II treatment in a concentration of 600 ng/kg min caused an up-regulation of NOX 4 resulting in the production of ROS in the kidney and heart. The oxidative stress led to the formation of DNA damage and to an activation of the transcription factors Nrf2 and NF-B. The induction of Nrf2 was accompanied by up-regulation of antioxidative enzymes, which, however, were not able to defend against ROS-production and DNA damage. A long-term activation of NF-B by high Ang II levels can promote the survival and proliferation of cells with DNA damage in form of DNA double strand breaks, probably initiating carcinogenesis. The AT1 receptor blocker candesartan could prevent the Ang II-induced damage, demonstrating the involvement of the Ang II receptor. The intervention with hydralazine failed to show a genotoxic effect of Ang II independent of the blood pressure, since a long-term decrease of blood pressure was missing. However, despite of the high blood pressure, the intervention with tempol was able to prevent oxidative stress and DNA-damage. The importance of ROS in the formation of DNA damage and an independency of this damage from the increased blood pressure was shown. The fact that, although not lowering blood pressure, ramipril was able to reduce oxidative stress and DNA damage by possible antioxidative properties, supported this observation. Eplerenone led to slight decrease in ROS and DNA damage showing the possible involvement of aldosterone. Ang II contributes to damage detected in the kidney and in the heart during high blood pressure, probably initiating cancer. The involvement of ROS for the formation of DNA damage and the independency of this damage from the increased blood pressure was shown by the effects of the antioxidant tempol. We could demonstrate that the importance of an AT1 receptor antagonist in the treatment of high blood pressure plays a leading role. Compared to other antihypertensive therapies, treatment with a sartan is the best option. Starting at an early stage with this therapy, a long-term damage, induced by Ang II, could be avoided.

Die Stickstoffmonoxid (NO)-cGMP-Signalkaskade spielt eine entscheidende Rolle in der Kontrolle des glatten Muskeltonus. NO ist einer der wichtigsten vaskulären Faktoren für die Relaxation der Blutgefäße sowie für die Regulation des Blutdruckes und fungiert ebenfalls als wichtigster inhibitorischer Neurotransmitter im gastrointestinalen Trakt. Es wirkt hauptsächlich über die NO-sensitive Guanylyl-Cyclase (NO-GC), die aus zwei Untereinheiten aufgebaut ist (α und ß). Deletion der ß1-Untereinheit in Mäusen führt zu einem vollständigen NO-GC-Knockout (GCKO). GCKO-Mäuse zeigen keine NO-induzierte Relaxation der vaskulären und gastrointestinalen glatten Muskulatur. Die Mäuse zeigen eine arterielle Hypertonie und eine verlängerte Magen-Darm-Transportzeit, die in eine gastrointestinale Dysfunktion mündet. Allerdings erlaubt eine vollständige Deletion der NO-GC in den Mäusen keine Identifikation des Zell- bzw. Gewebe-Typs, der für den erhöhten Blutdruck und die gastrointestinale Dysfunktion verantwortlich ist. Um die relative Beteiligung der glatten Muskelzellen an der Hypertonie und der gestörten Darm-Motilität zu bestimmen, wurden Glattmuskel-spezifische Knockout-Mäuse für die ß1-Untereinheit der NO-GC (SM-GCKO) generiert. Die SM-GCKO-Mäuse entwickelten im Verlauf der Deletion eine arterielle Hypertonie in Kombination mit einem Verlust der NO-induzierten Glattmuskelrelaxation. Diese Daten zeigen, dass die Deletion der NO-GC in den glatten Muskelzellen völlig ausreichend ist, eine Hypertonie zu erzeugen. Überraschenderweise ist die Darm-Motilität der SM-GCKO-Mäuse im Vergleich zu den WT-Mäusen unverändert. In gastrointestinaler Muskulatur exprimieren neben den glatten Muskelzellen auch die interstitiellen Zellen von Cajal (ICC) die NO-GC. Mithilfe einer Cre-spezifischen Maus für ICC wurde eine Mauslinie generiert, der die NO-GC in beiden Zelltypen fehlt. Der gastrointestinale Phänotyp dieser Doppel-Knockouts ähnelt dem der totalen GCKO-Tiere: Die nitrerge Relaxation fehlt und die Magen-Darm-Transportzeit ist verlängert. Zusammenfassend führt eine Deletion der NO-GC in glatten Muskelzellen und gleichzeitig in den ICC zu einer vollständigen Unterbrechung der nitrergen Relaxation in GI Trakt. / The nitric oxide (NO)-cGMP signaling pathway plays a prominent role in the control of smooth muscle tone. NO is one of the main vascular factors responsible for the relaxation of blood vessels, regulation of blood pressure and also acts as major inhibitory neurotransmitter in the gastrointestinal (GI) tract. It acts predominantly via NO-sensitive guanylyl cyclase (NO-GC) which is made up of 2 different subunits (α and ß). Deletion of the ß1 subunit in the mouse leads to a global NO-GC knockout (GCKO). GCKO mice do not reveal NO-induced relaxation of vascular and GI smooth muscle. They show hypertension and an increased gut transit time resulting in GI dysfunction. However, global deletion of NO-GC in mice does not allow identification of the cell/tissue type responsible for the elevated blood pressure and GI dysfunction. To determine the relative contribution of smooth muscle cells to the hypertension and GI dysfunction seen in NO-GC knockout mice were generated smooth muscle–specific knockout mice for the ß1 subunit of NO-GC (SM-GCKO) using a tamoxifen-inducible system. SM-GCKO animals develop hypertension over time in combination with a loss of NO-induced smooth muscle relaxation. In sum, these data provide evidence that deletion of NO-GC solely in smooth muscle is sufficient to cause hypertension. Surprisingly, NO-induced relaxation of GI smooth muscle was only slightly reduced in SM-GCKO mice and gut motility was unchanged compared to wild-type mice. Taken together, lack of NO-GC in smooth muscle cells does not impair NO induced relaxation of GI tissues or GI motility. To determine the cell type expressing NO-GC we used immunhistochemistry. We found that, in addition to smooth muscle, interstitial cells of Cajal (ICC) express NO GC. With a Cre specific mouse model for ICC we generated a mouse line lacking NO-GC in both smooth muscle and ICC. In these double knockouts we observed a phenotype similar to that seen in total GCKO mice including lack of nitrergic relaxation and increased gut transit time. In conclusion, lack of NO-GC in both SMC and ICC totally abolishes nitrergic signaling in GI tract.

Im Rahmen eines symptom-orientierten Interviews fand sich eine große Anzahl an noch subjektiv belastungsintoleranten Patienten nach einer akuten Lungenembolie. Ein Hauptaugenmerk der Arbeit lag auf der weiteren Differenzierung des funktionellen Outcomes dieser Patienten anhand der objektivierbaren Leistungseinschränkung in der Spiroergometrie und den differentialdiagnostischen Ursachen dieser anhaltenden Beschwerden. So gaben im Follow-Up nach akuter Lungenembolie nach drei Monaten 40% der Patienten, nach sechs, zwölf und 24 Monaten jeweils über 20% der Patienten subjektive Belastungsintoleranz an. Neben einer chronisch-thromboembolischen pulmonalen Hypertonie und einer chronisch- thromboembolischen Erkrankung leiden diese Patienten bedingt durch entsprechende Komorbiditäten auch an anderen präkapillären und postkapillären Non-CTEPH-PH-Entitäten sowie kardialer und ventilatorischer Limitierung, was Ausdruck anderer kardiopulmonaler Begleiterkrankungen sein kann. Danach sollte ebenso im Rahmen einer Lungenembolienachsorge gefahndet werden, um nach Diagnosestellung schnellstmöglich eine adäquate, zielgerichtete Therapie einzuleiten. Ein symptom-basiertes Follow-Up Programm basierend auf einem Telefonmonitoring mit Fragebogen gefolgt von weiterführender klinischer Diagnostik kann helfen Patienten mit einer chronisch-thromboembolischen pulmonalen Hypertonie zu detektieren. Diese Studie hat die Spiroergometrie als wichtige komplementäre diagnostische Methode für eine frühzeitige CTEPH-Diagnose weiter etabliert. Sowohl das Telefonmonitoring als auch die Spiroergometrie zeigten sich effektiv und führten so zu einer CTEPH-Inzidenz von 5,4%. Ein solches Follow-Up Programm nach einer Lungenembolie sollte umgesetzt werden, um eine CTEPH frühzeitig zu diagnostizieren. Neben der oben genannten Auswertung des funktionellen Outcomes der noch symptomatischen Patienten liegen weitere Schwerpunkte dieser Arbeit auf der Analyse des zwölf- und 24 Monats-Follow-Up, auf der Risikostratifizierung anhand der Baseline- Parameter aus Echokardiografie und Spiroergometrie sowie dem Mortalitäts-Outcome. So konnten Prädiktoren für eine CTEPH aus den Baseline-Untersuchungen zum Zeitpunkt der akuten Lungenembolie ermittelt werden und die Erhebung der Komorbiditäten bei Einschluss die Risikostratifizierung von CTEPH-Patienten verdeutlichen. Eine Auswertung der oralen Antikoagulationstherapie konnte Hinweise auf das Blutungs- bzw. Rezidivrisiko geben sowie einen Vergleich der herkömmlichen Vitamin-K-Antagonisten mit den neuen oralen Antikoagulantien leisten. Über eine inkomplette Thrombusresolution nach akuter Lungenembolie ohne Symptome zu verursachen wurde berichtet. Natürlich wäre es interessant anhand von quantitativen und qualitativen Daten zu sehen wie viele solch asymptomatischer Patienten mit pathologischem Lungenperfusionsscan eine CTEPH entwickeln. Jedoch ist solch eine umfassende Follow-Up Untersuchung inklusive aller technischer Modalitäten wie Echokardiografie, CT und Ventilations-/Perfusionsscans von allen Patienten mit akuter Lungenembolie zu kostenintensiv und aus strahlenhygienischer Sicht nicht vertretbar. Daher stellt ein auf symptomatische Patienten fokussiertes strukturiertes Nachsorgeprogramm eine ethisch vertretbare und effektive Herangehensweise dar und ein wirksames Konzept um relevante CTEPH-Erkrankungen zu detektieren. / Based on a symptom-oriented interview, a large number of patients with subjective stress intolerance after acute pulmonary embolism were found. A main focus of this work was the further differentiation of the functional outcome of these patients on the basis of the objectifiable performance limitation in cardiopulmonal exercise testing and the differential diagnostic causes of these persistent complaints. In the follow-up after acute pulmonary embolism, 40% of patients reported subjective exercise intolerance after three months, and after six, twelve, and 24 months, over 20% each. Besides chronic thromboembolic pulmonary hypertension and chronic thromboembolic disease, these patients also suffer from other precapillary and postcapillary non-CTEPH-PH entities as well as cardiac and ventilatory limitations, which may be an expression of other cardiopulmonary comorbidities. These cormobidities should also be a relevant part of a pulmonary embolism aftercare to initiate an adequate, targeted therapy as soon as possible after diagnosis. A symptom-based follow-up program based on a questionnaire telephone monitoring followed by advanced clinical diagnostics may help to detect patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. This study has further established the cardiopulmonary exercise testing as an important complementary diagnostic tool for early CTEPH diagnosis. Both telephone monitoring and cardiopulmonary exercise testing were effective and resulted in a CTEPH incidence of 5.4%. Such a pulmonary embolism follow-up program should be implemented to diagnose CTEPH early. In addition to the above-mentioned evaluation of the functional outcome of the persistent symptomatic patients, this work is focused on the analysis of the 12- and 24-month follow-up as well as the possible risk stratification based on baseline parameters. For example, possible predictors for a future CTEPH-diagnosis from echocardiography and cardiopulmonary exercise testing at the time of acute pulmonary embolism were identified. An evaluation of the oral anticoagulation therapy could provide information on the risk of bleeding or recurrence as well as a comparison of the conventional vitamin-K-antagonists with the „new oral anticoagulants“. An incomplete thrombus resolution after acute pulmonary embolism without symptoms was reported. Of course, it would be interesting to investigate from quantitative and qualitative data how many asymptomatic patients with pathological lung perfusion scan develop CTEPH. However, such a comprehensive follow-up examination including all technical modalities such as echocardiography, CT and ventilation/perfusion-scans of all patients with acute pulmonary embolism seems to be too cost-intensive and also not acceptable from a radiation exposure point of view. Therefore, a structured follow-up program focused on symptomatic patients represents an ethical and effective approach detecting patients with relevant CTEPH.