Thesis (doctoral)--Giessen, 1982.

Thesis (doctoral)--Bochum, 1983.

Mukoviszidose als häufigste der seltenen Erkrankungen ist trotz intensiver For-schung und Behandlungsmöglichkeiten nach wie vor mit einer deutlich verkürzten Lebenserwartung assoziiert. In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass körperliche Aktivität einen wichtigen Beitrag nicht nur zur Lebensqualität von Mukoviszidosepatienten leisten kann, sondern auch einen Einfluss auf den Krankheitsverlauf als solches hat. Die genauen Mechanismen des positiven Effekts von Sport auf den Krankheitsverlauf sind jedoch noch nicht hinreichend geklärt. Neben vielen anderen Mechanismen wie verbesserter Sekretelimination aus den Atemwegen, Training des Herz-Kreislaufsystems und Regulierung der überaktiven epithelialen Natriumkanäle wird zunehmend auch ein Anstoßen von Reparaturmechanismen durch Sport diskutiert. Dabei scheinen CD34+-Progenitorzellen und MSCs eine Rolle spielen zu können. In der hier vorliegenden Arbeit wurde untersucht, inwiefern eine maximale Aus-dauerbelastung die Anzahl zirkulierender CD34+-Progenitorzellen und mesen-chymaler Progenitorzellen im peripheren Blut verändert, was sekundär mit Repa-raturvorgängen im Lungengewebe assoziiert sein könnte. Hierfür wurde bei 7 Patienten mit Mukoviszidose sowie 9 gesunden Probanden eine Spiroergometrie bis zur subjektiven Erschöpfung und vor sowie zehn Minuten nach Beendigung der Aktivität eine Blutentnahme durchgeführt. Neben einer Analyse des Blutbildes inklusive Differenzierung und Bestimmung von Entzündungsparametern erfolgte mittels Durchflusszytometrie die Quantifizierung von CD34+ und mesenchymalen Progenitorzellen. Es zeigte sich ein signifikanter Anstieg der CD34+ Progenitorzellen in beiden Studiengruppen nach Belastung, während die mesenchymalen Stammzellen keine signifikante Änderung der Anzahl zeigten. Der Anstieg der CD34+-Progenitorzellen nach körperlicher Belastung ist in der Literatur mehrfach beschrieben und wird als eine Erklärung für die Prävention von Herz-Kreislauferkrankungen durch Sport genannt. Auch bei akuten wie chronischen Lungenerkrankungen scheinen hämatopoetische und endotheliale Progenitorzellen eine Rolle bei Reparaturvorgängen zu spielen. Die Rolle der mesenchymalen Stammzellen ist dagegen noch nicht hinreichend geklärt. Insgesamt erschwert die Heterogenität der Gruppe der mesenchymalen Stammzellen eine genaue Quantifizierung, ihr geringes Vorkommen im peripheren Blut stellt eine weitere Schwierigkeit bei der Charakterisierung und Quantifizierung dar. Nachdem zumindest der Nachweis von ansteigenden endothelialen Progenitorzellen auch bei Patienten mit Mukoviszidose gelingt, sollte in weiteren Studien die Rolle der mesenchymalen Stammzellen weiter untersucht werden. Insbesondere die Charakterisierung der Zellen in der Zellkultur sowie eine Untersuchung von Zytokinen, die für ein Homing von mesenchymalen Stammzellen verantwortlich sein könnten, scheint wesentlich, um den Mechanismus der Reparaturvorgänge besser zu verstehen und so mög-licherweise die Therapie der Mukoviszidose zu erweitern. / Cystic fibrosis is associated with a reduced life expectancy despite many therapeutic efforts. Lately, it has been show that patients with cystic fibrosis benefit from regular exercise with regard to a higher quality of life, slowed decline in lung function and better physial fitness. The mechanism of these benefits is not fully understood yet. One possible mechanism could be an increased number of circulating progenitor cells as surrogate markers for repair mechanisms. ln this study patients with cystic fibrosis and healtyh controls underwent an incremental exercise test and blood samples were drawn before and after the exercise with regard tot he number of CD34+ and mesenchymal progenitor cells. ln both groups an signficant increase in CD34+ progenitor cells could be shown with no differente between the groups whereas no change was observed wlth regard to the mesenchymal progenitor cells. Endothelial progenitor cells seem to play a role for repair mechansims in lung disease as has been shown in patients with COPD and pneumonia. The role oft he mesenchymal progenitor cells remains unclear, especially as it is very difficult to define the exact lung specific cell in the heterogenaus group of mesenchymal progenitor cellls. Further research is needed to clarify these issues and hopefully add futher information for the treatment of cystic fibrosis.

Patienten mit Mukoviszidose weisen regelhaft eine eingeschränkte körperliche Leis-tungsfähigkeit auf. Die Gründe hierfür werden in der Literatur kontrovers diskutiert. Neben den bekannten pulmonalen Einschränkungen gibt es auch Hinweise für muskulä-re Besonderheiten. Bisher konnte gezeigt werden, dass der im gesunden menschlichen Muskel exprimierte CFTR-Kanal bei Mukoviszidose fehlt, der Nachweis daraus resul-tierender Stoffwechselanomalitäten steht jedoch aus. Ein Ansatz, sich eventuellen muskulären Abnormitäten bei CF zu nähern, besteht im leistungsphysiologischen Vergleich mit der Muskulatur gesunder Probanden mit beson-derem Augenmerk auf den mechanischen Wirkungsgrad. Wir untersuchten hierfür 31 CF-Patienten und 15 gesunde Probanden, wobei sich die Kollektive nicht signifikant in ihrer Zusammensetzung unterschieden. Wir führten mit allen Teilnehmern einen zweistufigen Submaximaltest auf dem Fahr-radergometer durch, der es ermöglichte, Veränderungen gemessener Parameter auf die Leistungsänderung zu beziehen. Sechs CF-Patienten wurden aufgrund zu hoher Belas-tung und damit Nichterreichen eines Steady-States nachträglich von der Auswertung ausgeschlossen. Weiterhin unterzogen wir die Teilnehmer einem Stufen-Maximaltest nach dem Godf-rey-Protokoll zur Bestimmung der ventilatorischen anaeroben Schwelle (VAT) und der maximalen Sauerstoffaufnahme. Für den Submaximaltest wurde dabei besonderes Augenmerk auf optimale Rahmenbe-dingungen gelegt, wie Belastung im aeroben Dauerleistungsbereich. Die Belastungsin-tensitäten lagen bei Patienten wie gesunden Probanden im gleichen Anteilsbereich der VAT bezogen auf das Körpergewicht. Weiterhin sollten valide Stoffwechselplateaus auf den Belastungsstufen durch ausrei-chend lange Belastungszeiträume garantiert werden – neu dabei war eine Beweisfüh-rung der erreichten Steady-States. Eine wissenschaftliche Methode zur Ermittlung von Stoffwechselplateaus ist bisher im Zusammenhang mit Trainingsstudien nicht beschrie-ben worden. Das im Rahmen dieser Arbeit entwickelte Verfahren basiert auf dem Nachweis von Regressionsgeraden mit vernachlässigbarer Steigung und geringer Va-rianz. Erwartungsgemäß zeigten sich die Parameter der Lungenfunktion bei CF-Patienten niedrigen als bei den gesunden Probanden. Die Atemäquivalente für Sauerstoff und Kohlendioxid waren bei den Patienten im Mittel höher, was für einen ineffizienteren pulmonalen Gasaustausch sprach. Aufgrund des geringeren Anstieges des Bruttowirkungsgrades der CF-Patienten in Stufe zwei muss bei den Patienten ein erhöhter Ruheumsatz angenommen werden. Der reine Wirkungsgrad für Fahrradfahren zeigte sich bei den CF-Patienten signifikant reduziert im Vergleich zu den gesunden Probanden. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit deuten darauf hin, dass nicht pulmonale Verän-derungen alleine als Ursache für die reduzierte Leistungsfähigkeit bei Mukoviszidose in Frage kommen. Ob tatsächlich eine muskuläre Pathophysiologie vorliegt, kann jedoch mit unseren Daten nicht weiter differenziert werden.

Im Rahmen eines symptom-orientierten Interviews fand sich eine große Anzahl an noch subjektiv belastungsintoleranten Patienten nach einer akuten Lungenembolie. Ein Hauptaugenmerk der Arbeit lag auf der weiteren Differenzierung des funktionellen Outcomes dieser Patienten anhand der objektivierbaren Leistungseinschränkung in der Spiroergometrie und den differentialdiagnostischen Ursachen dieser anhaltenden Beschwerden. So gaben im Follow-Up nach akuter Lungenembolie nach drei Monaten 40% der Patienten, nach sechs, zwölf und 24 Monaten jeweils über 20% der Patienten subjektive Belastungsintoleranz an. Neben einer chronisch-thromboembolischen pulmonalen Hypertonie und einer chronisch- thromboembolischen Erkrankung leiden diese Patienten bedingt durch entsprechende Komorbiditäten auch an anderen präkapillären und postkapillären Non-CTEPH-PH-Entitäten sowie kardialer und ventilatorischer Limitierung, was Ausdruck anderer kardiopulmonaler Begleiterkrankungen sein kann. Danach sollte ebenso im Rahmen einer Lungenembolienachsorge gefahndet werden, um nach Diagnosestellung schnellstmöglich eine adäquate, zielgerichtete Therapie einzuleiten. Ein symptom-basiertes Follow-Up Programm basierend auf einem Telefonmonitoring mit Fragebogen gefolgt von weiterführender klinischer Diagnostik kann helfen Patienten mit einer chronisch-thromboembolischen pulmonalen Hypertonie zu detektieren. Diese Studie hat die Spiroergometrie als wichtige komplementäre diagnostische Methode für eine frühzeitige CTEPH-Diagnose weiter etabliert. Sowohl das Telefonmonitoring als auch die Spiroergometrie zeigten sich effektiv und führten so zu einer CTEPH-Inzidenz von 5,4%. Ein solches Follow-Up Programm nach einer Lungenembolie sollte umgesetzt werden, um eine CTEPH frühzeitig zu diagnostizieren. Neben der oben genannten Auswertung des funktionellen Outcomes der noch symptomatischen Patienten liegen weitere Schwerpunkte dieser Arbeit auf der Analyse des zwölf- und 24 Monats-Follow-Up, auf der Risikostratifizierung anhand der Baseline- Parameter aus Echokardiografie und Spiroergometrie sowie dem Mortalitäts-Outcome. So konnten Prädiktoren für eine CTEPH aus den Baseline-Untersuchungen zum Zeitpunkt der akuten Lungenembolie ermittelt werden und die Erhebung der Komorbiditäten bei Einschluss die Risikostratifizierung von CTEPH-Patienten verdeutlichen. Eine Auswertung der oralen Antikoagulationstherapie konnte Hinweise auf das Blutungs- bzw. Rezidivrisiko geben sowie einen Vergleich der herkömmlichen Vitamin-K-Antagonisten mit den neuen oralen Antikoagulantien leisten. Über eine inkomplette Thrombusresolution nach akuter Lungenembolie ohne Symptome zu verursachen wurde berichtet. Natürlich wäre es interessant anhand von quantitativen und qualitativen Daten zu sehen wie viele solch asymptomatischer Patienten mit pathologischem Lungenperfusionsscan eine CTEPH entwickeln. Jedoch ist solch eine umfassende Follow-Up Untersuchung inklusive aller technischer Modalitäten wie Echokardiografie, CT und Ventilations-/Perfusionsscans von allen Patienten mit akuter Lungenembolie zu kostenintensiv und aus strahlenhygienischer Sicht nicht vertretbar. Daher stellt ein auf symptomatische Patienten fokussiertes strukturiertes Nachsorgeprogramm eine ethisch vertretbare und effektive Herangehensweise dar und ein wirksames Konzept um relevante CTEPH-Erkrankungen zu detektieren. / Based on a symptom-oriented interview, a large number of patients with subjective stress intolerance after acute pulmonary embolism were found. A main focus of this work was the further differentiation of the functional outcome of these patients on the basis of the objectifiable performance limitation in cardiopulmonal exercise testing and the differential diagnostic causes of these persistent complaints. In the follow-up after acute pulmonary embolism, 40% of patients reported subjective exercise intolerance after three months, and after six, twelve, and 24 months, over 20% each. Besides chronic thromboembolic pulmonary hypertension and chronic thromboembolic disease, these patients also suffer from other precapillary and postcapillary non-CTEPH-PH entities as well as cardiac and ventilatory limitations, which may be an expression of other cardiopulmonary comorbidities. These cormobidities should also be a relevant part of a pulmonary embolism aftercare to initiate an adequate, targeted therapy as soon as possible after diagnosis. A symptom-based follow-up program based on a questionnaire telephone monitoring followed by advanced clinical diagnostics may help to detect patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. This study has further established the cardiopulmonary exercise testing as an important complementary diagnostic tool for early CTEPH diagnosis. Both telephone monitoring and cardiopulmonary exercise testing were effective and resulted in a CTEPH incidence of 5.4%. Such a pulmonary embolism follow-up program should be implemented to diagnose CTEPH early. In addition to the above-mentioned evaluation of the functional outcome of the persistent symptomatic patients, this work is focused on the analysis of the 12- and 24-month follow-up as well as the possible risk stratification based on baseline parameters. For example, possible predictors for a future CTEPH-diagnosis from echocardiography and cardiopulmonary exercise testing at the time of acute pulmonary embolism were identified. An evaluation of the oral anticoagulation therapy could provide information on the risk of bleeding or recurrence as well as a comparison of the conventional vitamin-K-antagonists with the „new oral anticoagulants“. An incomplete thrombus resolution after acute pulmonary embolism without symptoms was reported. Of course, it would be interesting to investigate from quantitative and qualitative data how many asymptomatic patients with pathological lung perfusion scan develop CTEPH. However, such a comprehensive follow-up examination including all technical modalities such as echocardiography, CT and ventilation/perfusion-scans of all patients with acute pulmonary embolism seems to be too cost-intensive and also not acceptable from a radiation exposure point of view. Therefore, a structured follow-up program focused on symptomatic patients represents an ethical and effective approach detecting patients with relevant CTEPH.

Title: Comparison of two analysers of respiratory gases by paired examination of the same persons. Resource: The basic assumption of laboratory measurements is precision of devices. The aim of this study was to determine if the values of spiroergometric parameters measured at the same load on the same subjects by two different devices are comparable. We compared the respiratory gas analyzer Kardiospirox (Junkalor, CR) and Oxycon Delta (Jaeger, Germany). Methods: We studied 11 subjects on both devices on the same day. The intensity and duration of load were chosen to be repeatable in the same quality after a short rest. We measured the basic spiroerometric parameters at rest, during exercise 20W, 50W, 100W and 150W for men and at rest, during exercise 20W, 40W, 80W and 120W for women, always at steady state. For statistical comparison method we used Student's paired T test. Results: Heart rate (HR), oxygen consumption (VO2.kg-1 ), ventilatory equivalent (VE/VO2), breathing frequency (DF), respiratory exchange ratio (RER) did not differ significantly. Pulmonary ventilation (VE) and expired carbon dioxide (VCO2.kg-1 ) were significantly different. The reason could be that the sensor for ventilation of Oxycon works with inhaled and exhaled air while Kardiospirox works with just exhaled air....

Die chronisch thromboembolische Erkrankung (CTED) ist ein Erkrankungsbild, welches erst in den letzten Jahren neu definiert wurde und bisher unzureichend charakterisiert ist. In der vorliegenden Arbeit wurden die Ergebnisse der prospektiven PHNLE-Studie mit 400 eingeschlossenen Patienten mit dem Hauptaugenmerk auf CTEPH- und CTED-Erkrankungen ausgewertet. Dabei handelt es sich um die erste Auswertung einer Studie, welche die Häufigkeit von CTED analysiert. Im Studienkollektiv fand sich eine CTEPH Inzidenz von 4,25 % und eine CTED-Inzidenz von 6,75 % nach zwei Jahren. Die CTEPH-Diagnosen wurden fast ausschließlich zum Nachbeobachtungszeitpunkt drei Monate nach dem Lungenembolie-Ereignis gestellt, sodass angenommen werden kann, dass durch die Nachsorge CTEPH-Patienten in einem Frühstadium entdeckt wurden. Dafür spricht auch ein geringer PH-Schweregrad der CTEPH Gruppe. Ein alternativer Erklärungsansatz für die frühe Diagnosestellung ist, dass viele Fälle vorlagen, bei denen die akute Lungenembolie sich auf eine bereits bestehende, noch nicht erkannte CTEPH aufgesetzt haben könnte. CTED-Patienten wurden dagegen auch zwei Jahre nach Studieneinschluss noch detektiert. Für die funktionelle Charakterisierung wurden die CTEPH- und CTED-Gruppe untereinander und mit einer Non-PH-Gruppe, bei der eine PH sowie thromboembolische Residuen invasiv ausgeschlossen wurden, verglichen. Es zeigte sich, dass CTED-Patienten sowohl hinsichtlich ihrer WHO-Funktionsklasse als auch in der objektiven Beurteilung ihrer Leistungsfähigkeit mittels Spiroergometrie ähnlich funktionell eingeschränkt sind wie CTEPH-Patienten mit spiroergometrischen Zeichen einer Perfusionsstörung, Gasaustauschstörung und ineffektiven Ventilation. Bei ca. 30 % der CTEPH- und 50 % der CTED-Patienten war bei unauffälliger Echokardiographie allein der Spiroergometriebefund Anlass für eine invasive Diagnostik, sodass die Spiroergometrie als sinnvolle nichtinvasive Untersuchungsmethode in der CTEPH- und CTED-Abklärung angesehen werden kann. Durch die kürzlich von der PH-Weltkonferenz vorgeschlagene PH-Definition durch einen mPAP > 20 mmHg stiegen zwar die CTEPH- und sanken die CTED-Zahlen um vier Patienten, in der funktionellen Analyse ergaben sich allerdings keine relevanten Änderungen. / Chronic thromboembolic disease (CTED) is a condition that has been defined only in recent years and has been insufficiently characterized. In the present work, the results of the prospective PHNLE study with 400 included patients were evaluated with the main focus on CTEPH and CTED. This is the first evaluation of a study analyzing the incidence of CTED. The study population had a CTEPH incidence of 4.25 % and a CTED incidence of 6.75 % at two years. CTEPH diagnoses were almost exclusively made at the follow-up time point three months after the pulmonary embolism event, so it can be assumed that follow-up detected CTEPH patients at an early stage. This is also supported by a low PH severity in the CTEPH group. An alternative explanation for the early diagnosis is that there were many cases in which the acute pulmonary embolism could have been superimposed on pre-existing, as yet unrecognized CTEPH. In contrast, CTED patients were still detected two years after study inclusion. For functional characterization, the CTEPH and CTED groups were compared with each other and with a non-PH group in which PH and thromboembolic residuals were invasively excluded. CTED patients were found to be similarly functionally impaired as CTEPH patients both in terms of their WHO functional class and in the objective assessment of their exercise capacity by CPET with signs of perfusion disturbance, gas exchange disturbance and ineffective ventilation. In about 30 % of CTEPH and 50 % of CTED patients with inconspicuous echocardiography, CPET alone was the reason for an invasive diagnostics, so that CPET can be regarded as a useful noninvasive examination method in the assessment of CTEPH and CTED. The recent PH definition by mPAP > 20 mmHg proposed by the PH World Conference increased CTEPH and decreased CTED numbers by four patients, but there were no relevant changes in the functional analysis.

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The aim of this diploma thesis is to analyze three several-month concentration of a long-distance runner at higher altitude. Specifically, we compared the results of the measured values before staying in zones of high altitude and after arrival from high altitude. The tested individual was housed in Kenya in the town of Iten, located at 2,400 meters above sea level. To elaborate this thesis, we used the method of content analysis and the comparative method. To obtain the results, we used laboratory tests spiroergometry, spirometry, body composition and Wingate test. Then, the data was processed using material significance. The material significance was defined using Cohen's d. Our results showed an increase in red blood cells, an increase in VO2max, a reduction in heart rate, a reduction in morning heart rate. From these results, it is clear that alpine training has a positive effect on the performance of the athlete.

Thesis (doctoral)--Giessen, 1982.