Myoclonus-Dystonia (MD) is an inherited, rare, autosomal dominant movement disorder characterized by quick, involuntary muscle jerking or twitching (myoclonus) and involuntary muscle contractions that cause twisting and pulling movements, resulting in abnormal postures (dystonia). The first MD locus was mapped to 7q21-q31 and called DYT11; this locus corresponds to the SGCE gene. Our group previously identified a second MD locus (DYT15) which maps to a 3.18 Mb region on 18p11. Two patients were chosen to undergo next-generation sequencing, which identified 2,292 shared novel variants within the critical region. Analysis of these variants revealed a 3 bp duplication in a transcript referred to as CD108131, which is believed to be a long non-coding RNA. Characterization of this transcript determined that it is 863 bp in size, it is ubiquitously expressed, with high expression in the cerebellum, and it accounts for ~3% of MD cases.

This thesis describes investigations into the genetic basis and pathophysiology of three distinct inherited diseases in humans, two of which are strongly associated to the function of the ectodomain sheddase enzyme ADAM17. The first of these is a novel inherited syndrome of neonatal onset inflammatory skin and bowel disease, which is associated in a consanguineous family with homozygous loss-offunction mutations in ADAM17. This thesis describes investigations of the expression and function of ADAM17 – and downstream proteins it regulates – in an individual affected by this disease. This is accompanied by genetic investigations into other individuals suspected of suffering from the same syndrome. The second investigated disease is Tylosis with Oesophageal Cancer (TOC), an inherited cutaneous disease which represents the only known syndrome of familial oesophageal cancer susceptibility. This disease was associated to dominantly inherited mutations in the Rhomboid protein iRHOM2. This work describes investigations of immortalised keratinocyte cell lines and tissues derived from TOC-affected individuals, and illustrates that the pathogenesis of TOC is characterised by increased iRHOM2-dependent activation and activity of ADAM17, and upregulation of the shedding of ADAM17 substrates, particularly in the EGFR ligand family, accompanied by increased desmosome turnover and transglutaminase 1 activity. This pattern of upregulation results in attendant increases in growth factor signalling, proliferation and motility in TOC keratinocytes, dependent on ADAM17. The third focus of this thesis is a life-threatening inherited gastrointestinal disease (accompanied by severe extraintestinal complications) whose symptoms correspond to Cryptogenic Multifocal Ulcerative Stenosing Enteritis. This work describes the identification of mutations in cytosolic phospholipase A2-α (cPLA2α) – an enzyme responsible for arachidonic acid production, the first step in the eicosanoid synthesis pathway – as associated with this condition in a single affected family. The expression and function of cPLA2α in this disease was investigated, using platelet aggregation stimulated by a downstream product of cPLA2α (Thromboxane A2) as a model.

Myoclonus-Dystonia (MD) is an inherited, rare, autosomal dominant movement disorder characterized by quick, involuntary muscle jerking or twitching (myoclonus) and involuntary muscle contractions that cause twisting and pulling movements, resulting in abnormal postures (dystonia). The first MD locus was mapped to 7q21-q31 and called DYT11; this locus corresponds to the SGCE gene. Our group previously identified a second MD locus (DYT15) which maps to a 3.18 Mb region on 18p11. Two patients were chosen to undergo next-generation sequencing, which identified 2,292 shared novel variants within the critical region. Analysis of these variants revealed a 3 bp duplication in a transcript referred to as CD108131, which is believed to be a long non-coding RNA. Characterization of this transcript determined that it is 863 bp in size, it is ubiquitously expressed, with high expression in the cerebellum, and it accounts for ~3% of MD cases.

Myoclonus-Dystonia (MD) is an inherited, rare, autosomal dominant movement disorder characterized by quick, involuntary muscle jerking or twitching (myoclonus) and involuntary muscle contractions that cause twisting and pulling movements, resulting in abnormal postures (dystonia). The first MD locus was mapped to 7q21-q31 and called DYT11; this locus corresponds to the SGCE gene. Our group previously identified a second MD locus (DYT15) which maps to a 3.18 Mb region on 18p11. Two patients were chosen to undergo next-generation sequencing, which identified 2,292 shared novel variants within the critical region. Analysis of these variants revealed a 3 bp duplication in a transcript referred to as CD108131, which is believed to be a long non-coding RNA. Characterization of this transcript determined that it is 863 bp in size, it is ubiquitously expressed, with high expression in the cerebellum, and it accounts for ~3% of MD cases.

In dieser Studie wurden erstmals die Auswirkungen von Zucht auf Kurzköpfigkeit auf ein breites Spektrum von Lebensbereichen brachyzephaler Hunde strukturiert untersucht. Hierzu wurde ein gegliederter Fragebogen für Tierbesitzer entwickelt. Erstmalig werden Validität und Reliabilität eines solchen Instruments zur Untersuchung von Symptomen einbezogen. Das Ziel der Arbeit war (1) die Konstruktion und Validierung eines internetbasierten Fragebogens für Tierbesitzer, der alle wichtigen Bereiche berücksichtigt, in denen brachyzephale Hunde Probleme zeigen; sowie die Bestimmung der Reliabilität des Fragebogens, (2) die Durchführung der Besitzerbefragung mit dem validierten Fragebogen und (3) die Analyse der Ergebnisse der Besitzerbefragung und Bestimmung von Häufigkeit und Schwere der Symptome bei den betroffenen Hunden. An der Befragung nahmen 100 Tierbesitzer teil, deren Hunde zur chirurgischen Behandlung des Brachyzephalen Syndroms an die Klinik für Kleintiere der Universität Leipzig überwiesen worden waren (61 Besitzer von Möpsen, 39 Besitzer von Französischen Bulldoggen). Die wichtigsten Ergebnisse dieser Studie sind: 100 % der Hunde haben bei Belastung laute Atemgeräusche, zwei Drittel sogar in Ruhe. Fast die Hälfte der Hunde hat in Ruhe Anzeichen für angestrengte Atmung. 41 % haben mindestens einmal wöchentlich Erstickungsanfälle und über ein Drittel ist schon mindestens einmal in ihrem Leben aufgrund von Atemnot umgefallen. Betroffene Tiere leiden an hochgradiger Belastungs- und Hitzeintoleranz. Die Belastbarkeit bei warmen Umgebungstemperaturen nimmt ab und die nach Belastung zur Erholung erforderliche Zeit steigt an. 88 % der Hunde sind nur eingeschränkt belastbar, 87 % beim Spielen; im Sommer können über ein Drittel der Hunde maximal 10 Minuten am Stück spazieren gehen, im Winter können über zwei Drittel der Hunde mindesten 30 Minuten spazieren gehen; bei 94 % der Hunde verschlimmern sich die Atembeschwerden bei warmen Temperaturen und zwar ab einer mittleren Temperatur von 19°C. Da diese Ergebnisse die hohe Temperaturabhängigkeit der Belastbarkeit zeigen, sollten für die Zuchtzulassung vorgeschriebene Belastungstests zukünftig bei eindeutig definierten Umgebungstemperaturen durchgeführt werden. Die Befragung der Tierbesitzer identifizierte ausgeprägte Atemnot während des Schla-fes als eine häufige schwerwiegende Beeinträchtigung. Ein Teil dieser Hunde entwickelt spezielle Strategien, um eine Verschlimmerung der obstruktiven Atemprobleme im Schlaf zu vermeiden. 31 % aller Hunde können nur schlafen, wenn sie ihr Kinn erhöht ablegen können; 24 % aller Hunde versuchen zeitweise im Sitzen zu schlafen und ver-meiden das Hinlegen, 6 % können nur mit geöffnetem Maul schlafen, da sie durch die pathologisch verkürzte Nase beim Schlafen keine Luft bekommen. Französische Bulldoggen haben signifikant häufiger Probleme beim Fressen als Möpse. 46 % aller Hunde zeigen Probleme im Zusammenhang mit der Futteraufnahme (Französische Bulldoggen zu 59 %, Möpse zu 38 %). Verschlucken und Erbrechen bzw. Regurgitieren sind sehr häufig genannte Probleme. Rückwärtsniesen (reverse sneezing) scheint ein weiteres durch Brachyzephalie ausge-löstes Problem zu sein. 73% der brachyzephalen Hunde zeigen Rückwärtsniesen, 25% davon täglich. Bisher ist vermehrtes Rückwärtsniesen als Symptom des Brachyzepha-len Syndroms in der Literatur nicht beschrieben. Alle brachyzephalen Hunde dieser Studie litten an tierschutzrelevanten Einschränkungen elementarer Grundbedürfnisse. Die teilweise hochgradigen Störungen in den Be-reichen Atmung, Bewegung, soziale Interaktion, Futteraufnahme, Schlafen und Thermo-regulation reduzieren die Lebensqualität erheblich. Alle Tiere hatten in mindestens einem der untersuchten Bereiche deutliche Einschränkungen. Diese Untersuchung wirft die Frage auf, ob die Zucht brachyzephaler Hunde mit den Ansprüchen eines modernen Tierschutzes überhaupt vereinbar ist.

In dieser Studie wurden erstmals die Auswirkungen von Zucht auf Kurzköpfigkeit auf ein breites Spektrum von Lebensbereichen brachyzephaler Hunde strukturiert untersucht. Hierzu wurde ein gegliederter Fragebogen für Tierbesitzer entwickelt. Erstmalig werden Validität und Reliabilität eines solchen Instruments zur Untersuchung von Symptomen einbezogen. Das Ziel der Arbeit war (1) die Konstruktion und Validierung eines internetbasierten Fragebogens für Tierbesitzer, der alle wichtigen Bereiche berücksichtigt, in denen brachyzephale Hunde Probleme zeigen; sowie die Bestimmung der Reliabilität des Fragebogens, (2) die Durchführung der Besitzerbefragung mit dem validierten Fragebogen und (3) die Analyse der Ergebnisse der Besitzerbefragung und Bestimmung von Häufigkeit und Schwere der Symptome bei den betroffenen Hunden. An der Befragung nahmen 100 Tierbesitzer teil, deren Hunde zur chirurgischen Behandlung des Brachyzephalen Syndroms an die Klinik für Kleintiere der Universität Leipzig überwiesen worden waren (61 Besitzer von Möpsen, 39 Besitzer von Französischen Bulldoggen). Die wichtigsten Ergebnisse dieser Studie sind: 100 % der Hunde haben bei Belastung laute Atemgeräusche, zwei Drittel sogar in Ruhe. Fast die Hälfte der Hunde hat in Ruhe Anzeichen für angestrengte Atmung. 41 % haben mindestens einmal wöchentlich Erstickungsanfälle und über ein Drittel ist schon mindestens einmal in ihrem Leben aufgrund von Atemnot umgefallen. Betroffene Tiere leiden an hochgradiger Belastungs- und Hitzeintoleranz. Die Belastbarkeit bei warmen Umgebungstemperaturen nimmt ab und die nach Belastung zur Erholung erforderliche Zeit steigt an. 88 % der Hunde sind nur eingeschränkt belastbar, 87 % beim Spielen; im Sommer können über ein Drittel der Hunde maximal 10 Minuten am Stück spazieren gehen, im Winter können über zwei Drittel der Hunde mindesten 30 Minuten spazieren gehen; bei 94 % der Hunde verschlimmern sich die Atembeschwerden bei warmen Temperaturen und zwar ab einer mittleren Temperatur von 19°C. Da diese Ergebnisse die hohe Temperaturabhängigkeit der Belastbarkeit zeigen, sollten für die Zuchtzulassung vorgeschriebene Belastungstests zukünftig bei eindeutig definierten Umgebungstemperaturen durchgeführt werden. Die Befragung der Tierbesitzer identifizierte ausgeprägte Atemnot während des Schla-fes als eine häufige schwerwiegende Beeinträchtigung. Ein Teil dieser Hunde entwickelt spezielle Strategien, um eine Verschlimmerung der obstruktiven Atemprobleme im Schlaf zu vermeiden. 31 % aller Hunde können nur schlafen, wenn sie ihr Kinn erhöht ablegen können; 24 % aller Hunde versuchen zeitweise im Sitzen zu schlafen und ver-meiden das Hinlegen, 6 % können nur mit geöffnetem Maul schlafen, da sie durch die pathologisch verkürzte Nase beim Schlafen keine Luft bekommen. Französische Bulldoggen haben signifikant häufiger Probleme beim Fressen als Möpse. 46 % aller Hunde zeigen Probleme im Zusammenhang mit der Futteraufnahme (Französische Bulldoggen zu 59 %, Möpse zu 38 %). Verschlucken und Erbrechen bzw. Regurgitieren sind sehr häufig genannte Probleme. Rückwärtsniesen (reverse sneezing) scheint ein weiteres durch Brachyzephalie ausge-löstes Problem zu sein. 73% der brachyzephalen Hunde zeigen Rückwärtsniesen, 25% davon täglich. Bisher ist vermehrtes Rückwärtsniesen als Symptom des Brachyzepha-len Syndroms in der Literatur nicht beschrieben. Alle brachyzephalen Hunde dieser Studie litten an tierschutzrelevanten Einschränkungen elementarer Grundbedürfnisse. Die teilweise hochgradigen Störungen in den Be-reichen Atmung, Bewegung, soziale Interaktion, Futteraufnahme, Schlafen und Thermo-regulation reduzieren die Lebensqualität erheblich. Alle Tiere hatten in mindestens einem der untersuchten Bereiche deutliche Einschränkungen. Diese Untersuchung wirft die Frage auf, ob die Zucht brachyzephaler Hunde mit den Ansprüchen eines modernen Tierschutzes überhaupt vereinbar ist.