1-Aza-2-azoniaallene salts are reactive intermediates that undergo [3+2] cycloaddition with many different types of multiple bonds. For the past several years, the Brewer group has studied the reactivity of these intermediates in intramolecular reactions, and have discovered that these cationic heteroallenes can react through a variety of other, mechanistically distinct, pathways to give different classes of nitrogen heterocycles. For example, prior work in the Brewer group revealed that 1-aza-2-azoniaallene salts could react in an intramolecular [4+2] cycloaddition reaction to give protonated azomethine imine salts containing a 1,2,3,4-tetrahydrocinnoline scaffold. Further study of the scope and limitations of this Diels-Alder-like reaction are described herein. These studies primarily focused on how varying the N-aryl ring and alkene substituents affected the reaction. We discovered that in several instances, the metal mediated reaction did not facilitate the cycloaddition very well, so we searched for alternative ways to facilitate the reaction. We discovered that a non-metallic Lewis acid (TMSOTf) provided very clean products with α-chloroazo compounds. I hypothesized that changing the leaving group adjacent to the azo might further improve the reaction. With this in mind, I developed a technique to prepare α-trifluoroacetoxyazo compounds by treating aryl hydrazones with trifluoroacetoxy dimethylsulfonium trifluoroacetate. This technique is compatible with all types of functional groups including nitro aryl compounds, which gave low yields of the corresponding chloroazo derivatives. Importantly, these α-trifluoroacetoxyazo compounds gave even better cycloaddition results when treated with TMSOTf, and this method is more practical, more environmentally friendly, and greener than the metal mediated technique. This process even returned sterically hindered products in high yield, and provide a dearomatized non-protonated azomethine imine salt, which further verified the proposed mechanism of the [4+2] cycloaddition. Azomethine imines are well known to undergo 1,3-dipolar cycloadditions with alkenes. We wondered if the protonated azomethine imine salts generated by the [4+2] cycloaddition could be used in a subsequent base-mediated [3+2] cycloaddition to generate structurally complex tetra- or pentacyclic products. We were pleased to find that the protonated azomethine imines indeed reacted smoothly with a variety of π-system in the presence of triethylamine to give the corresponding cycloadducts in high yields with moderate to high diastereoselectivities. In an attempt to understand the diastereoselectivity of these [3+2] cycloadditions better, I modeled them computationally.

<p><i>Chemistry of Complex High-Nitrogen Materials</i> begins with a brief background on a few high explosive materials and their applications, followed by synthesis routes and characterization methods of energetic materials. Several new complex high-nitrogen materials where synthesized and presented in the following chapters. These novel energetics include several nitrilimines, triazoles, tetrazoles, methyl sydnone imines, azasydnones, and an annulated heterocycle. Their energetic properties are discussed and compared with other well-known explosive materials.</p>

No description available.

A major hurdle for exploring RNA interference (RNAi) in a therapeutic setting is still the issue of in vivo delivery of small RNA molecules (siRNAs). The chemical modification of polyethylenimines (PEIs) offers a particularly attractive avenue towards the development of more efficient non-viral delivery systems. Here, we explore tyrosine-modified polyethylenimines with low or very low molecular weight (P2Y, P5Y, P10Y) for siRNA delivery. In comparison to their respective parent PEI, they reveal considerably increased knockdown efficacies and very low cytotoxicity upon tyrosine modification, as determined in different reporter and wildtype cell lines. The delivery of siRNAs targeting the anti-apoptotic oncogene survivin or the serine/threonine-protein kinase PLK1 (polo-like kinase 1; PLK-1) oncogene reveals strong inhibitory effects in vitro. In a therapeutic in vivo setting, profound anti-tumor effects in a prostate carcinoma xenograft mouse model are observed upon systemic application of complexes for survivin or PLK1 knockdown, in the absence of in vivo toxicity. We thus demonstrate the tyrosine-modification of (very) low molecular weight PEIs for generating effcient nanocarriers for siRNA delivery in vitro and in vivo, present data on their physicochemical and biological properties, and show their efficacy as siRNA therapeutic in vivo, in the absence of adverse effects.

Carbon-carbon bond formation is one the fundamental reactions in organic synthesis. The quest for the development of new and more efficient processes for the construction of this bond has been an ongoing focus for years. The transformations that permit the use of simple precursors to access complex structural architectures in the absence of stoichiometric quantities by-products are highly desirable. Hydrogen is a cheapest and cleanest reductant available to the mankind. The catalytic hydrogenation has been widely utilized in the industry, however the construction of the carbon-carbon bond under hydrogenative conditions has been achieved only for alkene hydroformylations and Fisher-Tropsh process and limited to the use of carbon monoxide. The extension of the hydrogenative carbon-carbon bond formations beyond aforementioned processes would be of a great significance to the synthetic community. The overview of allene use in the metal catalyzed reactions to achieve carbonyl and imine allylation and vinylation is presented in Chapter 1. The following chapter vii discusses the development of metal catalyzed hydrogenative and transfer hydrogenative coupling of allenes and carbonyl compounds to afford allylation products. These studies have resulted in the development of the first carbonyl allylation from the alcohol oxidation level. Chapter 3 discusses efforts towards achieving highly enantioselective hydrogenative coupling of alkynes to carbonyl compounds. / text

Die bisher gängigen PVC-Membranen ionenselektiver Elektroden weisen eine Reihe von Schwachstellen auf: Sie haften nur durch Adhäsion am Substrat, sodass sich bei miniaturisierten Elektroden die Membran ablösen kann; Membranbestandteile wie der Weichmacher, das Ionophor oder der Ionenaustauscher können bei der Verwendung ausgewaschen werden, sodass sich die chemischen und physikalischen Eigenschaften der Membran verschlechtern; auf der Membranoberfläche kann sich auf Grund ihrer Hydrophobie ein Biofilm ausbilden, der die Membran abschirmt. Diese Schwachstellen bewirken eine Dysfunktionalität der ionenselektiven Elektrode, weshalb im Rahmen dieser Arbeit ein Glycopolymerfilm entwickelt worden ist, der diese Schwachstellen nicht aufweist. Die in dieser Arbeit entwickelte Membran, die auf einem multifunktionalen Glycopolymer beruht, zielt auf die Egalisierung der Schwachstellen konventioneller ionenselektiver PVC-Membranen. Die entwickelte Membran kommt dabei ohne Weichmacher aus, reduziert die Ausbildung von Biofilmen, bindet kovalent an das darunterliegende organische Substrat und durch die kovalente Anbindung des Ionophors wird dessen Auswaschen verhindert. Um eine kovalente Bindung der Membran an organische Vermittlerschichten zu erreichen, wie sie bei All-solid-state-Elektroden zum Einsatz kommen, werden zunächst die photovernetzbaren Glycopolymere 12a–c entwickelt, bei denen etwa neun Photovernetzereinheiten über PEG-Spacer an den PEI25-Kern gebunden sind. Drei PEG-Spacer mit unterschiedlicher Länge werden hinsichtlich ihres Einflusses auf die Filmbildung untersucht: Sie besitzen vier (12a), acht (12b) und zwölf Ethylenglycoleinheiten (12c). Dabei zeigt sich, dass eine Spacerlänge von zwölf Ethylenglycoleinheiten für eine effektive Photovernetzung notwendig ist, weshalb für die folgenden Strukturen nur PEG12-Spacer eingesetzt werden. Um eine kovalente Anbindung des Ionophors an das Glycopolymer zu erreichen, werden verschiedene Syntheserouten genutzt und auf ihre Wirkung hin analysiert. Die frühe direkte Anbindung des Calix[4]arenderivats 3 an den PEI25-Kern der Glycopolymere 17a–c erweist sich als nachteilig, da hierdurch darauffolgende Syntheseschritte beeinträchtigt werden. Anderseits zeigen diese Glycopolymere, dass sich die Calix[4]areneinheiten nicht negativ auf die Glycopolymerfilmbildung auswirken. Zur Überwindung der erwähnten Probleme werden in den multifunktionalen Glycopolymeren 22a und 22b die Calix[4]arene wie der Photovernetzer am Ende der Syntheseroute über PEG12-Spacer angebunden. Dies erfolgt dabei über den upper rim des Calix[4]arens, da somit der lower rim, an dem sich ionenkomplexierenden Gruppen befinden, nicht beeinflusst wird. Neben der Struktur des Glycopolymers wird auch eine Methode zur Glycopolymerfilmbildung auf Modellsubstraten entwickelt. Hierfür werden Siliziumwafer mit einer hydrophilen organischen Vermittlerschicht aus (3-Glycidyloxypropyl)-trimethoxysilan (GOPS) eingesetzt. Bei der Filmbildung zeigt sich, dass die alleinige Bestrahlung mit UV-Licht nicht ausreichend ist, um eine stabile Vernetzung zu generieren. Erst nach vorausgehendem Tempern (1 h bei 120 °C) werden Filme mit einer Dicke von (42±8) nm für das Glycopolymer 12c erhalten. Die Glycopolymere 12a und 12b, die kürzere PEG-Spacer enthalten, bilden deutlich dünnere Filme aus. Für die vollständige Vernetzung ist eine Bestrahlungszeit von einer Stunde notwendig, was einer Energiedosis von etwa 290 J/cm² entspricht. Trotz möglicher freier Aminogruppen in der Struktur bilden die Glycopolymere 17a–c, bei denen unterschiedlich viele Calix[4]arene direkt an den PEI25-Kern gebunden sind, stabile Filme aus. Die sich ergebenden Schichtdicken zeigen dabei weder im Vergleich zum Glycopolymer 12c noch untereinander signifikante Unterschiede. Die Filmbildung auf dem hydrophilen GOPS wird demzufolge durch die direkt angebundenen Calix[4]arene nicht beeinträchtigt. Auf Grund des erwarteten amphiphilen Charakters der Glycopolymere 17a–c wird ihre Filmbildung nicht nur auf hydrophilen, sondern auch auf hydrophoben Modellsubstraten untersucht. Hierzu werden Siliziumwafer mit hydrophoben Vermittlerschichten aus Benzophenonsilan (BPS) und Poly-α-methylstyrol (PαMS) eingesetzt. Auf den hydrophoben Vermittlerschichten bilden die Glycopolymere 17a–c deutlich dünnere Filme aus als auf dem hydrophilen GOPS. Die Calix[4]areneinheiten sind demnach durch die Maltosehülle abgeschirmt und es treten kaum Wechselwirkungen mit den hydrophoben Substratoberflächen auf. Im Gegensatz dazu ermöglicht die Anbindung der Calix[4]arene über PEG12-Spacer den Glycopolymeren 22a und 22b auf hydrophilen wie hydrophoben Vermittlerschichten in etwa gleich dicke Filme auszubilden. Offensichtlich liegt bei diesen Glycopolymeren eine amphiphile Peripherie vor, sodass sich die Glycopolymere besonders zur Beschichtung von All-solid-state-Elektroden mit verschiedenen Mediatorschichten eignen. Die photovernetzten Glycopolymerfilme quellen auf Grund ihrer hydrophilen Eigenschaften. Der Quellungsgrad q liegt dabei niedriger, wenn hydrophobe Calix[4]arene in die Struktur eingebunden sind: q(17c) = 2,3 im Vergleich zu q(12c) = 3,6. Erfolgt die Anbindung der Calix[4]arene direkt an den PEI25-Kern, ist die Glycopolymerstruktur unflexibel, sodass der Quellungsprozess bis zu sieben Stunden benötigt. Durch die Anbindung der Calix[4]arene über PEG12-Spacer wird die Flexibilität der Glycopolymere hingegen nicht beeinträchtigt, sodass der Quellungsprozess weniger als zwei Stunden benötigt. PVC-Membranen verlieren schon nach kurzer Zeit ihre ionenselektiven Eigenschaften, weil etwa der Weichmacher aus den Membranen diffundiert und diese dadurch spröde werden. Die Glycopolymerfilme sind hingegen über einen Zeitraum von mindestens 100 Tagen gegenüber sauren (pH = 4), neutralen und basischen (pH = 10) Lösungen stabil. Die entwickelten Glycopolymere werden im Rahmen einer Kooperation mit dem Kurt-Schwabe-Institut (KSI) in Meinsberg auf All-solid-state-Elektroden als ionenselektive Membranen eingesetzt. Die Graphitelektroden werden dafür mit einer Mediatorschicht aus leitfähigem Polypyrrol (PPy) und dem Glycopolymer 17c beschichtet. Die All-solid-state-Elektroden werden hinsichtlich ihres Ansprechverhaltens gegenüber verschiedenen Ionen untersucht. Die Anbindung und Vernetzung erfolgt nach der für die Modellsubstrate optimierten Methode. Jedoch werden die Bedingungen für das Tempern angepasst, um eine Beschädigung der All-solid-state-Elektrode auszuschließen: 12 h bei 45 °C statt 1 h bei 120 °C. Dabei bildet sich ein inhomogener Belag aus, bei dem Teile der PPy-Schicht frei bleiben. Im Vergleich zur reinen und zur mit Polypyrrol (PPy) beschichteten Graphitelektrode zeigt die Elektrode, die mit einem Glycopolymerfilm versehen ist, trotz der Inhomogenität stabile und reproduzierbare Potentiale. Diese sind jedoch nicht von der Konzentration der Kationen, sondern von der der Anionen abhängig. Durch die Auftragung einer Ionentauscherschicht auf die ionenselektive Membran soll das Vordringen der Anionen in die Membran der All-solid-state-Elektrode unterbunden werden. Dadurch soll das Ansprechverhalten der All-solid-state-Elektrode auf die Kationen gelenkt werden. Entsprechende Arbeiten werden am KSI durchgeführt.

Ce travail de thèse est consacré à la synthèse de composés azotés biologiquement actifs s'inspirant notamment d'une réaction biosynthétique. Dans un premier temps, nos travaux avaient pour but de développer une nouvelle voie d'accès aux acides α-aminés par une réaction d'isomérisation énantiosélective d'imines. Après différentes études préliminaires, les meilleurs précurseurs d'acides a-aminés par cette méthode que nous ayons identifiés sont les α-céto amides. L'isomérisation 1,3 d'une imine formée à partir d'un α-céto amide et de la diphénylméthanamine à l'aide de différents alcoolates chiraux a été réalisée. L'utilisation de l'alcoolate dérivé de la (+)-N-méthylpseudoéphédrine, employé en quantité sub-stoechiométrique, a permis d'obtenir l'α-amino amide correspondant avec un excès énantiomérique de 67%. Il reste encore à mettre au point des conditions opératoires satisfaisantes pour la conversion de cet adduit en acide α-aminé. L'étude de l'isomérisation 1,3 d'imines nous a permis de mettre en évidence une réaction de déshydrogénation 1,4 permettant d'accéder de façon originale à des 2-azadiènes et nécessitant la présence d'oxygène. Ainsi, plusieurs 2-azadiènes non activés ont été préparés par traitement basique d'imines issues de la condensation d'acétophénones et de diphénylméthanamine sous atmosphère d'air. Dans une dernière partie, l'étude de l'addition conjuguée d'une oxazolidinone chirale sur des alkylidènemalonates de dialkyle a été réalisée dans le but de développer une méthode d'accès à des acides β-aminés. Les conditions opératoires mises au point ont permis d'obtenir une excellente diastéréosélectivité à partir de la plupart des alkylidènemalonates de dialkyle.

<p>The synthesis of 2-aza-norborane derivatives is presented. The use of these compounds in preparation of Ir catalysts for asymmetric hydrogenations is described. The evaluation and optimization of the catalysts as well as the mechanistic aspects of the catalytic process are discussed.</p><p>The use of non-activated iminodieniphiles in stereoselective aza-Diels-Alder reaction has expanded the scope of the reaction and provided a convenient root for preparation of 2-aza-norboranes, analogues of which were developed into novel bicyclic 2-aza-norbornyl-oxazoline ligands for Ir-catalyzed asymmetric transfer hydrogenations. Using ths Ir complexes acetophenone was hydrogenated in 79% ee.</p><p>2-Aza-norbornyl-oxazolines were also developed into novel N,P-ligands. Resulting phosphine-oxazolines were evaluated in Ir-catalyzed asymmetric hydrogenation of structurally diverse imines and olefins.</p><p>Optimization of ligands was performed through: 1) Alteration of the stereoconfiguration at the 5’-position as well as variation of the size and geometry of the substituents at this position; 2) Screening through various phosphine substituents of the ligand. Both directions of optimization reflect on the influence of the ligands’ sterik bulk on stereoselectivity of catalytic process. High performance catalysts were developed for both transformations allowing asymmetric hydrogenation of imines with 92% ee and asymmetric hydrogenation of olefins with 99% ee.</p><p>Possible mechanisms for these transformations were suggested based on computational studies. Selectivity model for rationalization of results of Ir-catalyzed olefin hydrogenation also was designed.</p>

<p>In medicinal chemistry, there is a constant need for new preparative methods, both to make the synthesis process more effective, and to increase the accessibility to a wide variety of compounds. A number of different approaches can be used to attain these goals. Transition metal catalysis is generally performed under mild conditions, providing both regio- and chemoselective reactions. Thus, it offers an attractive means of preparation of complex drug candidates. Two additional methodologies used to increase the preparative efficiency are one-pot protocols and controlled microwave heating. One-pot and multi-component reactions are less time consuming than step-by-step reactions, and microwave heating has been used to considerably shorten the reaction times. </p><p>This thesis describes a new palladium-catalyzed, one-pot reaction producing racemic acetal-protected 3-hydroxy-1-indanones from ethylene glycol vinyl ether and triflates of salicylic aldehydes. The triflates were prepared using controlled microwave heating. The reaction sequence starts with a regioselective internal Heck coupling, followed by an annulation cascade. By including secondary amines in the reaction mixture, the reaction was further developed into a three-component reaction delivering racemic acetal-protected 3-amino-1-indanones. This new method was utilized for the synthesis of primary, secondary and tertiary aminoindanones. Finally, by using enantiopure t-butyl sulfinyl imines, derived from salicylic aldehyde triflates and ethylene glycol vinyl ether as starting materials in a closely related type of palladium coupling–annulation sequence, a stereoselective protocol providing enantiomerically pure 3-amino-1-indanones was developed. To demonstrate an application in medicinal chemistry, the enantiopure 3-amino-1-indanones were incorporated as P2 and/or P2´ substituents into active HIV-1 protease inhibitors.</p>

The synthesis of 2-aza-norborane derivatives is presented. The use of these compounds in preparation of Ir catalysts for asymmetric hydrogenations is described. The evaluation and optimization of the catalysts as well as the mechanistic aspects of the catalytic process are discussed. The use of non-activated iminodieniphiles in stereoselective aza-Diels-Alder reaction has expanded the scope of the reaction and provided a convenient root for preparation of 2-aza-norboranes, analogues of which were developed into novel bicyclic 2-aza-norbornyl-oxazoline ligands for Ir-catalyzed asymmetric transfer hydrogenations. Using ths Ir complexes acetophenone was hydrogenated in 79% ee. 2-Aza-norbornyl-oxazolines were also developed into novel N,P-ligands. Resulting phosphine-oxazolines were evaluated in Ir-catalyzed asymmetric hydrogenation of structurally diverse imines and olefins. Optimization of ligands was performed through: 1) Alteration of the stereoconfiguration at the 5’-position as well as variation of the size and geometry of the substituents at this position; 2) Screening through various phosphine substituents of the ligand. Both directions of optimization reflect on the influence of the ligands’ sterik bulk on stereoselectivity of catalytic process. High performance catalysts were developed for both transformations allowing asymmetric hydrogenation of imines with 92% ee and asymmetric hydrogenation of olefins with 99% ee. Possible mechanisms for these transformations were suggested based on computational studies. Selectivity model for rationalization of results of Ir-catalyzed olefin hydrogenation also was designed.