Para avaliar a participação do Sistema Renina Angiotensina (SRA) sobre a Hipertrofia Cardíaca de ratos submetidos ao treinamento resistido foram usados 64 Ratos Wistar divididos em: Controle (CO), Treinado (TR), Controle ou Treinado tratados com Losartan (LOS; 20mg/Kg/d) e Controle ou Treinado tratados com NaCl (SAL; 1% água). Os grupos treinados realizaram quatro séries de 12 repetições, 5x/sem/8sem, com 65-75% de 1 Repetição Máxima (1RM). Hipertrofia cardíaca (HC), obtida pelo peso úmido do VE corrigida pelo Peso Corporal (PC) e pelo Ecocardiograma, foi observada no grupo TR com nenhum prejuízo da função ventricular. Tanto a atividade da ECA, sistêmica e local no coração, quanto a atividade da renina não foram alteradas pelo treinamento. Pelo Western blotting, não foi observada alteração na expressão protéica do peptídeo angiotensina II e do receptor de angiotensina II AT2 com o treinamento, mas observou-se aumento de 31,4% na expressão dos receptores de angiotensina II AT1 no grupo TR. A administração do antagonista do receptor AT1 (Losartan) preveniu a HC em resposta ao treinamento. O mesmo não foi observado com a administração do NaCl para inibir a atividade da Renina. Esses resultados sugerem que o receptor AT1 participa da HC induzida pelo treinamento resistido sem a necessidade de aumento na concentração da angiotensina II cardíaca. Um possível mecanismo seria a ativação direta dos receptores AT1 pelo estiramento mecânico dos cardiomiócitos. / Besides the well-known effects of Ang II in stimulating pathological pressure-overload cardiac hypertrophy, little information is available regarding the role of Renin-Angiotensin-System (RAS) in the exercise training-induced cardiac hypertrophy. 64 male Wistar rats were divided into 6 groups: Sedentary, Trained, Sedentary or Trained + Losartan (20mg/Kg/d, n=7) and Sedentary or Trained + Salt (NaCl 1%). The exercise protocol was: 4 x 12 bouts, 5x/week during eight weeks, with 65-75% of 1 Repetition Maximum (1RM). Using LV weight/body weight ratio and echocardiography (ECHO) we have observed cardiac hypertrophy in the Trained group without any impairment in ventricular function. Concerning RAS, neither ACE, analyzed by fluorometric assay (systemic and local in the heart), nor Renin, by RIA, activities were altered after resistance training. In addition, using Western blotting analysis, no change was observed in cardiac Ang II and AT2 receptor levels while the AT1 receptor expression was upregulated in Trained groups by 31,4%. Administration of the AT1 receptor antagonist (losartan) prevented left ventricle hypertrophy in response to the resistance training. The administration of salt, to inhibit the renin activity, did not prevent the cardiac hypertrophy. These results suggest that the AT1 receptor participates in resistance-training-induced cardiac hypertrophy without an increase in Ang II concentration in the heart. A possible mechanism is the direct activation of the AT1 receptor by mechanical stretching of cardiomyocytes.

O presente estudo comparou os efeitos do treinamento de força associado a restrição de fluxo sanguíneo (TF-RFS) realizados com diferentes pressões de oclusão e/ou intensidades de exercício sobre a área de secção transversa do quadríceps (AST) e a força muscular dinâmica máxima (1-RM). Um objetivo secundário foi comparar os diferentes protocolos de TF-RFS com o treinamento de força de alta intensidade (TF). Vinte e seis voluntários do sexo masculino, com idade entre 20 e 35 anos, participaram de 12 semanas de treinamento com uma frequência de duas sessões semanais. Com o intuito de diminuir as variações inter-sujeitos, cada voluntário foi alocado aleatoriamente em dois dos cinco possíveis protocolos experimentais, um protocolo de treinamento para cada uma das pernas: TF-RFS20/40: 20% 1-RM, 40% pressão de oclusão; TF-RFS20/80: 20% 1-RM, 80% pressão de oclusão; TF-RFS40/40: 40% 1-RM, 40% pressão de oclusão; TF-RFS40/80: 40% 1-RM, 80% pressão de oclusão e TF80: 80% 1-RM (sem restrição de fluxo sanguíneo). A AST do quadríceps e a força muscular foram avaliadas nos momentos pré e pós intervenção. Os resultados demonstraram que os grupos TF-RFS 20/40 e 20/80 apresentaram ganhos inferiores de AST em comparação ao TF80 (intervalo de confiança do tamanho do efeito [ESCIdif]: -4,04 a -1,55 e -2,49 a -0,58, respectivamente). Os grupos TF-RFS 40/40 e 40/80 apresentaram aumentos da AST similares ao TF80 (ESCIdif: -1,63 a 0,31 e -1,11 a 0,68, respectivamente). A comparação entre os grupos de TF-RFS (efeito da pressão de oclusão) demonstrou maiores aumentos da AST para o TF-RFS 20/80 em comparação ao 20/40 (ESCIdif: 0,74 a 2,54). Não foram observadas diferenças nos ganhos hipertróficos entre os grupos TF-RFS 40/40 e 40/80 (ESCIdif: -0,57 a 1,29). A análise da intensidade de exercício demonstrou que o TF-RFS 40/40 e 40/80 apresentaram ganhos superiores da AST em comparação aos grupos TF-RFS 20/40 e 20/80 (ESCIdif: 0,84 a 3,08 e 0,17 a 1,90, respectivamente). Com relação a força muscular, todos os grupos de TF-RFS apresentaram uma tendência (ESCIdif muito próximo de não cruzar o zero) de menor efeito em comparação ao TF80. (ESCIdif: TF-RFS20/40: -1,98 a -0,098; TF-RFS20/80: -0,80 a 0,07; TF-RFS40/40: -0,85 a 0,15 e TF-RFS40/80: -0,89 a 0,06). Todos os grupos de TF-RFS apresentaram aumentos similares da força muscular (ESCIdif: 20/40 vs. 20/80: -0,5 a 1,07; 20/40 vs. 40/40: -0,68 a 1,14; 20/80 vs. 40/80: -0,79 a 0,82; e 40/40 vs. 40/80: -0,87 a 0,98). Conclui-se que os protocolos de TF-RFS realizados com baixas intensidades de exercício (i.e., 20% 1-RM) parecem se beneficiar com o aumento do nível de pressão de oclusão (i.e., 80% de pressão de oclusão) no aumento de massa muscular; no entanto, as adaptações hipertróficas são inferiores aos protocolos de TF convencional. Por outro lado, a pressão de oclusão parece secundária nos protocolos de TF-RFS realizados com maiores intensidades (e.g.,~40% 1-RM). No que diz respeito a força muscular, todos os protocolos de TF-RFS testados parecem ser menos eficazes em comparação ao TF convencional, independentemente das diferentes combinações e pressão de oclusão e intensidade de exercício utilizadas / The present study aimed to investigate on the effects of different occlusion pressures and/or exercise intensities resistance training associated with partial blood flow restriction (RT-BFR) on muscle mass [quadriceps cross-sectional area (CSA)] and maximal dynamic muscle strength (one repetition maximum [1-RM]). A secondary purpose was to compare the RT-BFR protocols with a standard RT recommendation (i.e., conventional high-intensity training at 80% 1RM). Twenty-six men engaged in a twice a week training period for 12 week. Each subject\'s leg was randomly allocated to two of the five resistance training (RT) protocols in a balanced-way according to quadriceps CSA and dominance: RT-BFR20/40: 20% 1-RM, 40% occlusion pressure; RT-BFR20/80: 20% 1-RM, 80% occlusion pressure; RT-BFR40/40: 40% 1-RM, 40% occlusion pressure; RT-BFR40/80: 40% 1-RM, 80% occlusion pressure and RT80: 80% 1-RM (without blood flow restriction). Quadriceps CSA and muscle strength were assessed at baseline and after 12 weeks of intervention. The main results showed that RT-BFR 20/40 and 20/80 showed lower increases in CSA as compared to RT80 (confidence intervals of effect size [ESCIdiff]: -4.04 to -1.55, and -2.49 to -0.58, respectively). The RT-BFR 40/40 and 40/80 groups had similar hypertrophy to the RT80 (ESCIdiff: -1.63 to 0.31, and -1.11 to 0.68, respectively). The comparison between the RT-BFR groups (occlusion pressure effect) demonstrated greater increases in quadriceps CSA for RT-BFR 20/80 as compared to RT-BFR 20/40 (ESCIdiff: 0.74 to 2.54). No difference was observed between RT-BFR 40/40 and 40/80 (ESCIdiff: -0.57 to 1.29). The analyzes of the effects of exercise intensity demonstrated that RT-BFR 40/40 and 40/80 presented greater increases in CSA than RT-BFR 20/40 and the 20/80 groups, respectively (ESCIdiff: 0.84 to 3.08, and 0.17 to 1.90, respectively). Regarding 1-RM, all of the RT-BFR protocols approached a lower training effect as compared to RT80 (ESCIdiff: RT-BRF20/40: -1.98 to -0.098; RT-BRF20/80: -0.80 to 0.07; RT-BRF40/40: -0.85 to 0.15; and RT-BRF40/80: -0.89 to 0.06). All the RT-BFR groups showed similar increases in 1-RM (ESCIdiff: 20/40 vs. 20/80: -0.5 to 1.07; 20/40 vs. 40/40: -0.68 to 1.14; 20/80 vs. 40/80: -0.79 to 0.82; and 40/40 vs. 40/80: -0.87 to 0.98). In summary, RT-BFR protocols performed with very-low exercise intensity (i.e., 20% 1-RM) may benefit from higher levels of occlusion pressure (i.e., 80% occlusion pressure) when attempting to improve muscle mass; although, the hypertrophic responses seems to be lower as compared to conventional RT. Conversely, occlusion pressures seems secondary to RT-BFR protocols using higher exercise intensities (e.g., ~ 40% 1-RM). For muscle strength (i.e.,1-RM), all of the RT-BFR protocols tested seem to be less effective as compared to conventional high-intensity RT, despite the different combinations of occlusion pressure and exercise intensities

O objetivo desse estudo foi o de investigar os efeitos do treinamento físico resistido e/ou da suplementação com glutamina sobre as vias de sinalização que regulam a síntese e a degradação de proteínas no músculo esquelético de ratos. Os animais foram divididos nos seguintes grupos: 1) controle (C), 2) treinado (T), 3) suplementado com glutamina (G) e 4) treinado e suplementado com glutamina (TG). Não houve alteração na massa do músculo EDL, mas observou-se aumento significativo na área de secção transversa da fibra (AST). Houve aumento no conteúdo das proteínas Raptor e Deptor e TSC1. O grau de fosforilação da Akt, 4EBP-1, p70SK e S6 foram aumentados nos grupos suplementados com glutamina. A atividade do proteassoma 26S diminuiu no grupo exercitado em relação ao controle. Os resultados deste estudo são sugestivos de que o protocolo de exercício físico utilizado causou hipertrofia por aumento da fosforilação de 4EBP-1. Na suplementação com glutamina, foi observado aumento da fosforilação da 4EBP-1 e de S6 elevando a AST no músculo EDL. / The effect of physical exercise training and/or glutamine supplementation on the signaling pathways that regulate synthesis and degradation of proteins in rat skeletal muscles was investigated. The following groups were examined: 1) control (C); 2) physically trained (T); 3) supplemented with glutamine (G); and 4) physically trained and supplemented with glutamine (GT). EDL muscle mass was not changed but a significant increase in cross-sectional area of the fibers was observed. There was an increase in the protein content of the Raptor and Deptor and TSC1. The levels of phosphorylated S6 and 4EBP-1 were significantly increased in the groups supplemented with glutamine. 26S proteasome activity was decreased in the exercised as compared to the control group. The physical exercise protocol used herein caused hypertrophy via phosphorylation of 4EBP-1. Glutamine supplementation led to an increase of the phosphorylation state of 4EBP-1 and S6 raising the AST of the EDL muscle.

The mammalian heart is a remarkable organ in that it must provide for the cardiovascular needs of the organism throughout life, without pausing. Yet, through developmental growth to adulthood and into ageing, the mammalian heart undergoes extensive physiological, morphological and biochemical remodelling. Pivotal to the age-associated alterations in cardiac phenotype is a decline in the proliferative capacity of cardiac myocytes (CMs), which is insufficient to compensate for the basal rate of CM death over time. The terminally differentiated nature of adult CMs also underlies the inability of the heart to repair itself after myocardial damage, such as infarction. As a consequence, existing CMs mount a compensatory hypertrophic response to sustain cardiac output. In parallel, the proliferation rate of resident cardiac fibroblasts, which comprise approximately 60% of total cardiac cells, increases, replacing healthy myocardium with fibrotic scar tissue. Together, CM hypertrophy and fibroblast hyperplasia progressively reduces cardiac function and the ability of the heart to adapt to environmental stressors or damage. Under continued stress or through natural ageing, the heart progresses to a failing state in which cardiac output can no longer meet the demands of the body. The societal impact of ageing-associated decline in cardiac function is great, with heart failure affecting around 8% of over 65s and consuming approximately 2% of the NHS budget. These statistics are set to rise with an ageing population. The substantial phenotypic alterations characteristic of ageing and disease-associated cardiac remodelling requires a wholesale reprogramming of the CM transcriptome. In many biological systems, although yet to be established in adult myocytes, epigenetic mechanisms underlie the transcriptome changes that arise. I hypothesised that alterations in the epigenetic landscape of CMs mediate the transcriptome remodelling that determines the phenotypic transformations that occur in cardiac ageing, hypertrophy and disease. To test this hypothesis, I examined CM-specific changes in DNA cytosine modifications, long non-coding RNA (lncRNA) expression and histone tail lysine methylation marks – epigenetic marks with central roles in transcriptional regulation in many biological systems. I examined how these changes correlate with alterations in the CM transcriptome during disease and ageing. Understanding how alterations in the transcriptome and epigenome contribute to phenotypic changes using whole tissue data is confounded by the heterogeneous nature of the heart, coupled with ageing and disease-associated changes in relative cellular composition. To overcome this, I validated a method to isolate CM nuclei specifically from post-mortem heart tissue. This method also has the advantage that it could be applied to frozen tissue, allowing access to archived material. LncRNAs are functional RNA transcripts longer than 200 bases are emerging as important regulators of gene expression. Common mechanisms of gene expression regulation by lncRNAs include by antisense suppression, as guide/co-factor molecules to direct chromatin modifying components or splicing factors to locations in the genome. Transcriptome profiling in healthy and failing human CMs identified an increase in expression of the lncRNA MALAT-1, which was consistently observed in rodent models of pathology and in ageing. Loss-of-function investigations revealed a potential anti-hypertrophic function for this lncRNA. Specifically, MALAT-1 knock down in vitro in CMs incited spontaneous hypertrophy with features reflecting pathological remodelling in the heart and hypertrophy induced by pro-hypertrophic mediators in vitro. ix In addition, novel uncharacterised transcripts were identified as differentially expressed in cardiovascular disease, including a lncRNA at 4q35.2, which was found significantly downregulated in CMs from human failing hearts. DNA methylation is a stable epigenetic modification and is generally associated with transcriptional repression. It is established by de novo DNA methyltransferases (DNMTs) in early development to determine and maintain differentiated cell states and is ‘copied’ to daughter strands in DNA synthesis by the maintenance DNMT1. Methylcytosine (MeC) can be subject to further processing to hydroxymethylcytosine (hMeC) through a TET protein-mediated oxidation reaction. This serves as a means to actively remove methylation marks as well as hMeC being a novel epigenetic modification in its own right. For the first time, I identified the cardiac myocyte genome as having a high global level of hMeC, comparable with that in neurones. I also discovered an age-associated increase in gene body hMeC that coincided with the loss of proliferative capacity and plasticity of CMs. In parallel, gene body DNA MeC levels decrease in CM ageing. Both these phenomena in gene bodies corresponded with a non-canonical upregulation in expression of genes particularly relevant to cardiac function. This relationship between gene body methylation and transcription rate is strengthened with age in CMs. Recent work in the laboratory had identified the pervasive loss of euchromatic lysine 9 dimethylation on histone 3 (H3K9me2) as a conserved feature of pathological hypertrophy and associated with re-expression of foetal genes. Concurrently, expression and activity of the enzymes responsible for depositing H3K9me2, euchromatic histone lysine methyltransferases 1 and 2 (EHMT1/GLP and EHMT2/G9a) were reduced. Consistently, microRNA-217-induced genetic or pharmacological inactivation of Ehmts was sufficient to promote pathological hypertrophy and foetal gene re-expression, while suppression of this pathway protected from pathological hypertrophy both in vitro and in mice. In summary, I provide new insight into CM-specific epigenetic changes and suggest the epigenome as an important mediator in the loss of plasticity and cardiac health in ageing and disease. Epigenetic mediators and pathways identified as responsible for this remodelling of the CM epigenome suggests opportunities for novel therapy approaches.

O exercício físico modula o sistema renina angiotensina (SRA), que tem um importante papel na fisiologia cardíaca, especialmente na promoção da hipertrofia cardíaca. O SRA pode ser dividido em dois eixos principais: o eixo clássico – representado pelo receptor AT1 (AT1R) ativado pela angiotensina II (ANG II) – e o eixo alternativo – que é ativado pela interação da angiotensina 1- 7 (ANG 1-7) com o receptor MAS (MASR). O balanço entre os eixos do SRA pode determinar um remodelamento cardíaco fisiológico ou patológico. Estudos têm demonstrado que altos volumes de exercício físico podem desencadear possíveis efeitos deletérios ao sistema cardiovascular. Neste contexto, nosso objetivo foi avaliar a hipertrofia cardíaca, o eixo clássico e o eixo alternativo do SRA no miocárdio de camundongos submetidos a variados volumes e intensidades de treinamento em natação. Para tal, camundongos balb/c foram divididos em três grupos: (I) sedentário (SED), (II) treinados 2x ao dia (T2) sem sobrecarga e (III) treinado 3x ao dia com sobrecarga de 2% do peso corporal (T3), totalizando 6 semanas de treinamento efetivo. Ambos os grupos treinados desenvolveram hipertrofia cardíaca, sem diferença nos níveis de fibrose. Bioquimicamente, observamos um aumento nos níveis do receptor MASR somente no grupo T2, enquanto que os níveis de AT1R aumentaram somente no grupo T3. Contudo, não foi observada alteração na concentração dos peptídeos ANGI, ANGII e ANG 1-7 no tecido cardíaco entre os grupos. Além do mais, o grupo T3 demonstrou um aumento na expressão de miosina de cadeia pesada- β em comparação ao grupo SED e redução da expressão da isoforma- @ em relação ao grupo T2. Em conclusão, nossos resultados sugerem que ambos os protocolos de exercício promoveram uma hipertrofia cardíaca semelhante, mas o protocolo com maior volume e intensidade promoveu uma ativação diferencial dos receptores do SRA e reativação de genes fetais. Estudos que avaliem protocolos com maior duração são necessários para esclarecer se estas mudanças representam uma ativação precoce dos mecanismos relatados para o desenvolvimento de um fenótipo com características patológicas. / Exercise promotes physiological cardiac hypertrophy and induces the activation of the renin angiotensin system (RAS), which plays an important role in cardiac physiology, both through the classical axis – represented by the angiotensin II receptor type 1 (AT1) activated by angiotensin II (ANG II) – and the alternative axis – which is activated by the angiotensin 1-7 interaction with the MAS receptor. However, very intense exercise protocols could have deleterious effects on the cardiovascular system. In this context, we aimed to analyze the cardiac hypertrophy phenotype, as well as the classical (ANGII/AT1) and alternative (ANG1-7/MAS) RAS axes, in the myocardium of mice submitted to varying volume and intensity swimming exercises for the development of cardiac hypertrophy. To this end, male balb/c mice were divided into three groups: (I) sedentary (SED), (II) swimming twice a day (T2) without overload, and (III) swimming three times a day with a 2% body weight overload (T3), totaling six weeks of training. Both training groups developed cardiac hypertrophy. Interestingly, we observed an increase in MAS receptor levels only in group T2, while AT1 levels increased only in group T3. However, no change was observed regarding the levels of angiotensin peptides ANG-I, ANG-II, and ANG1-7, in either group. In addition, group T3 displayed a higher expression of myosin heavy chain-β (MHC-β) and lower expression levels of the alpha isoform (MHC-@). Fibrosis was not observed in any of the groups. In conclusion, our results suggest that both exercise protocols promoted a similar cardiac hypertrophy phenotype, but the protocol applying increased volume and intensity resulted in differential activation of RAS receptors and fetal gene reactivation. Studies applying longer duration protocols could elucidate if these changes represent early activation of mechanisms related to hypertrophy development with phenotypic pathological characteristics.

A hipertrofia cardíaca é uma adaptação do coração frente a estímulos de crescimento, sejam eles patológicos e irreversíveis como a sobrecarga de pressão ou de volume, ou fisiológicos e reversíveis como a gravidez e o exercício físico. A hipertrofia derivada de estímulos patológicos é conhecida como mal adaptativa enquanto que a hipertrofia proveniente de estímulos ditos fisiológicos é conhecida como benéfica ou adaptativa. Embora ambas hipertrofias tenham fatores em comum no que diz respeito ao crescimento do cardiomiócito e adaptações moleculares, elas acabam divergindo para desfechos completamente diferentes. A hipertrofia patológica evolui para um quadro de disfunção cardíaca ao passo que a hipertrofia fisiológica não acarreta nenhum dano funcional ao miocárdio. Essa linha tênue entre um fenótipo e outro envolve mecanismos celulares complexos que ainda precisam ser esclarecidos. Dentro deste cenário, os microRNAs aparecem como reguladores de diversos processos celulares, e têm sido associados ao crescimento miocárdico. Portanto, nosso objetivo foi comparar o padrão de expressão de microRNAs entre os modelos de hipertrofia fisiológica, induzido por natação (SWIM), e o modelo de hipertrofia patológica, induzida por bandeamento aórtico transtorácico (TAC). As análises foram realizadas após 28 dias para o modelo de natação, e 35 dias para o modelo de TAC. A comparação foi realizada através da técnica de microarranjo de microRNAs (Affymetrix). Interessantemente, apenas 20 microRNAs apresentaram níveis de expressão distinta entre os dois modelos de hipertrofia. Destes, 12 microRNAs apresentaram aumento de expressão (miR-193a-3p, miR-299a-5p, miR- 127-5p, miR-214-5p, miR-188-5p, miR-326-3p, miR-6395, miR-547-3p, miR-199a-5p, miR-381-3p, miR-223-3p e miR-199b-5p) e 8 estavam com seus níveis diminuídos (miR11 708-5p, miR-30c-1-3p, miR-22-5p, miR-6921-5p, miR-30a-3p, miR-30e-3p, miR-27a-5p and miR-6975-5p) no grupo TAC em relação ao grupo SWIM. Além disso, apenas 3 microRNAs, miR-21a-5p, miR-206-3p e miR-1983, apresentaram aumento de expressão tanto no grupo TAC quanto no grupo SWIM em comparação aos grupos SHAM e Sedentário, respectivamente. Após isso, foi realizada uma busca por possíveis alvos destes microRNAs na base de dados KEGG Pathway que identificou 4 rotas enriquecidas (665 genes) entre os alvos dos microRNAs reduzidos, e 80 rotas (3394 genes) fortemente associadas aos microRNAs que estavam aumentados no grupo TAC comparado ao SWIM. Conclui-se que existem microRNAs específicos para o desenvolvimento da hipertrofia cardíaca fisiológica, bem como patológica conforme os dados obtidos na análise de microarranjo. Além disso, os possíveis alvos destes microRNAs parecem estar envolvidos em rotas bastante envolvidas no crescimento celular, sobrevivência e adaptação cardíaca. / Cardiac hypertrophy is a heart adaptation in response to growth stimuli whether pathological and irreversible such as pressure overload or physiological and reversible as pregnancy and exercise. Hypertrophy because of pathological stimuli is known as mal adaptive while the one that comes from physiological triggers is known as beneficial or adaptive. Although both have similarities about cardiomyocyte growth and molecular adaptations, they diverge to distinct outcomes. The pathological hypertrophy evolves to a pattern of cardiac dysfunction while the physiological one does not cause any damage to the heart. This tenuous line between those phenotypes involves complex cellular mechanisms that need to be clarified. In this context, microRNAs are considered as regulators of many biological processes, and have been associated to myocardial growth. Therefore, our aim was to compare microRNA expression between physiological (swiminduced) and pathological (TAC-induced) hypertrophy. The analysis was performed after 28 days for SWIM protocol and 35 days for TAC model. The comparison was done using microRNA microarray technology (Affymetrix). Interestingly, only 20 microRNAs were differential expressed between both models. Out of those, 12 were up regulated (miR- 193a-3p, miR-299a-5p, miR-127-5p, miR-214-5p, miR-188-5p, miR-326-3p, miR-6395, miR-547-3p, miR-199a-5p, miR-381-3p, miR-223-3p and miR-199b-5p) while 8 were down regulated in TAC group compared to SWIM group. Besides, only 3 microRNAs, miR-21a-5p, miR-206-3p and miR-1983, were upregulated in TAC and SWIM model compared to SHAM and SED groups. After that, a search at KEGG Pathway database retrieved 4 pathways (665 genes) enriched with targets from microRNAs downregulated and 80 pathways (3394 genes) enriched with targets from up-regulated microRNAs in in 13 TAC group compared to SWIM group. In conclusion, there are microRNAs specific committed to the physiological cardiac hypertrophy development as well to the pathological cardiac growth as observed in our microarray data. Furthermore, the possible targets of those microRNAs could be involved in pathways associated with cellular growth, survival and cardiac adaptation.

Um programa de treinamento de força (TF) associado à suplementação de proteínas tem sido proposto uma estratégia para promover adaptações musculares e funcionais em idosos fragilizados. Todavia, ainda não está bem estabelecido se a magnitude dessas adaptações é influenciada pelo sexo. Assim, o objetivo do presente estudo foi comparar a eficácia do TF associado à suplementação de proteínas nas adaptações musculares e funcionais entre homens e mulheres fragilizados. Noventa idosos pré-frágeis e frágeis com idade >= 65 anos foram estratificados por sexo (? e ?) e aleatorizados em treinamento de força associado à suplementação de proteínas (PTN) ou placebo (PLA). Os participantes realizaram 16 semanas de TF progressivo (duas sessões por semana) associado a duas doses diárias de 15 g de suplementação de PTN ou PLA, ingeridos após o café da manhã e jantar. A composição corporal (absortometria radiológica de dupla energia), área de secção transversa muscular (ultrassom), força muscular dinâmica (uma repetição máxima) e isométrica (dinamômetro isocinético), atividade elétrica dos músculos (eletromiografia), mobilidade funcional (timed up-and-go), resistência muscular de membros inferiores (timed-stands), estabilidade postural e risco de quedas com diferentes instabilidades (Biodex Balance System) foram avaliados pré e pós-intervenção. A massa muscular total, braços, pernas, apendicular e área de secção transversa muscular do reto femoral demonstraram aumentos significantes após a intervenção em homens e mulheres (p < 0,05), sem diferenças entre os grupos. No entanto, a gordura corporal, massa muscular do tronco e área de secção transversa muscular do vasto lateral não demonstraram alterações significantes após 16 semanas de intervenção (p > 0,05). Todos os grupos apresentaram aumentos nos valores de uma repetição máxima nos exercícios leg-press e supino, pico de torque e taxa de desenvolvimento de torque após a intervenção (p < 0,05), sem diferenças entre os sexos. A resistência muscular dos membros inferiores, estabilidade postural e o risco de quedas em instabilidade alta demonstraram aumentos significativos pós-intervenção (p < 0,05), sem diferenças entre homens e mulheres. Os resultados pós-intervenção não mostraram diferenças significativas entre homens e mulheres na qualidade de vida (p > 0,05). Nenhuma diferença foi observada entre homens e mulheres na ingestão de proteínas (p > 0,05). Os achados sugerem que programa de treinamento de força associado à suplementação de proteínas não promove respostas distintas entre homens e mulheres idosos pré-frágeis e frágeis / Strength training program associated with protein supplementation has been proposed as a strategy to promote muscular and functional adaptations in frail elderly. However, it is not yet well established whether the magnitude of these adaptations is influenced by sex. Thus, the aim of the presente study was to compare the efficacy of resistance training associated with protein supplementation in the muscular and functional adaptations between frailty men and women. Ninety pre-frail and frail elderly >= 65 years old were stratified by sex (? and ?) and randomized to either strength training associated with protein supplementation (PTN) group or placebo (PLA) group. The participants performed 16 weeks of progressive strength training (two sessions per week) associated with two daily doses of 15 g of PTN or PLA supplementation, ingested after breakfast and dinner. The body composition (dual X-ray absorptiometry), muscle cross-sectional area (ultrasound), dynamic muscle strength (one maximal repetition) and isometric (isokinetic dynamometer), electrical muscle activity (electromyography), functional mobility (timed up-and -go), resistance of the lower limbs (timed-stands), postural stability and risk of falls with different instabilities (Biodex Balance System) were assessed pre- and post-intervention. The total muscle mass, arms, legs, appendicular and rectus femoris muscle cross-sectional area showed significant increases after intervention in men and women (p > 0.05), with no differences between groups. However, body fat, muscle mass of the trunk, and vastus lateralis muscle cross-sectional area did not show significant changes after 16 weeks of intervention (p > 0.05). All groups presented increases in the values of one maximum repetition in leg-press and supine exercises, peak torque and rate of torque development after the intervention (p < 0.05), with no differences between the sexes. The muscular resistance of the lower limbs, postural stability and risk of falls in high instability showed significantly increases post-intervention (p < 0.05), with no differences between men and women. Post-intervention results showed no significant differences between men and women in quality of life (p > 0.05). No difference was observed between men and women in protein intake (p > 0.05). The findings suggest that the strength training program associated with protein supplementation does not promote distinct responses among pre-frail and frail elderly men and women

A hipertrofia cardíaca é caracterizada como um aumento da massa cardíaca e é considerada um mau prognóstico e está associada as diversas formas de insuficiência cardíaca. No entanto, outra forma de resposta hipertrófica pode ser gerada por meio do treinamento físico, o qual produz aumento proporcional da espessura da parede, levando ao fenótipo conhecido como \"coração de atleta\", onde há uma preservação ou melhora na função cardíaca. Ambos fenótipos de remodelamento cardíaco estão estritamente associados às vias canônicas e não canônicas do sistema renina angiotensina (SRA). Estudo prévio do nosso grupo demonstrou, que o treinamento físico aeróbio alterou a expressão de microRNAs envolvidos na regulação do SRA, em especial na regulação da expressão das enzimas chave deste sistema, a enzima conversora de angiotensina 1 (ECA) e enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2). Porém, ainda pouco se sabe sobre o papel dos microRNAs na modulação do SRA local cardíaco em resposta ao treinamento físico. O presente estudo teve como objetivo traçar o perfil de expressão de microRNAs entre camundongos treinados e com superexpressão de ECA2 cardíaca. Nós utilizamos para isso, camundongos da linhagem C57BL/6 divididos em três grupos experimentais: 1) Sedentário 2) Grupo Treinado e com 3) superexpressão de ECA2 no coração. A superexpressão de ECA2 cardíaca resultou em aumento da massa cardíaca e na alteração de 14 microRNAs em relação ao grupo controle e o treinamento aeróbio embora não tenha apresentado alteração na massa cardíaca, alterou 4 microRNAs em relação ao controle. Destes microRNAs, 3 microRNAs (-133a-5p, -208a-3p e -215) foram confirmados por RT-qPCR. A busca por alvos preditos destes microRNAs gerou uma lista de 418 genes que resultou em 24 vias de sinalização via KEGG Pathway. Destas, atenção foi dada para as vias pró-hipertróficas de PI3K e MAPK que são conhecidas por participarem do remodelamento cardíaco fisiológico e patológico / Cardiac hypertrophy is characterized as an increase in heart mass and is considered a poor prognostic sign, being associated with the various forms of heart failure. However, another form of hypertrophic response can be generated through physical training, which produces a proportional increase in wall thickness, leading to the phenotype known as the \"athlete\'s heart,\" where there is preservation or improvement in cardiac function. Both phenotypes of cardiac remodeling are strictly associated with the canonical and noncanonical pathways of the renin angiotensin system (RAS). A previous study of our group demonstrated that aerobic physical training altered the expression of microRNAs involved in the regulation of RAS, especially in the regulation of the expression of the key enzymes of this system, angiotensin converting enzyme 1 (ACE) and angiotensin converting enzyme 2 (ACE2). However, little is known about the role of microRNAs in modulating cardiac local RAS in response to physical training. The present study aimed to identify the expression profile of microRNAs between trained mice and mice with overexpression of cardiac ACE2. We used C57BL/6 lineage mice divided into three experimental groups: 1) Sedentary 2) Trained Group and 3) overexpression of cardiac ACE2. The overexpression of cardiac ACE2 resulted in an increase in cardiac mass and in the alteration of 14 microRNAs in relation to the control group and the aerobic training, although it did not present alterations in the cardiac mass, altered 4 microRNAs in relation to the control. Of these microRNAs, 3 microRNAs (-133a-5p, -208a-3p and -215-5p) were confirmed by RT-qPCR. The search for predicted targets of these microRNAs generated a list of 418 genes that resulted in 24 signaling pathways via KEGG Pathway. Of these, attention was given to the pro-hypertrophic pathways of PI3K and MAPK that are known to participate in physiological and pathological cardiac remodeling

Made available in DSpace on 2016-04-28T20:18:34Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2009 - Camilla Pedreira da Silva.pdf: 3646522 bytes, checksum: 1265bedbb6032df689d55556830004da (MD5) Previous issue date: 2009-10-26 / The role of estrogen in isoproterenol-induced cardiac hypertrophy model is not often studied so far. Therefore, the main purpose of this study was to investigate the best protocolo of isoproterenol-induced cardiac hypertrophy and assess the role the 17 &#946;- estradiol in this model. In the first part female Wistar rats were treated with different doses of D-L isoproterenol chloride: 0,5 (Iso 0,5), 5 (Iso 5), 10 ( Iso 10) mg/kg/day, or vehicle (saline 0.9%) s.c., during 8 or 16 days (n = 10/group). The electrocardiography (ECG), echocardiogram (ECO) and histology were performed in the end of the experiments (8 or 16 days). In second part, female Wistar rats were ovariectomized (Ovx) or false operated (sham) and 48 hours after were treated with isoproterenol (5mg/kg/day), s.c. or vehicle (saline 0.9%) during 16 days (n=10/ group) comprising the groups as follow: sham+saline, Ovx+saline, sham+iso e Ovx+iso. Four additional groups were treated with estradiol benzoate: 7 &#956;g/kg/day (Ovx+E2.7+iso e Ovx+E2.7) or 140 &#956;g/kg/day (Ovx+E2.140+iso) during 16 days (n = 10/group). The dose of isoproterenol was divided into twice a day while estrogen administration once a day. Two weeks before the beginning of the experiments,the rats underwent estrous cycle assessment and those which did not present three consecutive regular cycles were excluded from the study. ECG, and post- mortem studies were performed in the end of the experiments. The groups ISO-0.5, ISO-5 and ISO-10 showed a significant increase in cardiac index when compared to control groups (p < 0,01). The groups treated with isoproterenol during 16 days showed cardiac indexes higher than those treated with the same doses but during 8 days (p < 0,05). ECG showed increase QRS index only in the ISO-5 and Iso -10 groups. The groups treated with isoproterenol showed subendocardic fibrosis, especially in the left ventricle. In second part of this study, the groups treated with isoproterenol showed a significant increase in cardiac index (IC) when compared to control groups. O Ovx+E2.140+iso showed significant increase in IC when compared to Ovx+iso (p < 0,05).The cardiac hypertrophy induced by isoproterenol was time but not dose-dependent, at least in the dose used herein. The fibrosis seems be dose-dependent from the use of bigger doses. High dose of 18-beta estradiol enhanced isoproterenol-induced cardiac hypertrophy which was not detected by conventional ECG assessment. / Um estudo pouco frequente no modelo de hipertrofia card?aca induzida pelo isoproterenol, ? aquele referente ao papel dos estr?genos no desenvolvimento da hipertrofia mioc?rdica. Portanto, neste trabalho, buscou-se a padroniza??o do modelo de hipertrofia card?aca induzida pelo isoproterenol, bem como, a avalia??o do papel do17 &#946;- estradiol neste modelo. Na primeira etapa foram utilizadas ratas Wistar (200 250g) que foram tratadas com diferentes doses de D-L cloridrato de isoproterenol (Iso): 0,5 (Iso 0,5), 5 (Iso 5), 10 (Iso 10) mg/kg/dia, s.c., durante 8 ou 16 dias (n=10/grupo).O Eletrocardiograma (ECG), ecocardiograma (ECO) e an?lise histol?gica foram realizados ao final do experimento (8 ou 16 dias). Na segunda etapa ratas Wistar foram ovariectomiazadas bilateralmente (Ovx) ou falso- operadas (sham) e 48 horas ap?s foram tratadas com Iso (5mg/kg/dia) s.c ou ve?culo (salina 0,9%) s.c, durante 16 dias, formando os seguintes grupos: sham+salina, Ovx+salina, sham+Iso e Ovx+Iso. Quatro grupos adicionais foram tratados com benzoato de estradiol nas doses de 7&#956;g/kg/dia (Ovx+E2.7+Iso e Ovx+E2.7) ou 140&#956;g/kg/dia (Ovx+E2.140+Iso e Ovx+E2.140) durante 16 dias (n=10/grupo). A dose de Iso foi dividida duas vezes ao dia e a administra??o hormonal foi feita uma vez ao dia. Duas semanas antes do in?cio do experimento foi realizado o acompanhamento do ciclo estral das ratas sendo descartadas do experimento aquelas que n?o apresentavam tr?s ciclos regulares consecutivos. Ao final do experimento foram realizados o ECG e os estudos post mortem. Os grupos Iso 0,5 , Iso 5 e Iso 10 apresentaram um aumento significativo do ?ndice card?aco (IC) quando comparado com o controle (p < 0,001). O grupo tratado com Iso durante 16 dias (Iso 5) apresentou um aumento no ?ndice card?aco quando comparado com o mesmo grupo durante 8 dias. No ECG houve aumento no ?ndice QRS somente nos grupos Iso 5 e Iso 10. Os grupos tratados com Iso mostraram uma fibrose subendoc?rdica ventricular. Na segunda etapa todos os grupos tratados com Iso apresentaram um aumento no IC quando comparado com os seus respectivos controles. O Ovx+E2.140+Iso apresentou aumento significativo do IC quando comparado ao Ovx+Iso. Ao contr?rio do ?ndice card?aco, n?o houve diferen?a estat?stica entre a amplitude do complexo QRS do Ovx+E2.140+Iso e Ovx+Iso. A hipertrofia card?aca induzida pelo Iso parece ser tempo e n?o dose dependente, pelo menos no tempo e dose utilizada.A fibrose parece ser dose dependente a partir da utiliza??o de doses maiores de Iso. O estr?geno na dose de 140 &#956;g/kg/dia potencializou a hipertrofia card?aca induzida pelo isoproterenol, por?m o ECG n?o foi sens?vel em detectar essa diferen?a e o estr?geno, no protocolo utilizado, n?o reduziu a porcentagem de fibrose no modelo de hipertrofia card?aca induzida pelo isoproterenol.

Submitted by Sandra Pereira (srpereira@ufrrj.br) on 2017-03-24T11:59:07Z No. of bitstreams: 1 2016 - Bruno Ricardo Soares A. da Silva.pdf: 2937766 bytes, checksum: 9d74f19c8b592d9a097f535ef56dd464 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-24T11:59:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2016 - Bruno Ricardo Soares A. da Silva.pdf: 2937766 bytes, checksum: 9d74f19c8b592d9a097f535ef56dd464 (MD5) Previous issue date: 2016-02-29 / Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior - CAPES / Hypertrophic cardiomyopathy is the most common heart disease in cats and it is characterized by concentric left ventricular hypertrophy. It is a genetic disease, autosomal dominant with incomplete penetrance, which predispose animals to minor changes in the cardiovascular system as arrhythmias and thromboembolism, these being possible causes of sudden death of these animals. Although traditionally linked to the involvement of breeds of cats like Maine Coon, Ragdoll, Sphynx and Persian, hypertrophic cardiomyopathy can affect any breed and even mixed breed cats. The aim of this study was the diagnosis of hypertrophic cardiomyopathy in a population of domestic short hair cats, and relate with the clinical and imaging findings with early diagnosis. Were evaluated 135 domestic short hair cats by Doppler echocardiography, between males and females of different ages, no previous history of suspected heart disease, to identify the concentric ventricular hypertrophy of the left ventricle. Were recognized cats with hypertrophy those, which interventricular septum and the free wall of the left ventricle measures during diastole, animal that presented 5 mm thickness on this measures. Animals identified with concentric ventricular hypertrophy were subjected to laboratory tests of urea, creatinine, sodium, potassium, ionized calcium, phosphorus, T4total, urinalysis, and imaging tests like ultrasound for differential diagnosis of diseases that can cause concentric hypertrophy, such as hypertension, chronic kidney disease, hyperaldosteronism and hyperthyroidism. Were diagnosed 10 cats with concentric ventricular hypertrophy, these five were classified as having concentric secondary ventricular hypertrophy to other diseases and five characterized as having hypertrophic cardiomyopathy. Among the results was noted that hypertrophic cardiomyopathy presents: 1) prevalence of 3.7%; 2) silent evolution for clinical aspects; 3) even with borderline measures, has changes that need monitoring for early diagnosis of complications; 4) a phenotypic diversity as the site of involvement / A cardiomiopatia hipertr?fica, ? a cardiopatia mais comum nos gatos, sendo caracterizada pela hipertrofia conc?ntrica do ventr?culo esquerdo. ? uma doen?a de origem gen?tica, autoss?mica dominante de penetr?ncia incompleta, que predisp?em os animais a altera??es secund?rias do sistema cardiovascular como arritmias e tromboembolismo, causas poss?veis de morte s?bita destes animais. Apesar de sua ocorr?ncia estar tradicionalmente relacionada ?s ra?as Maine Coon, Ragdoll, Sphynx e Persa, a cardiomiopatia hipertr?fica pode acometer qualquer outra ra?a e at? mesmo gatos sem ra?a definida. O objetivo do presente estudo foi realizar o diagn?stico da cardiomiopatia hipertr?fica em uma popula??o de gatos pelo curto dom?stico, e relacionar os achados cl?nicos e de imagem com diagn?stico precoce da doen?a. Foram submetidos ao exame ecodopplercardiogr?fico 135 gatos pelo curto dom?stico, entre machos e f?meas de diferentes idades, sem hist?rico pr?vio de suspeita de cardiopatia, para identifica??o da hipertrofia ventricular conc?ntrica do ventr?culo esquerdo. Foram considerados animais portadores de hipertrofia aqueles que apresentaram medidas de septo interventricular e/ou parede livre do ventr?culo esquerdo, ambos na di?stole, maiores que 5 mm de espessura. Os animais identificados com hipertrofia ventricular conc?ntrica, foram submetidos, al?m do exame cl?nico, ? exames laboratoriais de ureia, creatinina, s?dio, pot?ssio, c?lcio i?nico, f?sforo, T4total e urin?lise, e exames de imagem como ultrassonografia, para diagn?stico diferencial de doen?as que possam causar hipertrofia conc?ntrica, como hipertens?o arterial, doen?a renal cr?nica, hiperaldosteronismo e hipertireoidismo. Foram diagnosticados 10 gatos portadores de hipertrofia ventricular conc?ntrica, destes cinco foram classificados como portadores de hipertrofia ventricular conc?ntrica secund?ria a outras doen?as, sendo o hipertireoidismo a principal causa (4/5) e cinco caracterizados como portadores de cardiomiopatia hipertr?fica. Com base nos resultados p?de-se concluir que a cardiomiopatia hipertr?fica: 1) apresentou preval?ncia de 3,7% na popula??o de gatos pelo curto dom?stico da cidade do Rio de Janeiro; 2) cursa com evolu??o silenciosa quanto aos aspectos cl?nicos; 3) apresentou diversidade fenot?pica quanto ao local de acometimento no ventr?culo esquerdo; e 4) al?m da espessura de septo e parede livre na di?stole, outras medidas ecodopplercardiogr?ficas lim?trofes sinalizam a necessidade de acompanhamento do paciente, para diagn?stico precoce de futuras complica??es