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Cette thèse est constituée de trois parties : 1) Le contexte bibliographique, 2) le développement de réactions domino cupro-catalysées et 3) une approche vers la synthèse totale des raputindoles.La première partie introduit d’abord le concept de réactions domino ainsi que leurs applications, puis les réactions catalysées par du cuivre permettant de former des liaisons C-N sont passées en revue en incluant les couplages de Ullmann, Goldberg et de Chan-Lam, les séquences d’activation oxydante de liaisons C-H/formation de liaison C-N, l’insertion de nitrènes et l’hydroamination de liaisons C-C multiples. En se basant sur ces réactions élémentaires permettant de former une liaison C-N unique, les développements récents de réactions domino sont ensuite détaillés.La deuxième partie peut être subdivisée en 3 sections : 1) la synthèse de benzimidazoles, 2) la synthèse d’imidazoles and 3) la synthèse de guanidines. Un rappel des méthodes existantes pour la synthèse de ces motifs est proposé dans chaque section. Notre travail, basé sur la formation de liaisons C-N multiples selon une séquence cupro-catalysée domino, est ensuite détaillé. Celui-ci nous a permis d’aboutir au développement de voies d’accès aux benzimidazoles, en utilisant une réaction séquentielle catalysée par du cuivre en présence d’oxygène à partir d’acides boroniques et d’amidines, à la synthèse d’imidazoles par une réaction de di-amination d’alcynes vrai par des amidines et à l’obtention de guanidines et de 2-aminobenzimidines par une réaction à 3 composant. Ces réactions domino montrent une bonne efficacité et permettent d’assembler des hétérocycles à partir de précurseurs aisément accessibles.La dernière partie est consacrée à la synthèse des raputindoles. La structure, les activités et les réactions clé pour la construction de ces alcaloïdes sont discuté d’abord, nous amenant à proposer une rétrosynthèse pour accéder à ces molécules. Les réactions qui ont retenues notre attention pour construire ces molécules sont une annelation [3+2] irido-catalysée d’acides o-formylarylboronique et de 1,3-diènes, la synthèse de Leimgruber-Batcho pour obtenir des indoles et une séquence d’alkylboration-protodéboration. A partir de cela 3 stratégies ont été évaluées, montrant que l’accès à ce type de composé naturel est envisageable en combinant ces étapes. / This thesis consists in three parts: bibliographic background, copper-catalyzed reactions for synthesis of N-containing compounds, approach to the synthesis of raputindoles.The first part introduces the domino reactions and their applications, then, copper-mediated reactions for construction of C-N bond formation are reviewed including Ullmann, Goldberg and Chan-Lam coupling, oxidative C-H activation/C-N formation, insertion of nitrenes and carbenoids, and hydroamination of multi-C-C bonds. This can be used as guides to design domino reaction. Following these copper-mediated single C-N bond formation reactions, recent developments of copper-catalyzed domino reactions for synthesis of heterocycles are described.The second part can be divided into three sections: 1) synthesis of benzimidazoles, 2) synthesis of imidazoles and 3) synthesis of guanidines. Each section summarizes the existing methods used for their synthesis. Following it, our synthetic work involving copper-catalyzed C-N bond formation domino reactions is discussed in detail. Our objectives include the synthesis of benzimidazoles through copper-catalyzed sequential reaction of benzamidines and boronic acids, synthesis of imidazoles via copper-catalyzed domino reaction of benzamidines and acetylenes, and synthesis of guanidines and 2-aminobenzimidazoles by Cu-catalyzed three-component reaction of cyanamides, boronic acids and amines. These copper-catalyzed domino reactions show high efficiencies from readily available and simple starting materials.The last part is about the total synthesis of raputindoles. The structure and bioactivities of raputindoles and key reactions for the total synthesis of raputindoles are introduced first, the synthetic strategies are then proposed on basis of relative synthetic methods. The key reactions we use for the synthesis of raputindoles are iridium catalyzed [3+2] annulation of o-formylarylboronic acids and 1,3-dienes, Leimgruber-Batcho indole synthesis, transition-metal catalyzed SN2 substitution and alkylborylation-protondeborylation. According to the three strategies we proposed, lots of relative reactions were investigated. The results show that it is possible to synthesize the raputindole molecules based on the iridium catalyzed [3+2] annulation of 2-formylarylboronic acids and 1,3-dienes.

Ce manuscrit de thèse concerne le développement d'une stratégie de synthèse multi-étapes de nouveaux composés comportant plusieurs plateformes hétérocycliques (rhodanine, benzimidazole, pyrazole et imidazole) à visée thérapeutique multiple contre la malaria, la leishmaniose, le cancer et les maladies neurodégénératives. Les pharmacomodulations de ces composés ont été élaborées sur la base du modèle de la pentamidine 35 comportant 2 motifs benzamidines (parties « Ouest » et « Est »). En effet, la substitution de sa partie « Ouest » par une plateforme rhodanine ou benzimidazole et de sa partie « Est » par un système aromatique plan ou système azole (pyrazole, imidazole) a permis d’accéder respectivement aux 5-arylidènes rhodanines (50, 58), aux dérivés ''aza'' (99,100) et aux dérivés ''aza azoles'' 174 qui sont des analogues de la pentamidine. Les rendements de ces composés sont respectivement compris entre 26 et 98%, 10 et 93% et 10 et 97%. L’ensemble des composés synthétisés dans les chapitres II, III et IV de ces travaux ont été l'objet d'évaluations pour leur activité antiproliférative sur les lignées cellulaires et pour leur activité inhibitrice sur les protéines kinases. / This thesis manuscript is focused on the development of multi-steps synthesis strategy of new compounds bearing several heterocyclic platforms (rhodanine, benzimidazole, pyrazole and imidazole) for multiple therapeutic use to fight malaria, leishmaniasis, cancer et neurodegenarative diseases. The pharmacomodulations of these compounds were developped from the design of pentamidine 35 which containins 2 fragments benzamidine (parts ''West'' and ''East''). Indeed, the substitution of its part ''West'' by a platform rhodanine or benzimidazole and its part ''East'' by an "azole" aromatic ring system (pyrazole, imidazole) lead respectively to 5-arylidene rhodanines (50, 58), to derivatives ''aza'' (99,100) and to derivatives ''aza azoles'' 174 which are pentamidine analogs. The chemical yields of these compounds are ranging respectively from 26 to 98%, 10 to 93% and 10 to 97%. All the compounds synthesized in the chapters II, III and IV of this research work were evaluated for their antiproliferative activity on tumoral cell lines and for their inhibitory activity on protein kinases.

According to a strategy based on an Aza-Wittig reaction type, an efficient methodology in solution toward the synthesis of libraries of 2-aminoimidazolones with high molecular diversity has been developed. The strategy is readily adapted to the solid support. The regioselectivity in the heterocyclisation reaction between the corresponding carbodiimides and different primary amines for the synthesis of 2-aminoimidazolones has been studied. A correlation between the regioisomer obtained and the stereoelectronic properties of the primary amines used was stablished. The structural elucidation of there 2-aminoimidazolones was unambiguously established based on spectroscopic properties and X-Ray diffraction data / D’acord amb una estratègia basada en la reacció Aza-Wittig, s’ha desenvolupat una metodologia eficient en dissolució, fàcilment adaptable a la síntesi en fase sòlida per l’obtenció de llibreries de 2-aminoimidazolones tipus 2 i 3 amb elevada diversitat molecular. S’ha estudiat la regioselectivitat en les reaccions d’heterociclació per l’obtenció de 2-aminoimidazolones a partir de les corresponents carbodiimides 1 i diferents amines primàries, relacionant els regioisòmers obtinguts amb les propietats estereoelectròniques de les diferents amines utilitzades. Les estructures de 2-aminoimidazolones obtingudes s’han determinat inequívocament en base a les seves dades espectroscòpiques i per difracció de raigs X

The thesis presents the development of functionalized electrospun nylon 6 nanofibers for the eradication of pathogenic microorganisms in drinking water. Imidazole derivatives were synthesized as the antimicrobial agents and were characterized by means of NMR spectroscopy, IR spectroscopy, elemental analysis and X-ray crystallography. The first set of compounds (2-substituted N-alkylimidazoles) consisted of imidazole derivatives substituted with different alkyl groups (methyl, ethyl, propyl, butyl, heptyl, octyl, decyl and benzyl) at the 1-position and various functional groups [carboxaldehyde (CHO), alcohol (CH2OH) and carboxylic acid (COOH)] at the 2-position. It was observed that the antimicrobial activity of the compounds increased with increasing alkyl chain length and decreasing pKa of the 2-substituent. It was also observed that the antimicrobial activity was predominantly against a Gram-positive bacterial strains [Staphylococcus aureus (MIC = 5-160 μg/mL) and Bacillus subtilis subsp. spizizenii (MIC = 5-20 μg/mL)], with the latter being the more susceptible. However, the compounds displayed poor antimicrobial activity against Gram-negative bacterial strain, E. coli (MIC = 150- >2500 μg/mL) and did not show any activity against the yeast, C. albicans. The second set of compounds consisted of the silver(I) complexes containing 2-hydroxymethyl-N-alkylimidazoles. The complexes displayed a broad spectrum antimicrobial activity towards the microorganisms that were tested and their activity [E. coli (MIC = 5-40 μg/mL), S. aureus (MIC = 20-80 μg/mL), Bacillus subtilis subsp. spizizenii (MIC = 5-40 μg/mL) and C. albicans (MIC = 40-80 μg/mL)] increased with the alkyl chain length of the 2-hydroxymethyl-N-alkylimidazole. The third set of compounds consisted of the vinylimidazoles containing the vinyl group either at the 1-position or at the 4- or 5- position. The imidazoles with the vinyl group at the 4- or 5-position contained the alkyl group (decyl) at the 1-position. For the fabrication of the antimicrobial nanofibers, the first two sets of imidazole derivatives (2-substituted N-alkylimidazoles and silver(I) complexes) were incorporated into electrospun nylon 6 nanofibers while the third set (2-substituted vinylimidazoles) was immobilized onto electrospun nylon 6 nanofibers employing the graft polymerization method. The antimicrobial nylon nanofibers were characterized by IR spectroscopy and SEM-EDAX (EDS). The electrospun nylon 6 nanofibers incorporated with 2-substituted N-alkylimidazoles displayed moderate to excellent levels of growth reduction against S. aureus (73.2-99.8 percent). For the electrospun nylon 6 nanofibers incorporated with silver(I) complexes, the levels of growth reduction were >99.99 percent, after the antimicrobial activity evaluation using the shake flask method. Furthermore, the grafted electrospun nylon 6 nanofibers showed excellent levels of growth reduction for E. coli (99.94-99.99 percent) and S. aureus (99.93-99.99 percent). The reusability results indicated that the grafted electrospun nylon 6 nanofibers maintained the antibacterial activity until the third cycle of useage. The cytotoxicity studies showed that grafted electrospun nylon 6 nanofibers possess lower cytotoxic effects on Chang liver cells with IC50 values in the range 23.48-26.81 μg/mL. The thesis demonstrated that the development of antimicrobial electrospun nanofibers, with potential for the eradication of pathogenic microoganisms in water, could be accomplished by incorporation as well as immobilization strategies.

Cette thèse décrit le développement de nouveaux systèmes catalytiques à base de fer ainsi que l'étude de leur réactivité vis-à-vis de l'éthylène. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés au développement de précurseurs de fer(III) associés à des ligands monoanioniques tridentes. Deux voies de synthèse ont été envisagées. La première décrit la complexation d'un ligand anionique sur le précurseur FeCl3 et la seconde passe par l’oxydation d'un complexe de fer(II) associé à un ligand neutre conduisant à une espèce binucléaire. Activés par le MAO, ces catalyseurs de fer(III) constituent les premiers complexes du genre permettant l’oligomérisation de l'éthylène. L’accent a également été porté sur la recherche de nouveaux activateurs. Des complexes d’aluminium répondant à nos attentes ont été obtenus par réaction entre un alcool et le triméthylaluminium. Selon la nature de l'alcool, la structure des activateurs peut être soit binucléaire ou trinucléaire. Enfin, des complexes de fer et de nickel associés à des ligands imino-imidazoles possédant un bras hémilabile ont été synthétisés. Une fois activés, les systèmes à base de nickel ont montré de bonnes activités en catalyse. / This thesis describes the development of new catalytic systems based upon iron complexes and their reactivity toward ethylene. First, we focused our interest on the synthesis of iron(III) precursors chelated by monoanionic ligand. Those complexes were obtained either by reaction of the monoanionic ligand with FeCl3 or through oxidation of the iron(II) complex. The second reaction led to binuclear complexes. Then, another aim of the thesis was to design new well-defined cocatalysts for the activation of iron complexes. The study of the reaction between an alcohol and the trimethylaluminum allowed us to reach this aim. Aluminum complexes adopted either a binuclear framework or a trinuclear one, depending on the nature of alcohol reagent. Besides this work, new iron(II) and nickel(II) complexes chelated by imino-imidazole ligands bearing a pendant donor function L were synthesized. All complexes have been evaluated for the oligomerization of ethylene in the presence of EtAlCl2 or MAO as cocatalyst. Only nickel complexes were active toward ethylene transformation.

Cette thèse se divise en trois parties. La première concerne le développement d'une nouvelle voie d'accès à des hétérocycles azotés. Cette synthèse est basée sur deux étapes: l'addition radicalaire d'un xanthate, portant une fonction 1,2-dione, sur diverses oléfines suivie de sa condensation sur une diamine. Cette étude a permis de préparer des composés présentant un intérêt biologique certain tels que des pyrazines. De plus, une nouvelle méthodologie permettant l'accès à des structures imidazoles a été mise en évidence. La seconde partie a été consacrée à la préparation d'un support soluble à l'aide du procédé Madix. La dernière étude porte sur le développement de nouveaux agents modérateurs de la polymérisation radicalaire. Cette étude nous a amenés tout d'abord à synthétiser une large gamme de composés originaux de type dihydro-pyrazolone. Par la suite, la mise en place d'une étude modèle nous a permis de mesurer l'aptitude à se dissocier de ces composés puis de sélectionner les meilleurs candidats. Enfin, une étude poussée en polymérisation des agents sélectionnés a permis de mieux comprendre leur mécanisme d'action. Nous sommes en présence d'un système de type initer original. Ce système de polymérisation n'est cependant pas vivant du fait de l'irréversibilité de l'addition du contre radical dihydro-pyrazolone sur la chaîne polymère.

Repeated exposure of the rat vas deferens to the imidazoline oxymetazoline (OXY) results in a progressive loss of response which can appear selective for imidazoline agonists. The present study tests the hypothesis that imidazolines produce desensitization through prolonged blockade or inactivation of alpha-1 adrenoreceptors. Repeated exposure to OXY, naphazoline (NPZ) or tetrahydrozoline (THZ) produces a concentration- and time-dependent rightward shift and depression of the (-)-epinephrine concentration-effect curve, suggesting a mechanism of prolonged receptor blockade or inactivation. (-)-Epinephrine Kd values were similar when estimated after either receptor inactivation with phenoxybenzamine or repeated exposure to imidazolines. The differences in the ability of individual imidazolines to produce desensitization (order of potency: OXY greater than NPZ greater than or equal to THZ) do not follow their intrinsic activity (NPZ approximately THZ approximately OXY) or affinity (OXY greater than or equal to NPZ greater than THZ). The ability of individual imidazoline and phenethylamine agonists to produce a response in imidazoline-desensitized rat vas deferens reflects agonist intrinsic efficacy. Desensitization by imidazoline exposure does not affect contraction produced by either KCl or neurokinin A. Imidazolines produce effects similar to receptor inactivation and their desensitization in vas deferens can be explained without invoking an imidazoline subtype of alpha-1 adrenoreceptor.

Les imidazo[1,2-b]pyrazoles tout comme les imidazo[1,2-a]imidazoles sont des entités présentant diverses applications intéressantes notamment dans le domaine pharmacologique. Cependant, malgré ce potentiel, ces structures hétérobicycliques ont été, jusqu’à ce jour, relativement peu étudiées tant au niveau de leur préparation que de leur fonctionnalisation. De ce fait, ces travaux de thèse ont pour objet la mise au point de nouvelles voies d’accès à ces systèmes bicycliques et ce, au départ de substrats facilement accessibles. Des stratégies de fonctionnalisation de ces charpentes moléculaires ont ensuite été développées dans le but de concevoir des librairies diversifiées de ce type de composés, librairies destinées à être évaluées biologiquement. Les premiers résultats d’évaluation sur des lignées cancéreuses de dérivés imidazo[1,2-b]pyrazoliques sont également présentés. / Imidazo[1,2-b]pyrazoles and imidazo[1,2-a]imidazoles are entities with some interesting applications in pharmacology. However, despite this potential, few methods of preparation and direct functionalisation of the heterocyclic moiety have been described. In this context, the overall goal of our research is to develop new routes to these bicyclic systems from readily available starting materials. Strategies of functionalisation of the heterocyclic moiety were then explored in order to design diversified libraries for the evaluation of potential biological activities. Herein, the results of the tests of imidazo[1,2-b]pyrazole series against various cancer lines are reported.