Epileptic syndromes with continuous spikes and waves during slow sleep (CSWS) are age-related epileptic encephalopathy characterized by the development of various psychomotor regressions in close temporal concordance with the appearance of the electroencephalogram (EEG) pattern of CSWS (Tassinari et al., 2000). This EEG pattern consists in sleep-related activation and diffusion of spike-wave discharges during usually more than 85% of non-rapid eye movement (non-REM) sleep (Tassinari et al., 2000). A minority of the CSWS cases has been associated to cortical or thalamic lesions (symptomatic cases), while in the other cases, the aetiology is unknown. We reported two families combining benign childhood epilepsy with centro-temporal spikes (BCECS), which is the most common form of idiopathic epilepsy in childhood, and cryptogenic epilepsy with CSWS in first-degree relatives. As idiopathic epilepsies are by definition epilepsies related to a genetic predisposition, these data suggests the existence of a continuum ranging from asymptomatic carriers of centro-temporal spikes to cryptogenic epilepsies with CSWS. This hypothesis is further supported by common clinical characteristics between BCECS and epilepsies with CSWS (Fejerman et al., 2000). Epileptic syndromes with CSWS are characterized by an acute phase defined by the emergence of psychomotor deficits, various types of seizures and CSWS activity at around three to eight years of age (Holmes and Lenck-Santini, 2006; Veggiotti et al., 2001). This acute phase is followed by a recovery phase in which patients’ clinical condition improves together with the remission of CSWS pattern, which spontaneously occur at around 15 years of age but may be prompted by using antiepileptic drugs (AED) including corticosteroids (Holmes and Lenck-Santini, 2006; Veggiotti et al., 2001). This biphasic evolution suggests that CSWS activity largely contributes to the psychomotor deficits observed in these patients (Holmes and Lenck-Santini, 2006; Van Bogaert et al., 2006). However, some authors still consider CSWS activity as an epiphenomenon reflecting the underlying brain pathology, rather than the direct cause of the psychomotor regression (Aldenkamp and Arends, 2004). The pathophysiological mechanisms of how CSWS activity could actually lead to psychomotor regression are still poorly understood. Functional cerebral imaging techniques such as positron emission tomography (PET) or functional magnetic resonance imaging (fMRI), represent unique ways to non-invasively study the impact of epileptic activity on normal brain function. The PET technique using [18F]-fluorodeoxyglucose (FDG) gives information about the regional neuronal glucose consumption via the neurometabolic coupling while the fMRI technique studies the regional perfusional changes directly related to specific events of interest via the neurovascular coupling. We applied both FDG-PET and EEG combined with fMRI (EEG-fMRI) techniques to epileptic children with CSWS to better approach the functional repercussions of CSWS activity on neurophysiological functions and to determine the potential pathophysiological link between CSWS activity and psychomotor regression. In a first FDG-PET study, we determined the regional cerebral glucose metabolic patterns at the acute phase of CSWS in 18 children. We found three types of metabolic patterns: the association of focal hypermetabolism with distinct hypometabolism in 10 patients, focal hypometabolism without any associated area of increased metabolism in five children, and the absence of any significant metabolic abnormality in three patients. The hypermetabolic brain areas were anatomically related to an EEG focus. This anatomical relationship was clearly less consistent for hypometabolic regions. The metabolic abnormalities involved mainly the associative cortices. The metabolic heterogeneity found in these children could be due to the use of corticosteroids before PET as it was significantly associated with the absence of focal hypermetabolism. At the group level, patients with at least one hypermetabolic brain areas showed significant increased metabolism in the right parietal region that was associated to significant hypometabolism in the prefrontal cortex. This finding was interpreted as a phenomenon of remote inhibition of the frontal lobes by highly epileptogenic and hypermetabolic posterior cortex. This hypothesis was supported by effective connectivity analyses which demonstrated the existence of significant changes in the metabolic relationship between these brain areas in this group of children compared to the control group or to the group of children without any significant hypermetabolic brain area. This remote inhibition hypothesis would be reinforced by the demonstration, at the recovery phase of CSWS, of a common resolution of hypermetabolism at the site of epileptic foci and hypometabolism in distant connected brain areas. We thus performed a second FDG-PET study to determine the evolution of cerebral metabolism in nine children recovering from CSWS. At the acute phase of CSWS, all children had a metabolic pattern characterized by the association of focal hypermetabolism with distinct focal hypometabolic areas. The evolution to CSWS recovery was characterized by a complete or almost complete regression of both hypermetabolic and hypometabolic abnormalities. At the group level, the altered effective connectivity found at the acute phase between focal hypermetabolism (centro-parietal regions and right fusiform gyrus) and widespread hypometabolism (prefrontal and orbito-frontal cortices, temporal lobes, left parietal cortex, precuneus and cerebellum) markedly regressed at recovery. These results were of particular interest because they strongly suggested that the metabolic abnormalities observed during the acute phase of CSWS were mainly related to the neurophysiological effects of CSWS activity and not to the underlying cause of the epileptic disease. Moreover, this study confirmed that phenomena of remote inhibition do occur in epileptic syndromes with CSWS. EEG-fMRI is a functional cerebral imaging technique that allows non-invasive mapping of haemodynamic changes directly associated to epileptic activity. In a first EEG-fMRI study, we determined the clinical relevance of the perfusional changes linked to interictal epileptic discharges in a group of seven children with pharmacoresistant focal epilepsy. This study showed that the EEG-fMRI technique is a promising tool to non-invasively localize the epileptic focus and its repercussion on normal brain function in children with epilepsy. Then, to further demonstrate the involvement of CSWS activity in the neurophysiological changes detected by FDG-PET, we used the EEG-fMRI technique to study the perfusional changes directly related to the epileptic activity in an epileptic girl with CSWS. This patient developed a cognitive and behavioural regression in association with a major increase in frequency and diffusion of the spike-wave discharges during the awake state (spike index: 50-75%) and non-REM sleep (spike index: 85-90%). The patient’s neuropsychological profile was dominated by executive dysfunction and memory impairment. During runs of secondarily generalized spike-wave discharges, EEG-fMRI demonstrated deactivations in the lateral and medial fronto-parietal cortices, posterior cingulate gyrus and cerebellum together with focal relative activations in the right frontal, parietal and temporal cortices. These results suggested that the neuropsychological impairment in this case could be related to specific cortical dysfunction secondary to the spread of the epileptic activity from focal hypermetabolic foci. Taken together, both FDG-PET and EEG-fMRI investigations performed in epileptic children with CSWS have shown increases in metabolism/perfusion at the site of the epileptic focus that were associated to decreases in metabolism/perfusion in distinct connected brain areas. These data highly suggest that the neurophysiological effects of CSWS activity are not restricted to the epileptic focus but spread to connected brain areas via a possible mechanism of surrounding and/or remote inhibition. This mechanism is characterised by an epilepsy-induced inhibition of neurons that surround or are remote from the epileptic focus and connected with it via cortico-cortical or polysynaptic pathways (Witte and Bruehl, 1999). The existence of surrounding and remote inhibition phenomena have been well documented in different types of animal models of focal epilepsy using various functional cerebral imaging methods such as autoradiography or optical imaging (Bruehl et al., 1998; Bruehl and Witte, 1995; Witte et al., 1994). Their occurrence in human epilepsy have also been suspected in temporal or extra-temporal lobe epilepsies using FDG-PET, EEG-fMRI or single photon emission computed tomography (SPECT) (Blumenfeld et al., 2004; Schwartz and Bonhoeffer, 2001; Van Paesschen et al., 2003; Van Paesschen et al., 2007). Moreover, the demonstration of the regression of distant hypometabolic areas after surgical resection or disconnection of the epileptic focus further suggest that such inhibition mechanism do occur in epilepsy (Bruehl et al., 1998; Jokeit et al., 1997). On a clinical point of view, the demonstration of the existence of such inhibition mechanisms in epilepsies with CSWS brings new important insights for the understanding of the pathophysiological mechanisms involved in the psychomotor regression observed in these conditions. Indeed, these data highly suggest that the psychomotor regression is not only related to the neurophysiological impairment at the site of the epileptic foci but also to epilepsy-induced neurophysiological changes in distant connected brain areas.

RÉSUMÉ Suite à un accident cérébral grave, quil soit traumatique ou hypoxique-ischémique, les patients peuvent évoluer dun coma (patient non-éveillable et inconscient) vers un état végétatif (patient éveillé mais inconscient), un état de conscience minimale (patient éveillé et conscient, mais non-communiquant), ou un locked-in syndrome (patient éveillé, conscient, mais ne pouvant exprimer cette conscience que par le biais de mouvements oculaires) (Vanhaudenhuyse et al., 2009a). Notre but est de mettre au point des techniques permettant de détecter des signes de conscience chez ces patients incapables de communiquer, que ce soit par des évaluations comportementales, lélectroencéphalographie ou la neuroimagerie. Etudes comportementales : Actuellement, malgré les nouveaux critères de conscience proposés par Giacino et al. en 2002, nous avons pu démontrer que jusquà 40% des patients étaient diagnostiqués comme étant en état végétatif, alors quils étaient en réalité en état de conscience minimale (Schnakers, Vanhaudenhuyse et al., 2009b). Nos travaux ont mis en évidence que labsence doutil dévaluation de la conscience standardisé pouvait expliquer la difficulté à détecter des signes de conscience. Nous avons démontré que la poursuite visuelle, qui est un des premiers signes de conscience réapparaissant chez les patients récupérant de létat végétatif, était significativement mieux détectée lorsquelle était évaluée à laide dun miroir (Vanhaudenhuyse et al., 2008c). Labsence de consensus sur la signification de certains comportements, en termes de conscience, peut également être à la source de problèmes diagnostiques. Nous avons, par exemple, démontré que le clignement à la menace visuelle, comportement ambigu de conscience, était compatible avec le diagnostic détat végétatif et quil navait pas de valeur pronostique de récupération de conscience (Vanhaudenhuyse et al., 2008a). Marqueurs électrophysiologiques : Distinguer un comportement volontaire dun comportement réflexe reste difficile, ce qui nous pousse à étudier dautres techniques permettant dobtenir des marqueurs objectifs de conscience. Nous avons souligné lintérêt des potentiels évoqués de courte latence comme marqueurs dun mauvais pronostic, ainsi que des potentiels évoqués cognitifs pour évaluer la récupération dune conscience et les fonctions cognitives résiduelles des patients en coma et post-coma (Vanhaudenhuyse et al., 2008b). Neuroimagerie fonctionnelle et structurelle : Par lImagerie par Résonance Magnétique fonctionnelle (IRMf), nous avons pu mettre au point différents paradigmes daide au diagnostic détat de conscience altérée de ces patients. Létude du réseau du mode par défaut, cest-à-dire de lensemble des régions cérébrales activées lorsque nous sommes au repos et éveillés (précunéus, cortex mésio-frontal, jonctions temporo-pariétales), nous a permis de développer un outil facile à appliquer en routine clinique. Nous avons mis en évidence une corrélation négative non-linéaire entre la connectivité au sein du réseau du mode par défaut et le degré de conscience des patients (coma, état végétatif, état de conscience minimale et locked-in syndrome Vanhaudenhuyse et al., 2010b). Par ailleurs, en collaboration avec léquipe du MRC Cognition and Brain Sciences Unit de Cambridge, nous avons appliqué des paradigmes actifs en IRMf, durant lesquels 54 patients devaient réaliser activement des tâches cognitives (simaginer jouer au tennis, simaginer visiter sa maison). Sur 23 patients diagnostiqués comme étant en état végétatif, 4 dentre eux (17%) étaient capables de moduler volontairement leur activité neuronale (Monti & Vanhaudenhuyse et al., 2010). De plus, ce paradigme a permis à un de ces patients, chez qui aucune communication nétait possible, de répondre à laide dun code oui (imaginez jouer au tennis) / non (imaginez visiter votre maison) à des questions autobiographiques. Cependant, ce type de méthode est difficilement utilisable au quotidien. Dès lors, nous développons des interfaces cerveau-ordinateur transportables grâce au projet européen WF7 DECODER. Une de ces techniques de communication a pu être proposée par la modulation du pH salivaire chez un sujet sain (Vanhaudenhuyse et al., 2007a). Enfin, dans le cadre détudes multicentriques dirigées par le Pr. Louis Puybasset (Hôpital de la Pitié-Salpétrière, Paris), nous avons mis en évidence lintérêt diagnostique et pronostique de séquences telles que limagerie par tenseur de diffusion et la spectroscopie (Tshibanda & Vanhaudenhuyse et al., 2009 ; 2010). Au terme de ce travail, nous proposons des perspectives de nouvelles études à entreprendre afin daméliorer les évaluations comportementales, mais aussi les paradigmes dacquisition en IRM et en EEG que nous avons à notre disposition. Notre projet est de développer des recherches translationnelles validées pour une application clinique individuelle. Nous espérons que cette approche multimodale permettra daméliorer la prise en charge des patients sévèrement cérébrolésés qui sont toujours un véritable défi pour le corps médical, mais aussi daccroître nos connaissances sur la conscience humaine. SUMMARY Survivors of severe traumatic or hypoxic-ischemic brain damage classically go through different clinical entities such as coma (unarousable unconsciousness), vegetative state (characterized by wakefulness without awareness), minimally conscious state (minimal but definite evidence of awareness without communication) or locked-in syndrome (fully aware but unable to move or speak) (Vanhaudenhuyse et al., 2009a). Our goal is to improve and develop methods to detect consciousness in these non-communicative patients by using bedside behavioral examinations and para-clinical electroencephalography or neuroimaging techniques. Behavioral examination: Bedside assessment is one of the main methods used to detect awareness in severely brain injured patients recovering from coma. However, our prospective multicentric study showed that up to 40% of patients may be diagnosed as vegetative while they are in reality in a minimally conscious state (Schnakers, Vanhaudenhuyse et al., 2009b). The failure to use standardized behavioral assessment tools and the absence of consensus about some clinical behaviors could explain the difficulty to identify signs of consciousness. For example, we showed that clinicians should use a mirror when evaluating visual pursuit, a behavior that is one of the first differentiating minimally conscious from vegetative patients (Vanhaudenhuyse et al., 2008c). Similarly, the blinking to visual threat remains an ambiguous clinical sign of consciousness. We showed that this behavior may be a common clinical feature of the vegetative state and that its presence does not necessarily herald consciousness nor recovery of consciousness in patients with severe brain injury (Vanhaudenhuyse et al., 2008a). Electrophysiological markers: EEG methods offer objective assessment procedures and the possibility to determine whether an unresponsive patient is aware without explicit verbal or motor response. While early evoked-potentials are good prognosticators of bad outcome, cognitive evoked-potentials appear to be good predictors of favourable outcome and may be helpful to estimate the residual cognitive functions of comatose and post-comatose patients (Vanhaudenhuyse et al., 2008b). Functional and structural neuroimaging: By using functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI), we first studied the brain spontaneous activity and next used it to identify signs of consciousness and communication in these patients. Studies of default mode network in fMRI, i.e. brain regions encompassing precuneus, medial prefrontal cortex and temporo-parietal junctions which are more active at rest, are easy to perform and could have a potentially broader and faster translation into clinical practice. We showed a negative non-linear correlation between default mode network connectivity and the level of consciousness of brain-damaged patients (ranging from coma, vegetative state, minimally conscious state to locked-in syndrome Vanhaudenhuyse et al., 2010b). In collaboration with the MRC Cognition and Brain Sciences Unit in Cambridge, we applied active paradigms in fMRI (in which patients were asked to imagine playing tennis and visiting their house) in 54 patients. We showed that out of 23 vegetative patients, 4 (17%) were able to voluntary modulate their neuronal brain activity. Moreover, one of these patients, who was not able to behaviorally communicate, showed the ability to apply the imagery technique in order to answer accurately simple yes (imagine playing tennis) / no (imagine visiting your house) questions (Monti & Vanhaudenhuyse et al., 2010). However, this technique will not be useful in the daily life of these patients. Thus, we developed appropriate brain computer interfaces with our European partners of the WF7 DECODER project. For example, we showed that one of these methods could be the mental manipulation of salivary pH as a form of non-motor mediated communication (Vanhaudenhuyse et al., 2007a). Finally, international multi-centric studies leaded by Pr. Louis Puybasset (Pitié-Salpétrière Hospital, Paris) are validating the diagnostic and prognostic interests of MRI sequences such as diffusion tensor and spectroscopy imaging to evaluate the prognosis of recovery of severely brain injured patients (Tshibanda & Vanhaudenhuyse et al., 2009 ; 2010). Future ongoing studies are continuing to improve our actual behavioral assessments, MRI and EEG measurements in disorders of consciousness. Our project is to validate translational research models that can be applied at the individual patient level. We hope that our multimodal and multidisciplinary approach will improve our medical care for brain-damaged patients suffering from disorders of consciousness and additionally shed some light to our understanding of the neural correlates of human consciousness.

Nous avons étudié une population de patients Traumatisés Crâniens Sévères (TCS). Le premier objectif était de préciser les mécanismes cognitifs impliqués dans le déficit du partage attentionnel (ou Attention Divisée - AD) chez ces patients TCS, et en particulier d'étudier les relations avec la lenteur cognitive et la charge en Mémoire de Travail (MdT). Nos résultats suggèrent que les composantes MdT et AD seraient deux composantes distinctes et dissociables dans les fonctions exécutives, et donc que les déficits de l'AD et les limitations des ressources en MdT reposeraient sur des déficits cognitifs distincts.<br />Le deuxième objectif était d'évaluer les supports anatomiques et neurophysiologiques du déficit de MdT grâce à l'IRMf et la MEG. Deux résultats principaux se dégagent :<br />1. Le ralentissement cognitif des patients TCS semble toucher tous les processus du traitement de l'information, mais ceux impliquant le cortex préfrontal semblent plus sensibles, suggérant des dysfonctionnements exécutifs plus généraux, et non pas spécifiquement liés à la MdT<br />2. Le réseau pariéto-frontal bilatéral classiquement retrouvé était fortement perturbé chez les patients TCS avec : défaut de latéralisation du cortex préfrontal, hypoactivation de l'ensemble du réseau, présence de régions corticales supplémentaires (fronto-polaire).<br />Les données MEG et IRMf nous indiquent que les patients sont significativement ralentis par rapport aux sujets contrôles, que ce ralentissement est global mais qu'il s'accentue dans les régions préfrontales dont l'activation est déficitaire chez ces patients.

Thèse diffusée initialement dans le cadre d'un projet pilote des Presses de l'Université de Montréal/Centre d'édition numérique UdeM (1997-2008) avec l'autorisation de l'auteur.

La plupart des études sur la perception isolent une modalité sensorielle pour mieux l’étudier et la comprendre. Malheureusement, aucun de nos sens ne représente la seule source d’information, car une intégration sensorielle se fait en tout moment lors de la perception de l’environnement. L’information d’un sens est donc plutôt en accord ou en conflit avec l’apport d’information des autres sens. Le but de la présente étude était d’investiguer, par IRMf, les activations cérébrales d’une intégration visuelle et olfactive lorsque ces deux perceptions sont congruentes. Pour ce faire, une image et/ou une odeur étaient présentées au sujet et ce dernier devait identifier si le stimulus perçu était congruent. Ce protocole permettait d’observer les activations cérébrales lors de l’analyse d’un stimulus et la prise de décision selon la congruité du stimulus présenté. La condition de congruence vision-odeur activa les zones visuelles et olfactives plus fortement que lors des conditions contrôle (image seule, odeur seule). Ces résultats illustrent une potentialisation des aires visuelles et olfactives par une intégration d’information congruente venant de ces deux modalités. Par conséquent, l’intégration d’un stimulus visuel et odorant congruent semble rehausser la perception du stimulus. / Most studies on perception isolate one sensory modality in order to better study and comprehend it. Unfortunately, none of our senses represents the only source of information, since sensory integration is underway at all times during environmental perception. The information from one sense is therefore usually in agreement with or in conflict with the input of information from other senses. The goal of the present study was to investigate, by fMRI, the cerebral activations caused by visual and olfactory integration when these two perceptions are congruent. To do this, an image and/or an odour were presented to the subject who then had the task of identifying whether the perceived stimulus was congruent. This protocol allowed the observation of the cerebral activations during stimulus analysis and decision-making depending on the congruity of the presented stimulus. The vision-odour congruent condition activated the visual and olfactory areas more strongly than the control conditions (image only, odour only). These results illustrate a potentialization of the visual and olfactory areas by an integration of the congruent information coming from these two modalities. As a result, the integration of a visual and olfactory congruent stimulus seems to enhance the perception of a stimulus.

Les ganglions de la base (GB) sont des structures cérébrales profondes participant à la sélection de comportements adaptés, avec ses composantes motrices, cognitives et émotionnelles. L’étude par IRMf BOLD de ces structures présente un grand intérêt pour explorer leur rôle et leur dysfonctionnement dans certaines pathologies, comme la maladie de Parkinson (MP). Cette technique permet, par l’étude du signal BOLD, de mettre en évidence des activations cérébrales suite à une activation neuronale. Or l’IRMf BOLD a été optimisée pour l’étude des activations corticales, et la mise en évidence d’activations dans les GB est difficile, surtout au niveau individuel. Ceci est en parti lié au fait que le signal BOLD est plus faible dans ces structures par rapport au cortex. Plusieurs raisons peuvent expliquer ce faible signal BOLD. Ainsi la charge en fer de ses structures, modifiant le paramètre de relaxation T 2 *, peut en être une des causes. En effet, la sensibilité de mesure du signal BOLD est optimale lorsque le temps d’écho (TE) de la séquence d’acquisition égale le T 2 * de la structure cérébrale d’intérêt. Notre premier travail a consisté à étudier l’hétérogénéité du T 2 * dans différentes structures cérébrales en tenant compte des effets de la MP, pathologie connue pour entrainer des accumulations de fer dans certaines régions. Nous avons par ailleurs étudié l’évolution du T 2 * de manière longitudinale, et ce paramètre est apparu comme un biomarqueur intéressant de l’évolutivité de la MP. Le deuxième travail a été consacré à étudier les activations des GB en tenant compte de l’hétérogénéité du T 2 *. Nous avons étudié les activations cérébrales suite à la réalisation d’une tâche motrice, en explorant entre autres l’effet TE. Nous avons montré que le choix du TE a finalement peu d’impact sur la capacité de détection des activations au niveau des GB. Nous proposons une stratégie pour l’étude individuelle de l’activité cérébrale au niveau des GB en utilisant le pourcentage de changement du signal BOLD dans des régions cérébrales d’intérêt préalablement définies sur l’analyse de groupe. / The basal ganglia (BG) are deep brain structures involved in the selection of appropriate behavior, with motor, cognitive and emotional components. The BOLD fMRI study of these structures is of great interest to explore their role and dysfunction in certain diseases, such as Parkinson's disease (PD). By studying the BOLD signal, this technique allows to identify brain activation following neuronal activation. However BOLD fMRI has been optimized for the study of cortical activations and detection of activations in the BG is difficult, mainly at the individual level. This is partly due to the fact that the BOLD signal is lower in these structures in relation to the cortex. Several reasons may explain the BOLD signal attenuation. Thereby, iron load in its structures, which changes the relaxation parameter T 2 *, may be a cause. Indeed, the BOLD signal is optimal when the echo time (TE) of the MRI acquisition sequence equal T 2 * of the considered brain structure. Our first work was to study the heterogeneity of T 2 * in different brain structures, taking into account the effects of PD. Indeed, PD is known to induce iron accumulation some regions. We also studied the evolution of T 2 * longitudinally, and this parameter has emerged as an interesting biomarker to track PD progression. The second work was to study the activation of BG taking into account T 2 * heterogeneity. We studied brain activation during a motor task, exploring in particular the effect of TE. We showed that the choice of TE has a low impact on BG activation detection sensitivity. We propose a strategy for individual quantification of neuronal activity in the BG, using the BOLD percentage signal change in pre-defined regions of interest, obtained from the group analysis.

La parcellisation du cerveau en un certain nombre de régions hémodynamiques homogènes est toujours un défi majeur en analyse des données d’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf). Une inférence automatique pour les parcelles à partir des données d’IRMf a été proposée dans le cadre du modèle parcellisation détection estimation conjointe (joint parcellation detection estimation: JPDE). Toutefois, ce modèle requiert toujours des informations préalables sur le nombre de parcelles ainsi que leurs formes, généralement renseignées à partir d'une parcellisation initiale, ce qui constitue un défi car cela dépend généralement du sujet. Dans cette thèse, de nouvelles approches pour la parcellisation hémodynamique du cerveau sont présentées. Ces approches sont motivées par le fait que la réponse hémodynamique varie selon les régions du cerveau, les sujets, les différentes sessions pour chaque sujet ainsi que les groupes de sujets. Les approches proposées appartiennent à l’une des deux catégories suivantes : les modèles d’analyse de données d’IRMf au niveau d’un sujet et au niveau d’un groupe de sujets. Pour l’analyse de données d’IRMf au niveau d’un sujet, trois modèles pour estimer automatiquement le nombre optimal de parcelles ainsi que leurs formes (directement) à partir des données d’IRMF sont proposés. La première approches est élaborée comme une procédure de sélection de modèle ajoutée à la structure du modèle JPDE dans lequel l’énergie libre pour les modèles candidats est calculée, chacun avec un nombre différent de parcelles, puis celui qui maximise cette énergie est retenu. Afin de surmonter l’intensité du calcul associé à cette approche, une seconde méthode est proposée. Elle repose sur un modèle bayésien nonparamétrique dans lequel une combinaison d’un processus de Dirichlet et d’un champ aléatoire de Markov caché est utilisée pour permettre un nombre illimité de parcelles et enfin en estimer le nombre optimal. Enfin, pour éviter la complexité du calcul associé à l’estimation du paramètre d’interaction du champ de Markov dans la seconde méthode, un algorithme de clustering est utilisé (le mean shift). Il est intégré dans la structure du modèle JPDE afin de déduire automatiquement le nombre de parcelles en estimant les modes de la distribution multivariée sous-jacente. Les approches proposées au niveau du sujet sont validées à l’aide de données synthétiques et réelles. Les résultats d’analyse obtenus sont cohérents pour toutes en termes de détection de l’activité évoquée. De plus, la deuxième et la troisième approches parviennent à distinguer les profils de la réponse hémodynamique en fonction de différents critères tels que la largeur à mi-hauteur et le temps de montée. En ce qui concerne les analyses au niveau d’un groupe, deux modèles capables d’estimer la parcellisation ainsi que les profils de réponse hémodynamique sont proposés. Le modèle JPDE est modifié pour permettre l’estimation au niveau du groupe en considérant les données provenant de tous les sujets ce qui a abouti à un modèle multisujet d’estimation-détection de parcellation conjointe. Cependant, les essais sur des données réelles démontre que la régularité du FRH est sensible à l'un des hyperparameters. Par conséquent, le deuxième modèle qui effectue une analyse inter et intra sujet et qui fourni une estimation à la fois au niveau du sujet et au niveau du groupe est privilégié. Une comparaison approfondie entre les deux modèles est menée au niveau du groupe et les résultats sont cohérents. Au niveau du sujet, une comparaison est effectuée entre le modèle d’analyse inter et intra sujet proposé et le modèle JPDE. Cette comparaison démontre que les estimations du FRH utilisant le modèle proposé sont plus précises car plus proches de la forme canonique FRH dans le cortex moteur droit. L’estimation des variables inconnues, et des paramètres dans les approches proposées est traitée en utilisant une stratégie d’espérance-maximisation variationnelle. / Brain parcellation into a number of hemodynamically homogeneous regions (parcels) is a challenging issue in fMRI analyses. An automatic inference for the parcels from the fMRI data was proposed in the framework of the joint parcellation detection estimation (JPDE) model. However, this model still requires appropriate prior information about the number of parcels and their shapes provided through an initial parcellation, which is a challenging task since it generally depends on the subject. In this thesis, we present novel approaches for hemodynamic brain parcellation. These approaches are motivated by the fact that the hemodynamic response function varies across brain regions and sessions within subjects, and even among subjects and groups. The proposed approaches belong to one of two main categories, the subject-level and group-level fMRI data analysis models. For the subjectlevel fMRI data analysis, we propose three models to automatically estimate the optimum number of parcels and their shapes directly from fMRI data. The first one is formulated as a model selection procedure added to the framework of the classical JPDE model in which we compute the free energy for the candidate models, each with different number of parcels, and then select the one that maximizes this energy. To overcome the computational intensity associated with the first approach, we propose a second method which relies on a Bayesian non-parametric model where a combination of a Dirichlet process mixture model and a hidden Markov random field is used to allow for unlimited number of parcels and then estimate the optimal one. Finally to avoid the computational complexity associated with the estimation of the interaction parameter of the Markov field in the second approach, we make use of a well known clustering algorithm (the mean shift) and embed it in the framework of the JPDE model to automatically infer the number of parcels by estimating the modes of the underlying multivariate distribution. All the proposed subject-level approaches are validated using synthetic and real data. The obtained results are consistent across approaches in terms of the detection of the elicited activity. Moreover, the second and the third approaches manage to discriminate the hemodynamic response function profiles according to different criteria such as the full width at half maximum and the time to peak. Regarding the group-level fMRI analysis, we propose two new models that are able to estimate group-level parcellation and hemodynamic response function profiles. The JPDE model is extended to allow for this group-level estimation by considering data coming from all the subjects resulting in a multisubject joint parcellation detection estimation model. However, in real data experiment, it is noticed that the smoothness of the estimated HRFs is sensitive to one of the hyperparameters. Hence, we resort to the second model that performs inter and intra subject analysis providing estimation at both the single and group-levels. A thorough comparison is conducted between the two models at the group-level where the results are coherent. At the subject-level, a comparison is conducted between the proposed inter and intra subject analysis model and the JPDE one. This comparison indicates that the HRF estimates using our proposed model are more accurate as they are closer to the canonical HRF shape in the right motor cortex. Finally, the estimation of the unknown variables, the parameters and the hyperparameters in all of the proposed approaches is addressed from a Bayesian point of view using a variational expectation maximization strategy.

Après une déprivation sensorielle ou après une réhabilitation sensorielle périphérique, les aires sensori-motrices primaires du cerveau se réorganisent anatomiquement et fonctionnellement. Dans le cas du transfert tendineux, une réhabilitation des fonctions manuelles est opérée grâce à une inversion de certaines fonctions de flexion en extension. Chez les patients opérés, la commande centrale de ces mouvements élémentaires repose sur des processus de plasticité cérébrale, processus encore mal connus, lents qui se stabilisent en une année et qui présentent une co-occurrence avec la récupération manuelle. Nous faisons l'hypothèse que l'IRM fonctionnelle de haute résolution permet de détecter la plasticité cérébrale liée à cette récupération motrice. Cette thèse a pour but de mettre en place des méthodes de suivi longitudinal individuel à partir des images fonctionnelles cérébrales des patients pour étudier la plasticité cérébrale lors de la récupération fonctionnelle. On a d’abord cherché à obtenir des cartes de référence de la motricité fine de la main sur un groupe de sujets contrôles. Ces cartes sont ensuite utilisées pour évaluer, à partir des données obtenues lors du suivi longitudinal de patients, la plasticité cérébrale liée au transfert tendineux. Pour mieux comprendre la représentation des mouvements de flexion et d'extension de la main dans le cortex moteur primaire, nous avons mis en place une étude en IRM fonctionnelle de haute résolution à 3T sur un groupe de 13 sujets sains. Pour généraliser les résultats individuels obtenus pour chaque mouvement au niveau de la population, il faut pouvoir réaligner les cerveaux individuels dans un référentiel commun afin d'effectuer une analyse statistique sur le groupe. Or, la variabilité anatomique inter-individuelle des aires motrices primaires constituait un verrou scientifique car celles-ci ne se réalignaient pas correctement par les méthodes classiques. Dans un premier temps, nous avons donc évalué différentes méthodes de recalage non-linéaires au niveau du cortex moteur pour assurer un alignement inter-individuel robuste. Nous avons comparé une méthode locale, Demons qui permet des déformations locales très importantes des images, une méthode classique non-linéaire (SPM), qui permet un alignement global des images, et une méthode de recalage global difféomorphique (DARTEL) utilisant de nombreux degrés de liberté. De plus, nous avons appliqué une méthode récente basée sur l’alignement des sillons corticaux au préalable à l’utilisation de DARTEL (DISCO+DARTEL) en partenariat avec l’équipe du LSIS, (CNRS Marseille) qui ajoute un caractère local à la technique globale de recalage. Nous montrons que cette dernière méthode produit le meilleur alignement sur des critères à la fois anatomiques (distance de Hausdorff, superposition des masques de tissus, et caractéristiques du champ de déformations) et fonctionnels (précision de la localisation et robustesse statistique des activations détectées). Nous avons alors pu établir des cartes de référence en haute résolution des mouvements élémentaires de la main, selon la dominance manuelle, selon la direction du mouvement et selon le segment de la main. Ces cartes présentent de multiples foyers d’activation et un chevauchement important dans la région dite du « hand-knob ». Dans un deuxième temps, nous avons évalué la robustesse de nos résultats, en réalisant une deuxième série d’examens sur les mêmes sujets contrôles (test-retest). Deux patients ont été suivis longitudinalement: avant la chirurgie (M0), à 1 mois (M1), à 3 (M3), 6 (M6) et 12 mois (M12) après la chirurgie. On a observé le recrutement au cours de la récupération de la SMA, de M1 et S1 ipsilatéral, de S1 contralatéral et des lobules V et VI du cervelet. Par rapport aux sujets sains, les patients mettent en place une réorganisation compensatoire au cours de la récupération fonctionnelle. / After a sensory deprivation or a peripheral sensory rehabilitation, primary sensorimotor areas undergo anatomical and functional reorganization. The hand tendon transfer is a rehabilitative surgery that restores the hand extension function by changing the insertion of chosen flexor muscles. During rehabilitation, the central control of the flexion and extension movements is based on elementary processes of brain plasticity, still poorly understood, but known to be slow, taking up to one year and occurring simultaneously with manual recovery. We hypothesize that high-resolution functional MRI (fMRI) may reveal brain plasticity linked to motor-behavior recovery.This PhD thesis aims to develop fMRI methods for individual patient follow-up after hand tendon transfer surgery. We first defined reference maps, based on a group of healthy subjects, for fine cortical representation of voluntary hand movements. These maps were then used to evaluate brain plasticity linked to the hand tendon surgery. To better understand the representation of the hand’s movements of flexion and extension in the primary motor cortex, we carried out a high-resolution, functional MRI study (using a static magnetic field of 3 Tesla), on a group of 13 healthy subjects. It was necessary to register all individual brains into a common reference system in order to perform a group statistical analysis. However, the inter-individual anatomical variability of the primary motor areas prevented us from performing the registration by conventional methods. We evaluated various methods of nonlinear registration to ensure a robust inter-individual alignment of central sulci. We compared: 1. a local method (Demon), which allows for important local deformations, 2. a standard non-linear method (SPM), which allows for a global image alignment and 3. a global diffeomorphic registration method (DARTEL) with a large number of degrees of freedom. In addition, we applied a fourth, more recent method, in partnership with LSIS, (CNRS Marseille) which iteratively reinforces the alignment of identified sulci before applying DARTEL (DISCO+DARTEL). This adds a local sulci-based constraint to the global deformation. We found that the fourth method produced the best alignment according to both anatomical criteria (Hausdorff distance, mask tissues overlaps and characteristics of the deformations field) and functional criteria (localization accuracy and statistical robustness of activations detected). We were then able to establish high spatial resolution reference maps of the elementary movements of the hand. These maps showed multiple foci of activity and significant overlaps in the region known as the "hand-knob."This first step of testing completed, we entered into a second round of testing where we evaluated the reproducibility of our initial results by performing a second series of tests on the same control group (“test-retest”).Two patients were followed up: before surgery (M0) and 1 month (M1), 3 (M3), 6 (M6) and 12 months (M12) after surgery. Functional recruitment was observed during recovery in SMA, M1, ispilateral and contralateral S1 and lobules V-VI of the cerebellum. Compared with healthy subjects, these two patients presented compensatory cortex reorganization during progressive recovery of hand function.

Au sein du circuit cortico-limbique, des régions complémentaires seraient impliquées soit dans l’évaluation soit dans la régulation des états affectifs. Cependant, la contribution respective de ces mécanismes «bottom-up» et «top-down» lors du traitement émotionnel reste à clarifier. Premièrement, nous avons validé un nouveau paradigme d’IRMf conçu pour dissocier les composants du circuit cortico-limbique, c.-à-d. le circuit dorsal cognitif entrecroisé avec le circuit ventral affectif. Nous avons trouvé que l’amygdale et ses connexions avec le circuit dorsal étaient engagées par le traitement émotionnel bottom-up. Le cortex cingulaire antérieur (CCA) dorsal et ses connexions avec le cortex préfrontal dorso-latéral (CPFDL) et l’amygdale étaient recrutés par la résolution top-down du conflit émotionnel. Le CPFDL et ses connexions avec le CCA dorsal étaient engagés par le contrôle attentionnel top-down. Puis, nous avons examiné l’impact de l’anxiété sur le circuit. Nous avons montré qu’une forte anxiété était associée à une activation plus importante du CCA en réponse au conflit émotionnel mais à une connectivité réduite entre CCA et CPFL. Enfin, nous avons examiné la variation d’activité et de connectivité fonctionnelle chez des patients schizophrènes. Chez les patients comparativement aux témoins, les processus bottom-up étaient associés à une interaction réduite entre l’amygdale et le CCA ventral et dorsal ainsi que le CPFDL. La résolution du conflit émotionnel entraînait une plus forte connectivité entre CCA dorsal et CCA ventral ainsi que le CPFDL. L’augmentation du contrôle attentionnel provoquait une connectivité plus importante entre le CPFDL et le CCA ventral. / Within the cortico-limbic circuit, complementary regions are believed to be involved in either the appraisal or the regulation of affective state. However, the respective contribution of these bottom-up and top-down mechanisms during emotion processing remains to be clarified. First, we validated a new fMRI paradigm designed to dissociate the components of the cortico-limbic circuit, that is, the dorsal cognitive circuit intertwined with the ventral affective circuit. We found that the amygdala and its connections to the dorsal circuit was engaged by bottom-up emotional processing. The dorsal anterior cingulate cortex (ACC) and its connections to the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) and amygdala, was recruited by top-down resolution of emotional conflict. The DLPFC and its connections to dorsal ACC was engaged by top-down attentional control. Secondly, we investigated the impact of anxiety on the circuit. We demonstrated that higher levels of anxiety were associated with stronger conflict-related activation in ACC but with reduced connectivity between ACC and LPFC. Finally, we examined the variation in functional activity and connectivity in schizophrenia patients. In patients compared to controls, bottom-up processes were associated with reduced functional interaction between the amygdala and both dorsal and ventral ACC as well as DLPFC. Top-down resolution of emotional conflict led to stronger functional connectivity between the dorsal ACC and both ventral parts of ACC and DLPFC. Increased top-down attentional control caused higher functional coupling between the DLPFC and ventral ACC.

La catégorisation est un ensemble d’opérations mentales qui permettent de classer les objets et les évènements. C’est un processus crucial pour de nombreuses situations, telles que la survie dans le monde animal, l’apprentissage chez l’enfant, ou encore le raisonnement abstrait et la résolution de problèmes. Les patients ayant des lésions du cortex préfrontal présentent des difficultés pour les tâches de catégorisation, et l’existence de ces difficultés est corrélée au handicap fonctionnel de ces patients. Dans une première partie, nous avons mis au point une tâche de catégorisation adaptée pour l’utilisation chez le patient, intitulée SimiCat. A l’aide de cette tâche, nous avons précisé les difficultés de catégorisation des patients et montré que les erreurs de type différenciations sont spécifiques des patients frontaux. La tâche SimiCat présente une très bonne valeur diagnostique pour distinguer les patients ayant une démence fronto-temporale de ceux ayant une maladie d’Alzheimer. Dans une deuxième partie, nous avons utilisé l’IRM fonctionnelle pour préciser les bases cérébrales de deux processus clés pour la catégorisation : l’abstraction et la détection de similitudes. Nous avons montré que l’abstraction repose sur le cortex préfrontal dorsolatéral gauche, alors que la détection de similitudes repose sur le cortex préfrontal ventrolatéral bilatéral. A l’aide de la morphométrie basée sur le voxel, nous avons montré que la variabilité des performances de catégorisation des sujets sains était corrélée au volume de la portion antérieure du gyrus temporal moyen et inférieur droit, avec un gradient postéro-antérieur selon le niveau d’abstraction de la catégorisation. Dans une troisième partie, nous avons mis au point une tâche de double amorçage sémantique que nous utiliserons pour étudier les processus de catégorisation automatique chez les patients ayant des lésions frontales et temporales. A partir de ces résultats, nous proposons un modèle d’organisation cérébrale pour la catégorisation, reposant sur les régions temporales antérieures, le cortex préfrontal ventrolatéral bilatéral et dorsolatéral gauche. Nos résultats permettent également de mieux comprendre les déficits de catégorisation des patients, ce qui permettra d’adapter leur prise en charge diagnostique et thérapeutique. / Categorization is a set of mental processes that allow classifying objects and events. It is crucial in various contexts such as survival in animals, concept learning in children, abstract reasoning and problem solving. Patients with brain lesions involving the prefrontal cortex are impaired in categorization tasks. Categorization impairment correlates with functional autonomy in dementia. In the first part, we have developed a task, named SimiCat that we designed in order to assess categorization abilities in patients. With the help of this task, we showed that differentiation errors are specific of frontal patients. The SimiCat task has a good diagnostic value to distinguish behavior variant Frontotemporal dementia from Alzheimer disease.In the second part, we assessed the brain correlates of categorization. With functional MRI, we showed that abstraction involves the left dorsolateral prefrontal cortex, while similarity detection involves bilateral ventrolateral prefrontal cortex. With voxel-based morphometry we showed that variability in categorization performances correlates with the volume of the right anterior temporal lobe, with a caudo-rostral gradient according to abstraction. In the third part, we developed a double priming task that we will use to assess automatic categorization processes in patients with temporal and frontal lesions. Based on these results, we propose a model of brain organization for categorization. This model involves both anterior temporal lobes, as well as bilateral ventrolateral and left dorsolateral prefrontal cortices. Our results also contribute to a better understanding and management of patients suffering from categorization deficits.