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Phénomène brutal et encore mal connu, la reprise d'altération se traduit par une subite accélération de la vitesse d'altération du verre, due à la déstabilisation de la couche amorphe et passivante préalablement formée à sa surface. En comprendre l'origine, et en mesurer les conséquences, sont des enjeux majeurs pour la prédiction du comportement à long terme des verres nucléaires.Cette étude lie quantitativement le degré d'altération d'un verre de référence à six oxydes et les mécanismes de formation des zéolithes et C-S-H qui contrôlent la chimie de la solution. Le rôle d'indicateur de reprise joué par la décroissance de la concentration en aluminium est mis en évidence. Il apparaît qu'occurrence et vitesse de reprise sont corrélées au couple (T, pH) ; même dans les situations les plus défavorables, la vitesse de reprise reste inférieure d'un ordre de grandeur environ à la vitesse initiale d'altération, qui reste le régime cinétique le plus rapide. Jusqu'alors limitée aux pH alcalins, une nouvelle approche est mise en œuvre pour étendre la caractérisation des reprises d'altération dans des conditions plus représentatives de celles d'un stockage géologique. Elle a nécessité le développement d'un outil : l'ensemencement qui réduit, voire supprime, la période de latence précédant la reprise. Les résultats obtenus en font un puissant outil pour la compréhension du rôle joué par les zéolithes sur la déstabilisation de la pellicule amorphe et pour la modélisation des reprises d'altération. Une démarche de modélisation géochimique du phénomène de reprise est proposée en s'appuyant sur le formalisme du modèle GRAAL. Elle repose sur le calcul des constantes thermodynamiques des zéolithes, sur l'implémentation de leurs lois cinétiques de nucléation et de croissance et sur des hypothèses relatives à la solubilité de la couche amorphe. Lorsque la précipitation des zéolithes consomme des alcalins, l'altération du verre — dont elle est le moteur — en libère. Le modèle éclaire l'importance de tels couplages chimiques et montre que, dans la stœchiométrie des verres nucléaires, leurs effets cumulés sont à l'origine d'une diminution du pH limitant à son tour la précipitation des zéolithes. / A sudden and still poorly understood phenomenon, the resumption of alteration results in a sudden acceleration of the glass alteration rate due to the destabilization of the amorphous passivating layer formed on the glass surface. Understanding the origin and the consequences of this phenomenon is a major issue for the prediction of nuclear glass long-term behavior.This study quantitatively links the alteration degree of a six-oxide reference glass and the formation mechanisms of zeolites and C-S-H that control the solution chemistry. The role played by the decrease in aluminum concentration as an indicator of resumption is highlighted. It appears that the resumption occurrence and rate are correlated to the couple (T, pH), but even in the most adverse situations the resumption rate is lower than the initial alteration rate, which remains the fastest kinetic regime. Previously limited to alkaline pH, the characterization of alteration resumptions was extended to conditions more representative of those found in a geological repository. This approach required the development of a new tool: seeding, that reduces or eliminates the latency period preceding a resumption. The results obtained demonstrate its usefulness in understanding the role of zeolites in amorphous layer destabilization and for modeling alteration resumptions.A geochemical modeling approach to alteration resumption is proposed, based on the formalism of the GRAAL glass alteration model. It is based on the calculation of zeolite thermodynamic constants, on the implementation of their nucleation and growth kinetics, and on assumptions related to the solubility of the amorphous layer. When zeolite precipitation consumes alkali, glass alteration—driven by zeolite precipitation—releases alkali. The model highlights the importance of such chemical couplings and shows that, in the stoichiometry of French nuclear reference glass, their cumulative effects are the cause of a pH decrease which limits zeolite precipitation.

Hintergrund: Der tiefe Rückenschmerz ist eine häufig auftretende Erkrankung mit hohem Leidensdruck für die Betroffenen. Tiefer Rückenschmerz geht mit einer hohen sozio- und gesundheitsökonomischen Belastung für die Gesellschaft einher. Die Ursache des tiefen Rückenschmerzes liegt in einem Drittel aller Fälle im Iliosakralgelenk (ISG). Eine schnelle Diagnostik hinsichtlich eines ISG-Syndroms ist bisher noch nicht etabliert worden. Der Goldstandard zur Diagnosestellung ist nach wie vor die minimalinvasive Infiltration des ISG mittels Lokalanästhetika und Kortikosteroiden. Zum therapeutischen Repertoire des ISG-Syndroms zählt unter anderem die Anwendung von Beckenorthesen. Deren Wirkungsweise ist nicht abschließend geklärt. Erstes Ziel der vorliegenden Arbeit war es, einen Algorithmus entwickeln, mithilfe dessen in klinisch angewandten Magnetresonanztomographie(MRT)-Untersuchungen morphometrische Parameter valide und reproduzierbar bestimmt werden können. Der morphometrische Nachweis einer strukturellen Veränderung des kranken gegenüber dem gesunden ISG und der angrenzenden lumbopelvinen Region sowie seiner funktionell zugehörigen Strukturen sollte hierdurch gelingen. Ein zweites Ziel war, durch die Messalgorithmen die Wirkungsweise von Orthesen auf die Beckenmorphometrie zu erforschen, um so Erklärungsmodelle zu deren Wirkung zu untersuchen. Material und Methoden: Zur Etablierung eines Messalgorithmus wurden in einem ersten Schritt MRT-Untersuchungen an sechs jungen und gesunden Probanden, drei Frauen und drei Männer, vorgenommen. Aus diesen MRT-Daten wurden mittels Segmentierung Daten (Materialise Mimics®, Leuven, Belgien) zu Muskelvolumina erhoben und hieraus physiologische Querschnittsflächen (PCSA) errechnet. Diesen Untersuchungen schloss sich eine Machbarkeitsstudie an humanen Körperspendern an, die neben klinischer Bildgebung auch Plastination der lumbopelvinen Region beinhaltete. In einem zweiten Schritt erfolgte dann die Erhebung von MRT-Daten einer Patientengruppe von 17 Patienten mit nachgewiesenem ISG-Syndrom und einer Vergleichsgruppe von 17 gesunden Probanden. Diese Daten wurden nach Anonymisierung, Randomisierung und Doppelverblindung untersucht (Voxim®, JoCoMed, Chemnitz, Deutschland). Jedem Patienten und jedem Probanden wurde die Beckenorthese SacroLoc® der Fa. Bauerfeind angepasst und die MRT-Daten in drei verschiedenen Gurteinstellungen erhoben: ohne Orthese, mit Orthesenanlage unter moderater und maximal tolerabler Straffung. Messdaten der Lendenwirbelsäule (LWS) wurden ausschließlich ohne Gurt erhoben. An der Lendenwirbelsäule konnten drei Winkel vermessen werden: der Lordosewinkel, der Rotationswinkel und der Winkel der Lateralflexion. Am Becken wurden verschiedene Abstände von vorher definierten Knochenpunkten mit besonderem Blick auf das ISG in allen drei Ebenen vermessen. Ergebnisse: Durch die Segmentierung konnten Muskelvolumina und PCSA von 28 Muskeln und Muskelgruppen der Becken-Bein-Region erhoben werden. Die Muskelvolumina der männlichen Probanden waren größer als die der weiblichen. Eine klare Korrelation der Beindominanz mit der Muskelgröße wurde nicht gefunden. Abhängigkeiten hinsichtlich Körpergewicht oder Körpergröße konnten nicht gefunden werden. Die weiteren Untersuchungen zum ISG-Syndrom an Patienten und Probanden zeigten keine morphologischen Unterschiede auf Signifikanzniveau mit einer Ausnahme. Morphometrisch ergab sich ein erhöhter Seitneigungswinkel der LWS: 4,73 ± 2,72° in der Patientengruppe gegenüber 2,81 ± 2,17° bei den Probanden (p = 0,02). Weitere Unterschiede mit einer Signifikanz sind in den Vermessungen der MRT nicht darstellbar. Diskussion: Ein MRT-basierter Messalgorithmus zur Erhebung morphometrischer Daten der Muskulatur, Knochen und Gelenke der lumbopelvinen Region und der unteren Extremität konnte in dieser Studie erfolgreich erstellt werden. Hinsichtlich der muskulären Parameter war es möglich, aus den mit klinischer Bildgebung erhobenen Daten von großen Körperabschnitten Muskelvolumina und PCSA des Beckens und der unteren Extremität zu generieren, die als Grundlage für vergleichende Untersuchungen dienen können. Hier ist nach der Erhebung der Grundlagendaten von jungen und gesunden Probanden beiden Geschlechts eine Weiterführung des Segmentierungsprotokolls an einer größeren Kohorte sinnvoll. Nachteilig ist der hohe Aufwand, mit dem diese Daten erhoben werden müssen. Hinsichtlich der erhobenen Parameter bei Patienten mit ISG-Syndrom gelang die Darstellung von Unterschieden in der Ausrichtung der LWS. Aufgrund der geringen absoluten Unterschiede von weniger als 5° ist eine klinische Relevanz dennoch kritisch zu hinterfragen. Der fehlende Nachweis anderer morphometrischer Veränderungen könnte zum einen bedeuten, dass keine morphometrischen Unterschiede zwischen Probanden und Patienten existieren. Zum anderen könnten die Unterschiede zu klein sein, um mit der gewählten Methode und Fallzahl auf Signifikanzniveau nachweisbar zu sein. Dies könnte zum Beispiel durch eine Veränderung der Bilddatenerhebung hinsichtlich Qualität und Probandenposition überprüft werden. Die liegende Position der Probanden führt in dieser Studie zu einer Gegennutation und kann damit die Messung minimaler Positionsänderungen des ISG verhindern. Auch hier könnte eine größere Fallzahl die Aussagekraft der erhobenen Daten verstärken und minimale Veränderungen deutlicher darstellen.:Inhaltsverzeichnis I. Abkürzungsverzeichnis 3 1. Einführung in die Thematik 4 1.1 Tiefer Rückenschmerz – Definition und Ursachen 4 1.1.1 Morphologische Veränderungen an der Lendenwirbelsäule und am Iliosakralgelenk 4 1.1.2 Muskuläre Dysbalancen am Beckenring und an der unteren Extremität 11 1.2 Diagnostik und Therapieansätze des ISG-Syndroms 14 1.2.1 Diagnostik 14 1.2.2 Therapieansätze 19 1.3 Die Bedeutung und Möglichkeiten der Vermessung computertomographie- und magnetresonanztomographie-basierter Daten 21 1.3.1 Nutzung von Mimics® für die Erstellung von Muskelparametern an gesunden Probanden 22 1.3.2 Vorabstudie des Algorithmus zur Darstellung und Messung anatomischer Landmarken an Körperspendern mit kombinierter Bildgebung in CT und MRT sowie Plastination – eine Machbarkeitsstudie 26 1.3.3 Nutzung von Voxim® für die Vermessung der lumbopelvinen Region an Gesunden und an Patienten mit ISG-Syndrom 27 1.4 Ziele der Arbeit 29 2. Publikationsmanuskripte 30 2.1 Lube J et al. (2015) Reference data on muscle volumes of healthy human pelvis and lower extremity muscles: an in vivo magnetic resonance imaging feasibility study. 30 2.2 Lube J et al. (2017) Pelvic and lower extremity physiological cross-sectional areas: an MRI study of the living young and comparison to published research literature 38 2.3 Soisson O, Lube J et al. (2015) Pelvic belt effects on pelvic morphometry, muscle activity and body balance in patients with sacroiliac joint dysfunction. 56 3. Zusammenfassung der Arbeit 83 4. Literaturverzeichnis 85 II. Darstellung des eigenen Beitrags 96 III. Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 101 IV. Lebenslauf 103 V. Wissenschaftliche Veröffentlichungen und Vorträge 104 VI. Danksagung 105

The thesis presents the design and analysis of a Twin Tensioner for a Belt-driven Integrated Starter-generator (B-ISG) system. The B-ISG is an emerging hybrid transmission closely resembling conventional serpentine belt drives. Models of the B-ISG system's geometric properties and dynamic and static states are derived and simulated. The objective is to reduce the magnitudes of static tension in the belt for the ISG-driving phase. A literature review of hybrid systems, serpentine belt drive modeling and automotive tensioners is included. A parametric study evaluates tensioner parameters with respect to their impact on static tensions. Design variables are selected from these for an optimization study. The optimization uses a genetic algorithm (GA) and a hybrid GA. Results of the optimization indicate the optimal system contains spans with static tensions that are significantly lower in magnitude than that of the original design. Implications of the research on future work are discussed in closing.

The thesis presents the design and analysis of a Twin Tensioner for a Belt-driven Integrated Starter-generator (B-ISG) system. The B-ISG is an emerging hybrid transmission closely resembling conventional serpentine belt drives. Models of the B-ISG system's geometric properties and dynamic and static states are derived and simulated. The objective is to reduce the magnitudes of static tension in the belt for the ISG-driving phase. A literature review of hybrid systems, serpentine belt drive modeling and automotive tensioners is included. A parametric study evaluates tensioner parameters with respect to their impact on static tensions. Design variables are selected from these for an optimization study. The optimization uses a genetic algorithm (GA) and a hybrid GA. Results of the optimization indicate the optimal system contains spans with static tensions that are significantly lower in magnitude than that of the original design. Implications of the research on future work are discussed in closing.

Le polyomavirus humain BK (virus BK) établit une infection persistante asymptomatique dans les voies rénales de 80% de la population humaine. Chez les patients transplantés, la réactivation du virus BK est à l'origine de néphropathies et de cystites hémorragiques. L'augmentation des pathologies associées au virus BK en même temps que l'utilisation de traitements immunosuppresseurs de plus en plus puissants souligne un lien étroit entre la réponse immunitaire de l'hôte et la réactivation virale. Cependant la réponse immune à l'infection par le virus BK, en particulier le rôle des cytokines antivirales dans le contrôle de l'infection est peu documentée. Ici, nous avons étudié l'efficacité antivirale des interférons (IFN) sur la multiplication du virus BK. Nous avons testé les IFN-alpha, lambda et gamma sur la souche Dunlop du virus BK dans les cellules Véro et MRC 5. L'IFN-gamma inhibe de façon dose-dépendante la transcription virale de la région précoce et de la région tardive ainsi que l'expression de la protéine virale VP1. Un moindre effet antiviral a été observé avec l'IFN-alpha et l'IFN lambda. Ces résultats sont associés à une phosphorylation prolongée de STAT 1 avec l'IFN-gamma, non retrouvée avec l'IFN-alpha et lambda. La différence d'efficacité entre ces trois types d'IFN suggère que certaines protéines induites seulement par l'IFN-gamma ont un effet antiviral dans l'infection par le virus BK. L'analyse transcriptionnelle révèle neuf protéines qui pourraient être impliquées dans cet effet antiviral spécifique. Parmi elles, nous avons étudié l'effet antiviral de l'indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO) et les protéines de liaison au guanylate (GBP ou guanylate binding protéines), GBP1 et GBP2, sur le virus BK. Nos résultats montrent que GBP1 et GBP2 mais pas IDO contribuent à l'activité antivirale de l'IFN-gamma sur le virus BK. Trouver le mécanisme d'action de ces protéines antivirales induites par l'IFN pourrait nous aider à développer une stratégie thérapeutique / The human polyomavirus BK (BK virus) establishes an asymptomatic persistent infection in the urinary tract of 80% of the human population. In transplant recipients, reactivation of the BK virus infection is the cause of nephropathy and hemorrhagic cystitis. Diseases associated with BK virus infections are increasing at the same time as potent immunosuppressive therapies are developing. This highlights the importance of components of the immune system in controlling viral reactivation. However, the immune response to the BK virus, particularly the role of antiviral cytokines in infection control, is poorly documented. Here, we investigated the antiviral efficacy of interferons (IFN) on the BK virus multiplication. We tested IFN-alpha, lambda and gamma on the Dunlop strain of BK virus in Vero cells and MRC 5 cells. Treatment with IFN-gamma inhibited the expression of the viral protein VP1 in a dose dependent manner and decreased the expression of the early and late viral transcripts. A weaker antiviral effect was observed with IFN-alpha and IFN-lambda. These results are associated with a prolonged STAT1 phosphorylation with IFN-gamma but not with IFN-alpha and lambda. The difference of efficacy between these three types of interferon suggests that some interferon induced proteins only produced by IFN-gamma had an antiviral effect on BK virus infection. Transcriptomic analysis reveals that nine proteins could be involved in this specific antiviral effect. Among them, we selected and investigated the antiviral effect of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) and guanylate binding protein 1 and 2 (GBP1 and GBP2) on the BK virus. Our results suggest that GBP1 and GBP2 but not IDO contribute to the antiviral activity of IFN-gamma on the BK virus. Finding the action mechanism of these IFN gamma induced antiviral proteins could help to develop a therapeutic strategy

Many viruses have evolved mechanisms to antagonize the interferon (IFN) system, targeting all the major components involved in receptor binding and signalling. Although a number of these viral proteins are homologous to cellular proteins involved in IFN downregulation (e.g., viral IFN regulatory factors [vIRFs]), many share little resemblance to known proteins. To determine the IFN-blocking properties of these proteins, functional assays are required. Here, we present a new and rapid functional screening method, based on the 2FTGH cell line, which is able to determine viral gene products that inhibit the IFN-alpha/Jak-Stat signalling pathway. Expression cloning of viral IFN-blocking genes into 2FTGH and consequent selection with IFN-alpha and 6-thioguanine result in the outgrowth of cells that are no longer responsive to IFN-alpha. We also demonstrate that selection occurs if members of the Jak-Stat signalling pathway are lost. To show the utility of our system, we have used a known suppressor of IFN signalling, the human papillomavirus (HPV) E7 gene. Expression of E7 causes the loss of ability of 2FTGH cells to respond to IFN-alpha treatment because of a functional disruption of the signalling pathway. This approach offers a new strategy for identifying novel viral genes or new functions of already described viral genes that have a role in IFN-alpha signalling inhibition.

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第21022号 / 医博第4368号 / 新制||医||1028(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 朝長 啓造, 教授 萩原 正敏, 教授 髙折 晃史 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

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