As doenças virais têm sido importantes causas de morbidade e mortalidade nas últimas décadas, sendo que algumas delas são relacionadas com polimorfismos genéticos, que determinam a susceptibilidade do hospedeiro ou a resistência a essas infecções, influenciando na patogênese, além de desempenhar importante papel em respostas ao tratamento. Entre elas, destaca-se o HTLV-1, sendo que cerca de 10 a 20 milhões de pessoas em todo o mundo possuem esse vírus. Apenas 5% dos indivíduos infectados desenvolverão algum tipo de doença relacionada a tal infecção, entre elas destaca-se a HAM/TSP. Apesar da complexidade, o entendimento das interações hospedeiro versus HTLV-1 é de fundamental importância para avaliar prognóstico clínico dos portadores assintomáticos, visto que as opções diagnósticas e de tratamento não são adequadas, até o momento, para determinar o risco de progressão para HAM/TSP. Com isso, este trabalho objetivou estudar a associação entre alguns marcadores virais, genéticos e imunológicos relacionados ao desenvolvimento de HAM/TSPem pacientes infectados por HTLV-1. O ambulatório de HTLV do Instituto de Infectologia \"Emilio Ribas\" (IIER) possui uma coorte de portadores de HTLV em seguimento há 19 anos, para o presente estudo foram selecionados 247 voluntários portadores de HTLV-1, por conveniência. Somente pacientes adultos, com seguimento ativo no ambulatório no período de junho de 2011 até julho de 2016 foram convidados a participar. Este protocolo foi aprovado pelo CEP do IIER (Nº13/2011), e o TCLE foi obtido de todos os voluntários participantes. Os indivíduos foram classificados de acordo com seu quadro clínico neurológico em dois grupos: Grupo I (160 assintomáticos) e Grupo II (87 HAM/TSP). Amostra de sangue venoso foi coletada e as células mononucleares separadas. O material foi utilizado para o ensaio de PVL e para a genotipagem de IFN-?4, HLA-C e KIR, pela técnica de qPCR . A análise estatística no modelo multivariado mostrou associação de risco para HAM/TSP com as variáveis LPA (p=0,001) e a idade (p=0,019), além disso, o polimorfismo doIFN-?4 no rs8099917 foi associado no modelo recessivo(OR=0,31, IC=0,105 - 0,961) como fator de proteção ao desfecho.:Esse modelo estudado explica 8% dos fatores de progressão e de proteção para HAM/TSP. Desse modo, estudos genéticos multicêntricos envolvendo análise de exoma e maior número de casos de HAM/TSP, deveriam ser realizados. O entendimento da patogênese da mielopatia pode oferecer marcadores de valor prognóstico importantes para o manejo clínico, além de contribuir para o achado de novas intervenções terapêuticas no futuro. / The viral diseases have been major causes of morbidity and mortality in recent decades, some of which are related to genetic polymorphisms, which determine the susceptibility or resistance to these infections, influencing the pathogenesis, besides of playing an important role in responses to treatment. Among them, it is highlighted HTLV-1, in which around 10 to 20 million people worldwide. Only 5% of infected subjects will develop some kind of disease related to such infection, including HAM/TSP. Despite the complexity, the understanding of host interactions versus HTLV-1 is fundamental importance to evaluate clinical prognosis of asymptomatic subjects, once the diagnostic options and treatment are not adequate, so far, to determine the risk of progression to HAM/TSP. Therefore, the purpose of this study was to investigate the association among some genetic polymorphisms, viral and immunological markers related to the development of HAM/TSP in HTLV-1-infected subjects. At the Institute of Infectious Diseases \"Emilio Ribas\" (IIER) has a cohort of HTLV subjects followed up for 19 years, for this study 247 volunteers with HTLV-1were selected for convenience. Only adult patients with active follow up in the period from June 2011 to July 2016 were invited to participate. This protocol was approved by the ethical committee at IIER (nº13/2011), informed consent was obtained. Subjects were classified according to their neurological status in two groups: Group I (160 asymptomatic) and Group II (87 HAM / TSP). Blood sample was collected and PBMCs The DNA was used to the PVL assay and IFN-?4, HLA-C and KIR genotyping using qPCR. It has been observed an association to HAM/TSP with LPA variables (p=0.001) and age (p=0.019) in the multivariable analysis. On the other hand, the polymorphism of IFN-?4 rs8099917 was associated in the recessive model (OR=0.31, CI=0.105-0.961) as a protective factor to HAM/TSP. This study explains 8% of progression and protective factors for HAM/TSP. Thus, multi-center studies involving genetic analysis and more cases of HAM/TSP, should be done. The understanding of the HAM/TSP pathogenesis can provide important markers of prognostic value for clinical management and contribute to the discovery of new therapeutic interventions in the future.

As doenças virais têm sido importantes causas de morbidade e mortalidade nas últimas décadas, sendo que algumas delas são relacionadas com polimorfismos genéticos, que determinam a susceptibilidade do hospedeiro ou a resistência a essas infecções, influenciando na patogênese, além de desempenhar importante papel em respostas ao tratamento. Entre elas, destaca-se o HTLV-1, sendo que cerca de 10 a 20 milhões de pessoas em todo o mundo possuem esse vírus. Apenas 5% dos indivíduos infectados desenvolverão algum tipo de doença relacionada a tal infecção, entre elas destaca-se a HAM/TSP. Apesar da complexidade, o entendimento das interações hospedeiro versus HTLV-1 é de fundamental importância para avaliar prognóstico clínico dos portadores assintomáticos, visto que as opções diagnósticas e de tratamento não são adequadas, até o momento, para determinar o risco de progressão para HAM/TSP. Com isso, este trabalho objetivou estudar a associação entre alguns marcadores virais, genéticos e imunológicos relacionados ao desenvolvimento de HAM/TSPem pacientes infectados por HTLV-1. O ambulatório de HTLV do Instituto de Infectologia \"Emilio Ribas\" (IIER) possui uma coorte de portadores de HTLV em seguimento há 19 anos, para o presente estudo foram selecionados 247 voluntários portadores de HTLV-1, por conveniência. Somente pacientes adultos, com seguimento ativo no ambulatório no período de junho de 2011 até julho de 2016 foram convidados a participar. Este protocolo foi aprovado pelo CEP do IIER (Nº13/2011), e o TCLE foi obtido de todos os voluntários participantes. Os indivíduos foram classificados de acordo com seu quadro clínico neurológico em dois grupos: Grupo I (160 assintomáticos) e Grupo II (87 HAM/TSP). Amostra de sangue venoso foi coletada e as células mononucleares separadas. O material foi utilizado para o ensaio de PVL e para a genotipagem de IFN-?4, HLA-C e KIR, pela técnica de qPCR . A análise estatística no modelo multivariado mostrou associação de risco para HAM/TSP com as variáveis LPA (p=0,001) e a idade (p=0,019), além disso, o polimorfismo doIFN-?4 no rs8099917 foi associado no modelo recessivo(OR=0,31, IC=0,105 - 0,961) como fator de proteção ao desfecho.:Esse modelo estudado explica 8% dos fatores de progressão e de proteção para HAM/TSP. Desse modo, estudos genéticos multicêntricos envolvendo análise de exoma e maior número de casos de HAM/TSP, deveriam ser realizados. O entendimento da patogênese da mielopatia pode oferecer marcadores de valor prognóstico importantes para o manejo clínico, além de contribuir para o achado de novas intervenções terapêuticas no futuro. / The viral diseases have been major causes of morbidity and mortality in recent decades, some of which are related to genetic polymorphisms, which determine the susceptibility or resistance to these infections, influencing the pathogenesis, besides of playing an important role in responses to treatment. Among them, it is highlighted HTLV-1, in which around 10 to 20 million people worldwide. Only 5% of infected subjects will develop some kind of disease related to such infection, including HAM/TSP. Despite the complexity, the understanding of host interactions versus HTLV-1 is fundamental importance to evaluate clinical prognosis of asymptomatic subjects, once the diagnostic options and treatment are not adequate, so far, to determine the risk of progression to HAM/TSP. Therefore, the purpose of this study was to investigate the association among some genetic polymorphisms, viral and immunological markers related to the development of HAM/TSP in HTLV-1-infected subjects. At the Institute of Infectious Diseases \"Emilio Ribas\" (IIER) has a cohort of HTLV subjects followed up for 19 years, for this study 247 volunteers with HTLV-1were selected for convenience. Only adult patients with active follow up in the period from June 2011 to July 2016 were invited to participate. This protocol was approved by the ethical committee at IIER (nº13/2011), informed consent was obtained. Subjects were classified according to their neurological status in two groups: Group I (160 asymptomatic) and Group II (87 HAM / TSP). Blood sample was collected and PBMCs The DNA was used to the PVL assay and IFN-?4, HLA-C and KIR genotyping using qPCR. It has been observed an association to HAM/TSP with LPA variables (p=0.001) and age (p=0.019) in the multivariable analysis. On the other hand, the polymorphism of IFN-?4 rs8099917 was associated in the recessive model (OR=0.31, CI=0.105-0.961) as a protective factor to HAM/TSP. This study explains 8% of progression and protective factors for HAM/TSP. Thus, multi-center studies involving genetic analysis and more cases of HAM/TSP, should be done. The understanding of the HAM/TSP pathogenesis can provide important markers of prognostic value for clinical management and contribute to the discovery of new therapeutic interventions in the future.

Orientadora : Profa Dra. Meri Bordignon Nogueira / Coorientadora: Dra. Luine Rosele Renaud Vidal / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Tocoginecologia. Defesa : Curitiba, 22/02/2017 / Inclui referências : f. 77-96 / Resumo: O Vírus Linfotrópico das Células T Humanas (HTLV) é um retrovírus, relacionado com o Leucemia das Células T do Adulto (LTA) e a Mielopatia Associada ao HTLV/Paraparesia Espástica Tropical (MAH/PET). A transmissão do HTLV ocorre por meio de relações sexuais, transfusão de hemocomponentes e de mãe para filho, predominantemente por meio da amamentação. O objetivo do presente estudo foi avaliar a prevalência da infecção pelo HTLV e o perfil epidemiológico das gestantes atendidas no ambulatório de pré-natal do Serviço de Tocoginecologia do Complexo Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná (CHC-UFPR), no período de agosto de 2015 a agosto de 2016. Este estudo é descritivo de corte transversal, que incluiu gestantes de alto risco. Realizou-se teste laboratorial, para a detecção de anticorpos para HTLV-1/2, de acordo com o fluxograma de diagnóstico preconizado pelo Ministério da Saúde. O teste confirmatório para o HTLV-1/2 foi realizado pela Reação em Cadeia da Polimerase (PCR), direcionados aos genes alvos tax e pol. Analisou-se um total de 643 amostras pelo método de imunoensaio de micropartículas por quimioluminescência (QMIA); destas, quatro (0,63%) apresentaram-se reagentes para HTLV, das quais duas foram confirmadas pelo método de PCR (0,31%) sendo uma HTLV-1 e outra HTLV-2. Nenhuma das pacientes apresentou manifestações clínicas neurológicas ou hematológicas devido à infecção pelo HTLV. Foram analisados dados demográficos e epidemiológicos do total de amostras por meio de questionários e análise de prontuários. A faixa de idade variou entre 14 e 47 anos, com predomínio de gestantes com idade entre 20 e 34 anos (420/65%), e prevaleceu a raça branca (541/84,14%); 183 gestantes (28,46%) possuíam ensino médio completo; 60 (9,33%) eram usuárias de drogas; 191 (29,70%) apresentavam piercing e 177 (27,53%) tatuagem; 271 (42,15%) iniciaram a atividade sexual entre 12 e 16 anos; 311 (48,36%) tiveram de um a cinco parceiros e 35 (5,44%) receberam transfusão sanguínea. Além do HTLV, foram analisados outros dados sorológicos, sendo encontrados os seguintes resultados: HBsAg: 549 (85,38%) não reagentes e sete (1,09%) reagentes; anti-HCV: 530 (82,43%) não reagentes e quatro (0,62%) reagentes; HIV-I/II: 548 (85,22%) não reagentes e 41 (6,38%) reagentes; toxoplasmose IgG: 312 (48,52%) não reagentes e 236 (36,70%) reagentes; toxoplasmose IgM: 544 (84,60%) não reagentes e oito (1,24%) reagentes; sífilis: 580 (90,20%) não reagentes e 25 (3,89%) reagentes. O fluxo de diagnóstico laboratorial proposto neste estudo foi válido para estabelecer a prevalência do HTLV-1/2 em gestantes de alto risco e corrobora a necessidade da confirmação da infecção pelo HTLV-1/2 por meio de métodos moleculares. Palavras-Chave: HTLV. Gestantes de alto risco. Diagnóstico Molecular. PCR. Pré-natal. / Abstract: The human T cell lymphotropic virus (HTLV) is a retrovirus, related to Adult T-Cell Lymphoma (ATL) and HTLV Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis (HAM/TSP). The transmission of HTLV occurs through sexual intercourse, transfusion of blood components and mother to child, predominantly through breastfeeding. The aim of this study was to evaluate the prevalence of HTLV infection and the demographic and epidemiological profile of the high risk pregnant women attending the prenatal clinic of the Department of Tocoginecology of the Clinicas Hospital Complex of the Federal University of Paraná (CHC-UFPR) from August 2015 to August of 2016. The study is a cross-sectional descriptive study, which included high-risk pregnancies women. It was performed laboratory tests to detected HTLV-1/2 antibodies, according to the Ministry of Health flowchart. Confirmatory test for HTLV-1/2 was performed by Polymerase Chain Reaction (PCR) directed for the target genes tax and pol. A total of 643 samples were analyzed by the method of microparticles immunoassay by chemiluminescence (CMIA); from this, four (0.63%) were reagent for HTLV and two (0.31%) were confirmed by PCR. None of them presented clinical neurological or hematological manifestations due to HTLV infection. It was analyzed demographic and epidemiological data from the total samples using questionnaries and medical records. The age range varied between 14 and 47 years, with predominance of pregnant women aged between 20 and 34 years (420/65%). The white race prevailed (541/84.14%) and 183 (28.46%) patients had completed high school. The total of drug users were 60 (9.33%), 191 (29.70%) presented piercing and 177 (27.53%) tattoo. Of the total number of patients, 271 (42.15%) started sexual activity between 12 and 16 years old. Regarding the number of partners, 311 (48.36%) had one to five partners and 35 (5.44%) received blood transfusion. In addition to HTLV, other serological data were analyzed, being founded the following results: HBsAg: 549 (85.38%) non-reactive and 7 (1.09%) reagents; Anti-HCV: 530 (82.43%) non-reactive and 4 (0.62%) reagents; HIV-I/II: 548 (85.22%) non-reative and 41 (6.38%) reagents; toxoplasmosis IgG: 312 (48.52%) non-reactive and 236 (36.70%) reagents; toxoplasmosis IgM: 544 (84.60%) non-reactive and 8 (1.24%) reagents; syphilis: 580 (90.20%) non-reactive and 25 (3.89%) reagents. The flowchart for the laboratory diagnostic proposed in this study were valid to establish the prevalence of HTLV in high risk pregnant women and corroborate the necessity to confirm the HTLV-1/2 by the use of molecular methods. Key words: HTLV. High Risk Pregnant Women. Molecular Diagnostic. PCR. Prenatal.

INTRODUÇÃO: O virus linfotrópico de células T humanas do tipo 1 (HTLV-1) é endêmico em várias partes do mundo e transmitido primariamente através de relações sexuais ou da mãe para o filho. MÉTODOS: Estes modos de transmissão foram investigados na coorte de pacientes com HTLV-1 acompanhados no Instituto de Infectologia Emílio Ribas de São Paulo comparando-se casais soroconcordantes e sorodiscordantes, para estudo da transmissão sexual, e binômios mãe-filho soroconcordantes e com filho soronegativo para estudo da transmissão vertical. Os dados foram consolidados e depois analisados utilizando o sistema RedCap (Research Electronic Data Capture) e o programa computacional estatístico Stata/IC 13.1. Resultados com valor de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. Variáveis com p < 0,2 na análise bivariada foram incluídos na análise multivariada. RESULTADOS: Entre janeiro de 2013 e maio de 2015, de 178 pacientes com HTLV-1 que se declararam casados, 107 (46 homens e 61 mulheres) tinham parceiro testado, resultando em 81 casais (26 homens e 26 mulheres já formavam pares entre si). Foram excluídos aqueles com HIV ou HTLV-2. A taxa de soroconcordância entre casais foi 46,9%. A carga proviral (PVL) de HTLV-1 foi comparada entre 19 casais soroconcordantes e 37 sorodiscordantes, e os casais soroconcordantes apresentaram cargas provirais mais elevadas (p = 0,03). Não houve diferença entre os grupos de acordo com idade, tempo de relacionamento, ter mãe ou irmão com HTLV-1, raça, local de nascimento, escolaridade, história de hemotransfusão, HAM/TSP, ATL ou soropositividade para hepatite C. Na análise multivariada, no entanto, o tempo de relacionamento (> 20 anos) manteve-se independentemente associado com a ocorrência de soroconcordância entre casais (p = 0,031). Por sua vez, no período de junho de 2006 a agosto de 2016 havia 192 mães com infecção pelo HTLV-1, resultando em 499 filhos expostos. Destes, 288 (57,7%) foram testados para HTLV-1, constituindo-se na amostra final para o estudo, juntamente com respectivas 134 mães. Entre os filhos testados, 41 foram positivos para HTLV-1, indicando taxa de transmissão vertical de 14,2%. Sete dos 134 núcleos familiares concentraram 20 (48,8%) do total de 41 filhos soropositivos e cinco apresentavam prole com três ou mais filhos soropositivos para HTLV-1. Estiveram associadas à soropositividade do filho: duração da amamentação >= 12 meses, PVL materna >= 100 cópias/104 PBMC, idade da mãe no parto > 26 anos, raça/etnia asiática, estado civil divorciada, filho com avó soropositiva para HTLV-1, ter irmão com HTLV-1. Na análise multivariada, amamentação >= 12 meses, PVL materna elevada e ter irmão com HTLV-1 mantiveram-se independentemente associados ao desfecho. CONCLUSÕES: Os resultados indicam que o HLTV-1 vem sendo transmitido ativamente na coorte, tanto por via sexual como materno infantil, com agregação familiar de casos e que o risco de transmissão entre casais persiste após décadas (mais de 20 anos) de sorodiscordância. Foi observada associação entre PVL e transmissão do vírus, tanto por via sexual como materno-infantil, mesmo depois de anos após o desfecho. PVL materna elevada e amamentação prolongada estiveram independentemente associados à transmissão vertical, sendo necessários outros estudos avaliando a influência de fatores genéticos. / INTRODUCTION: Human T-cell lymphotropic virus type 1 (HTLV-1) is transmitted primarily either through sexual intercourse or from mother to child. METHODS: The current study investigated sexual and vertical transmission among individuals diagnosed as HTLV-1-positive who have been followed up at the Institute of Infectious Diseases \"Emilio Ribas\". In order to study the sexual transmission and mother-to-child transmission, the selected individuals with their respective pairs (couples or mother and son, repectively) were classified into seroconcordant or serodiscordant groups according to serological findings. Data were collected and managed using Research Electronic Data Capture (REDCap) and Stata/IC 13.1 for Windows. p values < 0.05 were considered statistically significant. Variables with p < 0.2 in bivariate analysis were included in multivariate analysis. RESULTS: Between January 2013 and May 2015, 178 HTLV-1-positive patients had spouses, 107 of which (46 men and 61 women) had tested partners, thus forming the initial sample (81 couples). Individuals co-infected with HTLV-2 or human immunodeficiency virus were not included in the analysis. The rate of seroconcordance was 59.8%. The HTLV-1 proviral load was compared between 19 and 37 seroconcordant and serodiscondant couples, respectively, and the concordant couples showed higher proviral loads (p = 0.03). There were no differences between the groups according to age, relationship length, having a mother or sibling with HTLV-1, race, ethnicity, nationality, education, history of blood transfusion, HAM/TSP, ALT, or hepatitis C virus status. In multivariate analysis, relationship time (over 20 years) was shown associated with ocurrence of seroconcordance status (p = 0.031). In turn, between June 2006 and August 2016 there were 192 mothers with HTLV-1 infection, resulting in 499 exposed children. Of these, 288 (57.7%) were tested for HTLV-1, forming the final sample for the study with 134 respective mothers. Among the tested soons, 41 were positive for HTLV-1, indicating vertical transmission rate of 14.2%. Of 41 positive sons for HTLV-1, 40 (48.8%) were clustered in seven of 134 households, and five households had their offspring with three or more sons seropositive for HTLV-1. The following variables were associated with positive son for HTLV-1: breastfeeding duration >= 12 months, maternal PVL >= 100 copies/104 PBMC, mother\'s age at delivery > 26 years, asian race/ethnicity, divorced marital status, child with grandmother seropositive for HTLV-1, have brother with HTLV-1. In multivariate analysis, breastfeeding >= 12 months, higher maternal proviral load and have brother with HTLV-1 remained independently associated with the outcome. CONCLUSIONS: The results indicate that the HLTV-1 is actively transmitted in the cohort both sexually and vertically, with ocurrence of familial clustering. The sexual transmission risk persists among couples even after decades (over 20 years) of serodiscordance. PVL remained associated with the outcome even several years after the occurrence of the transmission both sexually and vertically. High maternal provirus load and breastfeeding beyond 12 months were independently associated with positive son for HTLV-1, but it is necessary further studies to evaluating the influence of genetic factors on the mother-to-child transmission.

INTRODUÇÃO: O virus linfotrópico de células T humanas do tipo 1 (HTLV-1) é endêmico em várias partes do mundo e transmitido primariamente através de relações sexuais ou da mãe para o filho. MÉTODOS: Estes modos de transmissão foram investigados na coorte de pacientes com HTLV-1 acompanhados no Instituto de Infectologia Emílio Ribas de São Paulo comparando-se casais soroconcordantes e sorodiscordantes, para estudo da transmissão sexual, e binômios mãe-filho soroconcordantes e com filho soronegativo para estudo da transmissão vertical. Os dados foram consolidados e depois analisados utilizando o sistema RedCap (Research Electronic Data Capture) e o programa computacional estatístico Stata/IC 13.1. Resultados com valor de p < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. Variáveis com p < 0,2 na análise bivariada foram incluídos na análise multivariada. RESULTADOS: Entre janeiro de 2013 e maio de 2015, de 178 pacientes com HTLV-1 que se declararam casados, 107 (46 homens e 61 mulheres) tinham parceiro testado, resultando em 81 casais (26 homens e 26 mulheres já formavam pares entre si). Foram excluídos aqueles com HIV ou HTLV-2. A taxa de soroconcordância entre casais foi 46,9%. A carga proviral (PVL) de HTLV-1 foi comparada entre 19 casais soroconcordantes e 37 sorodiscordantes, e os casais soroconcordantes apresentaram cargas provirais mais elevadas (p = 0,03). Não houve diferença entre os grupos de acordo com idade, tempo de relacionamento, ter mãe ou irmão com HTLV-1, raça, local de nascimento, escolaridade, história de hemotransfusão, HAM/TSP, ATL ou soropositividade para hepatite C. Na análise multivariada, no entanto, o tempo de relacionamento (> 20 anos) manteve-se independentemente associado com a ocorrência de soroconcordância entre casais (p = 0,031). Por sua vez, no período de junho de 2006 a agosto de 2016 havia 192 mães com infecção pelo HTLV-1, resultando em 499 filhos expostos. Destes, 288 (57,7%) foram testados para HTLV-1, constituindo-se na amostra final para o estudo, juntamente com respectivas 134 mães. Entre os filhos testados, 41 foram positivos para HTLV-1, indicando taxa de transmissão vertical de 14,2%. Sete dos 134 núcleos familiares concentraram 20 (48,8%) do total de 41 filhos soropositivos e cinco apresentavam prole com três ou mais filhos soropositivos para HTLV-1. Estiveram associadas à soropositividade do filho: duração da amamentação >= 12 meses, PVL materna >= 100 cópias/104 PBMC, idade da mãe no parto > 26 anos, raça/etnia asiática, estado civil divorciada, filho com avó soropositiva para HTLV-1, ter irmão com HTLV-1. Na análise multivariada, amamentação >= 12 meses, PVL materna elevada e ter irmão com HTLV-1 mantiveram-se independentemente associados ao desfecho. CONCLUSÕES: Os resultados indicam que o HLTV-1 vem sendo transmitido ativamente na coorte, tanto por via sexual como materno infantil, com agregação familiar de casos e que o risco de transmissão entre casais persiste após décadas (mais de 20 anos) de sorodiscordância. Foi observada associação entre PVL e transmissão do vírus, tanto por via sexual como materno-infantil, mesmo depois de anos após o desfecho. PVL materna elevada e amamentação prolongada estiveram independentemente associados à transmissão vertical, sendo necessários outros estudos avaliando a influência de fatores genéticos. / INTRODUCTION: Human T-cell lymphotropic virus type 1 (HTLV-1) is transmitted primarily either through sexual intercourse or from mother to child. METHODS: The current study investigated sexual and vertical transmission among individuals diagnosed as HTLV-1-positive who have been followed up at the Institute of Infectious Diseases \"Emilio Ribas\". In order to study the sexual transmission and mother-to-child transmission, the selected individuals with their respective pairs (couples or mother and son, repectively) were classified into seroconcordant or serodiscordant groups according to serological findings. Data were collected and managed using Research Electronic Data Capture (REDCap) and Stata/IC 13.1 for Windows. p values < 0.05 were considered statistically significant. Variables with p < 0.2 in bivariate analysis were included in multivariate analysis. RESULTS: Between January 2013 and May 2015, 178 HTLV-1-positive patients had spouses, 107 of which (46 men and 61 women) had tested partners, thus forming the initial sample (81 couples). Individuals co-infected with HTLV-2 or human immunodeficiency virus were not included in the analysis. The rate of seroconcordance was 59.8%. The HTLV-1 proviral load was compared between 19 and 37 seroconcordant and serodiscondant couples, respectively, and the concordant couples showed higher proviral loads (p = 0.03). There were no differences between the groups according to age, relationship length, having a mother or sibling with HTLV-1, race, ethnicity, nationality, education, history of blood transfusion, HAM/TSP, ALT, or hepatitis C virus status. In multivariate analysis, relationship time (over 20 years) was shown associated with ocurrence of seroconcordance status (p = 0.031). In turn, between June 2006 and August 2016 there were 192 mothers with HTLV-1 infection, resulting in 499 exposed children. Of these, 288 (57.7%) were tested for HTLV-1, forming the final sample for the study with 134 respective mothers. Among the tested soons, 41 were positive for HTLV-1, indicating vertical transmission rate of 14.2%. Of 41 positive sons for HTLV-1, 40 (48.8%) were clustered in seven of 134 households, and five households had their offspring with three or more sons seropositive for HTLV-1. The following variables were associated with positive son for HTLV-1: breastfeeding duration >= 12 months, maternal PVL >= 100 copies/104 PBMC, mother\'s age at delivery > 26 years, asian race/ethnicity, divorced marital status, child with grandmother seropositive for HTLV-1, have brother with HTLV-1. In multivariate analysis, breastfeeding >= 12 months, higher maternal proviral load and have brother with HTLV-1 remained independently associated with the outcome. CONCLUSIONS: The results indicate that the HLTV-1 is actively transmitted in the cohort both sexually and vertically, with ocurrence of familial clustering. The sexual transmission risk persists among couples even after decades (over 20 years) of serodiscordance. PVL remained associated with the outcome even several years after the occurrence of the transmission both sexually and vertically. High maternal provirus load and breastfeeding beyond 12 months were independently associated with positive son for HTLV-1, but it is necessary further studies to evaluating the influence of genetic factors on the mother-to-child transmission.

Embora o vírus linfotrópico de células T humanas do tipo 1 (HTLV-1) seja reconhecido como o agente etiológico da leucemia/linfoma de células T do adulto (ATL) e da paraparesia espástica tropical/mielopatia associada ao HTLV-1 (HAM/TSP), cerca de 90% dos indivíduos infectados permanecem assintomáticos por toda a vida. Até o presente momento, os fatores associados ao desenvolvimento de doença relacionada ao HTLV-1 não foram totalmente elucidados. Sabe-se que o aumento da carga proviral e a expressão de genes virais estão envolvidos no desenvolvimento/progressão de doenças associadas ao HTLV-1. Assim, por exemplo, a proteína Tax modula genes envolvidos na patogênese da HAM/TSP e genes regulados por HBZ estimulam a proliferação de linfócitos T, induzindo a ATL. Desde a última década, diversos estudos têm demonstrado que células transformadas pelo HTLV-1 apresentam microRNAs do hospedeiro desregulados, o que poderia promover alteração na expressão de genes virais (tax e HBZ), com possível contribuição para o desenvolvimento de HAM/TSP e ATL. Diante desses indícios, o presente estudo teve como objetivos: i) quantificar a expressão de miRNAs humanos conhecidos em células T CD4+ e T CD8+ do sangue periférico de indivíduos assintomáticos infectados por HTLV-1 e de pacientes com HAM/TSP; ii) identificar padrões diferenciais de expressão de miRNAs desregulados que pudessem caracterizar os grupos de pacientes de acordo com sua condição clínica; iii) investigar associações dos padrões diferenciais de expressão de miRNAs com a carga proviral e com a expressão dos genes tax e HBZ de HTLV-1. Analisou-se o perfil de expressão de 754 miRNAs em células T CD4+ e TCD8+ infectadas por HTLV-1 em 19 indivíduos assintomáticos, 17 pacientes com HAM/TSP e 14 controles não infectados. Foram detectados 10 miRNAs diferencialmente expressos no grupo HAM, quando comparados ao grupo ASS (super-expressos: hsa-miR-133a, -148a, -211, -330, -369-5p, -486 e -889 e sub-expressos: hsa-miR-520b, -520e e -566). A expressão alterada dos hsa-miR-133a, -148a, -211, e -889 (super-expressos) e do hsa-miR-520b (sub-expresso) foi correlacionada à carga proviral e a do hsa-miR-211 (super-expresso) à expressão de tax. Além disso, ao analisar as vias canônicas geradas no estudo, identificaram-se as moléculas IL6ST, PTPN11, MAP2K5, ELK4, AKT1, BAD, FOSL1, IRAK 3, CDC42, STAT3 e CREB A como potencialmente afetadas pela expressão alterada de miRNAs no grupo HAM, quando comparado com o grupo ASS. Tais achados mostram-se úteis para o delineamento futuro de estudos longitudinais com indivíduos infectados por HTLV-1, com vistas à identificação de biomarcadores prognósticos de risco para o desenvolvimento de HAM/TSP. / Even though human lymphotropic virus type 1 (HTLV-1) is etiologically linked to adult T-cell leukemia (ATL) and to HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP), about 90% of infected individuals remain asymptomatic lifelong. So far, factors that are associated with development of HTLV-1-related disease have not been totally clarified. Increase in proviral load and expression of viral genes are recognized as involved in disease development and progression. For instance, the Tax protein is known to modulate genes that are involved in HAM/TSP pathogenesis and HBZ-regulated genes account for T lymphocyte proliferation that leads to ATL. In the last decade, several studies have shown that HTLV-1-transformed cells exhibit dysregulated human microRNA expression, which could result in altered viral gene expression (tax and HBZ), contributing to the development of HAM/TSP and ATL. Based on this evidence, our study aimed at: i) quantifying known human miRNA expression in CD4+ and CD8+ peripheral blood T-cells from HTLV-1 asymptomatic carriers and patients with HAM/TSP; ii) identifying distinctive dysregulated miRNA expression profiles that could distinguish patients according to their clinical status; iii) investigating associations between differential miRNA expression profiles with proviral load and with HTLV-1 tax and HBZ gene expression. We analysed the expression profile of 754 miRNAs in CD4+ e CD8+ peripheral blood T cells from 19 HTLV-1 asymptomatic carriers (AC), 17 patients with HAM/TSP (HAM) and in 14 non-infected controls. Ten differentially expressed miRNAs were found in HAM, as compared with AC (overexpressed: hsa-miR-133a, -148a, -211, -330, -369-5p, -486 and -889; and underexpressed: hsa-miR-520b, -520e and -566). Altered expression of hsa-miR-133a, -148a, -211, and -889 (overexpressed) and of hsa-miR-520b (underexpressed) was shown to be correlated with proviral load and that of hsa-miR-211 (overexpressed) with tax expression. Moreover, analysing the miRNA canonical pathways generated in this study, we identified IL6ST, PTPN11, MAP2K5, ELK4, AKT1, BAD, FOSL1, IRAK 3, CDC42, STAT3 and CREB A as molecules that are potentially affected by altered miRNA expression in HAM, as compared to AC. Our findings are useful for the future design of longitudinal studies of HTLV-1 infected cohorts, aiming at the recognition of prognostic biomarkers of risk for the development of HAM/TSP

Embora o vírus linfotrópico de células T humanas do tipo 1 (HTLV-1) seja reconhecido como o agente etiológico da leucemia/linfoma de células T do adulto (ATL) e da paraparesia espástica tropical/mielopatia associada ao HTLV-1 (HAM/TSP), cerca de 90% dos indivíduos infectados permanecem assintomáticos por toda a vida. Até o presente momento, os fatores associados ao desenvolvimento de doença relacionada ao HTLV-1 não foram totalmente elucidados. Sabe-se que o aumento da carga proviral e a expressão de genes virais estão envolvidos no desenvolvimento/progressão de doenças associadas ao HTLV-1. Assim, por exemplo, a proteína Tax modula genes envolvidos na patogênese da HAM/TSP e genes regulados por HBZ estimulam a proliferação de linfócitos T, induzindo a ATL. Desde a última década, diversos estudos têm demonstrado que células transformadas pelo HTLV-1 apresentam microRNAs do hospedeiro desregulados, o que poderia promover alteração na expressão de genes virais (tax e HBZ), com possível contribuição para o desenvolvimento de HAM/TSP e ATL. Diante desses indícios, o presente estudo teve como objetivos: i) quantificar a expressão de miRNAs humanos conhecidos em células T CD4+ e T CD8+ do sangue periférico de indivíduos assintomáticos infectados por HTLV-1 e de pacientes com HAM/TSP; ii) identificar padrões diferenciais de expressão de miRNAs desregulados que pudessem caracterizar os grupos de pacientes de acordo com sua condição clínica; iii) investigar associações dos padrões diferenciais de expressão de miRNAs com a carga proviral e com a expressão dos genes tax e HBZ de HTLV-1. Analisou-se o perfil de expressão de 754 miRNAs em células T CD4+ e TCD8+ infectadas por HTLV-1 em 19 indivíduos assintomáticos, 17 pacientes com HAM/TSP e 14 controles não infectados. Foram detectados 10 miRNAs diferencialmente expressos no grupo HAM, quando comparados ao grupo ASS (super-expressos: hsa-miR-133a, -148a, -211, -330, -369-5p, -486 e -889 e sub-expressos: hsa-miR-520b, -520e e -566). A expressão alterada dos hsa-miR-133a, -148a, -211, e -889 (super-expressos) e do hsa-miR-520b (sub-expresso) foi correlacionada à carga proviral e a do hsa-miR-211 (super-expresso) à expressão de tax. Além disso, ao analisar as vias canônicas geradas no estudo, identificaram-se as moléculas IL6ST, PTPN11, MAP2K5, ELK4, AKT1, BAD, FOSL1, IRAK 3, CDC42, STAT3 e CREB A como potencialmente afetadas pela expressão alterada de miRNAs no grupo HAM, quando comparado com o grupo ASS. Tais achados mostram-se úteis para o delineamento futuro de estudos longitudinais com indivíduos infectados por HTLV-1, com vistas à identificação de biomarcadores prognósticos de risco para o desenvolvimento de HAM/TSP. / Even though human lymphotropic virus type 1 (HTLV-1) is etiologically linked to adult T-cell leukemia (ATL) and to HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP), about 90% of infected individuals remain asymptomatic lifelong. So far, factors that are associated with development of HTLV-1-related disease have not been totally clarified. Increase in proviral load and expression of viral genes are recognized as involved in disease development and progression. For instance, the Tax protein is known to modulate genes that are involved in HAM/TSP pathogenesis and HBZ-regulated genes account for T lymphocyte proliferation that leads to ATL. In the last decade, several studies have shown that HTLV-1-transformed cells exhibit dysregulated human microRNA expression, which could result in altered viral gene expression (tax and HBZ), contributing to the development of HAM/TSP and ATL. Based on this evidence, our study aimed at: i) quantifying known human miRNA expression in CD4+ and CD8+ peripheral blood T-cells from HTLV-1 asymptomatic carriers and patients with HAM/TSP; ii) identifying distinctive dysregulated miRNA expression profiles that could distinguish patients according to their clinical status; iii) investigating associations between differential miRNA expression profiles with proviral load and with HTLV-1 tax and HBZ gene expression. We analysed the expression profile of 754 miRNAs in CD4+ e CD8+ peripheral blood T cells from 19 HTLV-1 asymptomatic carriers (AC), 17 patients with HAM/TSP (HAM) and in 14 non-infected controls. Ten differentially expressed miRNAs were found in HAM, as compared with AC (overexpressed: hsa-miR-133a, -148a, -211, -330, -369-5p, -486 and -889; and underexpressed: hsa-miR-520b, -520e and -566). Altered expression of hsa-miR-133a, -148a, -211, and -889 (overexpressed) and of hsa-miR-520b (underexpressed) was shown to be correlated with proviral load and that of hsa-miR-211 (overexpressed) with tax expression. Moreover, analysing the miRNA canonical pathways generated in this study, we identified IL6ST, PTPN11, MAP2K5, ELK4, AKT1, BAD, FOSL1, IRAK 3, CDC42, STAT3 and CREB A as molecules that are potentially affected by altered miRNA expression in HAM, as compared to AC. Our findings are useful for the future design of longitudinal studies of HTLV-1 infected cohorts, aiming at the recognition of prognostic biomarkers of risk for the development of HAM/TSP