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<p>Long-acting injectables (LAI) offer many practical benefits for patients in improving drug adherence to therapies for chronic diseases. LAI, administered either subcutaneously (SC) or intramuscularly (IM), can improve drug bioavailability, and reduce frequency of administration as well as regimen complexity. SC also has additional benefits over IM injections as being safer, less painful, and able to be administered at home. However, development and translation of these products into the clinic is often limited because of physiological complexity at injection site, such that absorption rate mechanisms are not well understood. Common predictive and correlative methods used in oral formulations, such as <em>in vitro-in vivo </em>correlations, are not well suited for SC physiology and are only capable of measuring a few parameters at a time, meaning relationships between parameters cannot be discriminately measured.</p> <p><br></p> <p>This project seeks to address this gap in knowledge by using computation to bridge the gap between suboptimal preclinical testing methods and human pharmacokinetic data. A Multiscale framework was developed by integrating a first-principles Multiphysics model of the SC space to experimental plasma concentration profiles using simulated absorption rates. First, our lab’s previous framework for lymphatic absorption of monoclonal antibodies (mAbs) was converted into small molecule absorption into the capillaries. Drug and formulation critical quality attributes (CQA) were determined for a solution injection of methotrexate, and a nanocrystal formulation of medroxyprogesterone acetate (MPA, Depo-SubQ Provera). Two dissolution models were incorporated to compare the difference between using average particle size (Noyes-Whitney) and particle size distributions (Population Balance Model, PBM) as CQA for nanocrystal LAI specifically. Absorption rates were validated using compartmental pharmacokinetic models, and sensitivity analyses were conducted to determine model parametric sensitivity. Overall, the modeling framework was able to determine the importance of and discriminate the effect of parameters on SC absorption rates. </p>

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

L'auteur n'a pas fourni de résumé en français / L'auteur n'a pas fourni de résumé en anglais

Yes / Understanding structure-property relationships is critical for the development of new drug delivery systems. This study investigates the properties of Pluronic smart hydrogel formulations for future use as injectable controlled drug carriers. The smart hydrogels promise to enhance patient compliance, decrease side effects and reduce dose and frequency. Pharmaceutically, these systems are attractive due to their unique sol-gel phase transition in the body, biocompatibility, safety and injectability as solutions before transforming into gel matrices at body temperature. We quantify the structural changes of F127 systems under controlled temperature after flow, as experienced during real bodily injection. Empirical formulae combining the coupled thermal and shear dependency are produced to aid future application of these systems. Induced structural transitions measured in-situ by small angle x-ray and neutron scattering reveal mixed oriented structures that can be exploited to tailor the drug release profile.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Dans ce travail, nous passons en revue les efforts de formulation et de préformulation pharmaceutiques pertinentes pour les nouvelles modalités d'hyperthermie magnétiquement induite dans le traitement des lésions cancéreuses pour lesquelles une thermothérapie est indiquée, ou pour des indications de novo dans certaines situations cliniques. Nous introduirons d'abord les principes biologiques généraux sous-jacents à l'utilisation de l'hyperthermie, compte tenu des moyens techniques pour générer l'hyperthermie actuellement accessibles, nous détaillerons plus précisément différentes modalités magnétiques de chauffage. Nous présenterons alors une synthèse des formulations décrites dans la littérature, en comparant leurs spécificités, avantages et inconvénients. Premièrement, nous considérerons les biomatériaux basés sur les céramiques, les verres et les ciments, pour hyperthermie à médiation magnétique dans le traitement des tumeurs solides de l'os, tenant compte de ses spécificités biologiques. Dans un deuxième temps seront considérées les formulations destinées à l'induction magnétique d'une hyperthermie localisée pour le traitement de tumeurs solides des tissus mous, en insistant sur les modulations biochimiques et pharmacologiques. Dans la dernière partie, nous considérerons les formulations de liposomes magnétiques qui peuvent être également administrées dans divers types de tumeurs. Nous n'avons pas détaillé ici les formulations magnétiques pour l'hyperthermie magnétique fluide qui sont basées sur l'administration de suspensions de nanoparticules magnétiques stabilisées par un revêtement de surface permettant des applications biologiques. Les importantes considérations biologiques et immunologiques qui sont associés à ces formulations seront décrites. En tout point, cette revue se concentrera sur l'importance de la formulation pharmaceutique et sur les interactions extrêmement complexes en lien avec l' hyperthermie qui devraient être pris en compte dans diverses applications médicales.

Aujourd'hui, l'encapsulation de protéines dans le but de chercher une action prolongée reste un défi dans le domaine de microencapsulation. Ce sujet de recherche attire beaucoup l'attention des chercheurs depuis des décennies en raison des avantages que l'encapsulation de protéines pourrait apporter au confort du patient et à l'efficacité du traitement thérapeutique. L'encapsulation de protéines dans des systèmes polymériques comme par exemple des microparticules de PLGA (polylactique- glycolique-acide) est une des approches permettant d'atteindre ce objectif. Nombreuses méthodes d'encapsulation ont été décrites mais le point négative généralement observé dans ces méthodes est l'utilisation des solvants organiques volatiles, considérés toxiques pour la santé humaine et l'environnement. Le but de ce travail était d'élaborer de nouveaux procédés de préparation de particules de PLGA en vue de l'encapsulation de protéine. Des solvants miscibles avec l'eau, non-volatiles et peu-toxiques (glycofurol, ,isosorbide dimethyl ether) ont été choisis pour l'utilisation dans des procédés présentés dans ce travail. Le CO2 pressurisé, possédant des propriétés physicochimiques fortement modulables, a été utilisé pour le développement de ces nouveaux procédés. Différents procédés ont été développés en basant soit sur le phénomène de séparation de phase, soit sur la méthode d'émulsification/extraction. Des particules sphériques de taille variant de 0.3 à 30 μm ont été générés avec le rendement d'encapsulation satisfaisant (65-80%). Les détails de la formulation sont présentés et le mécanisme de formation de particules est discuté. La méthodologie de plan d'expérience a été utilisée pour évaluer l'influence des paramètres opératoires et pour prédire le rendement d'encapsulation dans le domaine expérimental choisi.

Cette thèse porte sur la conception d'hydrogels injectables pouvant être utilisés en chirurgie mini-invasive, par exemple en dissection endoscopique sous-muqueuse (ESD) ou en réparation de hernie.Les polyamidoamines (PAAm) constituent une classe d'hydrogel intéressante à ces fins. Après avoir étudié les différents facteurs qui affectent leurs propriétés, nous montrons qu'il est également possible d'obtenir des microgels à base de PAAm pour la délivrance de médicaments ou l'encapsulation de cellules. Il est possible de synthétiser des PAAm dégradables qui peuvent être injectés dans la sous-muqueuse de l'estomac pour la ESD.Nous avons montré que les hydrogels hybrides alginate / PAAm peuvent être utilisés pour le traitement percutané de la hernie inguinale directe et des crèmes à base d'hydrogel ont été préparées pour être utilisées pour le colmatage des fistules. Le dernier chapitre de la thèse est consacré à la réticulation de l'acide hyaluronique pour la chirurgie esthétique. / This thesis deals with the design of injectable hydrogels that can be used in minimally invasive surgery, such as endoscopic submucosal dissection (ESD), percutaneous hernia repair or fistulas closure.Polyamidoamines (PAAm) constitute a class of hydrogel of special interest for these purposes. After studying the different factors that affect their properties, we show that it is also possible to obtain PAAM-based microgels for applications in drug delivery or cell encapsulation.It is possible to synthesize redox-responsive nanocomposite degradable PAAm that can be injected into the submucosa of the stomach to facilitate the ESD.We show that hybrid alginate/PAAm hydrogels can be used for the percutaneous treatment of direct inguinal hernia and hydrogel-based creams have been prepared for use in fistulas closure. The last chapter of the thesis is devoted to the development of a new crosslinking strategy for hyaluronic acid in cosmetic surgery.