L'objectif de ce travail était de mieux appréhender les mécanismes impliqués dans la réponse à la resynchronisation biventriculaire (BIV) en insistant sur la caractérisation du substrat électrique éligible à la thérapie et l'intérêt de la resynchronisation électrique. Nous avons démontré qu'il existe une relation forte entre l'asynchronisme électrique de base défini tant par l'ECG de surface que par cartographie détaillée de l'activation ventriculaire (ECM) et la réponse hémodynamique à la stimulation BIV. Par rapport à l'ECG de surface, l'ECM permet une caractérisation plus fine de l'asynchronisme électrique ventriculaire avec une meilleure prédiction de la réponse clinique à la stimulation BIV. La présence d'un asynchronisme de base minimum, en particulier d'un retard d'activation ventriculaire gauche (VG) par rapport au ventricule droit (typiquement >SOms), est un prérequis à l'efficacité de la thérapie. Les patients avec bloc de branche gauche présentent un haut degré d'asynchronisme et la stimulation BIV agit sur ce substrat par resynchronisation de l'activation électrique. A contrario, la stimulation BIV dégrade la séquence d'activation ainsi que l'hémodynamique des patients à QRS fins (dyssynchronie iatrogène). Les patients présentant un trouble de conduction aspécifique présentent des degrés variables d'asynchronie électrique et en conséquence des réponses contrastées à la stimulation BIV. De même, l'analyse ECM de l'asynchronisme des patients chroniquement stimulés sur le ventricule droit a permis de mettre en évidence des degrés variables de retard d'activation du VG. Si la resynchronisation électrique est garante d'une amélioration de la fonction cardiaque, d'autres mécanismes sont impliqués telle la redistribution du travail segmentaire au sein du myocarde ventriculaire. L'efficacité de la stimulation mono-VG implique une participation accrue du ventricule droit au travail global (interaction ventriculaire). / We aimed to characterize the electrical substrate amenable to biventricular pacing (BVP) and to assess the actual value of electrical resynchronization. We showed, both with respect to surface ECG and detailed ventricular electrocardiographic mapping (ECM), a strong relationship between the baseline electrical dyssnchrony and the hemodynamic response to BIV pacing. Compared with standard ECG, ECM allows a more detailed analysis of the ventricular dyssynchrony and better predicts clinical outcomes after BVP. A minimal amount of electrical dyssynchrony, in particular a sufficient LV activation delay relative to right ventricular activation, is a prerequisite to the hemodynamic response to BVP. Due to their advanced electrical dyssynchrony, patients with left bundle branch block present potential for BVP positive response which acts by electrical resynchronization. Conversely, BVP worsens the electrical activation (iatrogenic dyssynchrony) and hemodynamics in patients with narrow QRS suffering from insufficient electrical dyssynchrony at baseline. Patients with unspecified conduction disorders show variable levels of electrical dyssynchrony and as a consequence mixed results to BVP. Similarly, ECM reveals a variable degree of left ventricular activation delay in patients chronically paced in the right ventricle. Beside the electrical resynchronization, other mechanisms are involved in the cardiac pump function improvement such as the redistribution of the mechanical work over the right and left ventricles. Through ventricular interaction, the RV myocardium importantly contributes to the improvement in LV pump function induced by single site LV pacing.

L'insuffisance cardiaque est un réel problème de santé publique avec 1 millions de patients souffrant de cette pathologie cette année en France. Elle est définie incapacité de fournir un débit sanguin suffisant à l'organisme. Cette diminution de débit est traduite par la perte de fonction contractile du coeur provoqué par la nécrose des cellules responsable de cette fonction : les cardiomyocytes. Dans cette étude j'ai pu étudier les modifications topographiques et biomécaniques de la membrane du cardiomyocyte vivant en amont de sa rupture lors de la nécrose, par une technologie issue des nanosciences : la microscopie à force atomique (AFM). Mes travaux ont fait apparaitre une membrane très structurée chez le cardiomyocyte sain et une perte de cette architecture dans un temps précoce de l'installation de l'insuffisance cardiaque. L'utilisation de la microscopie électronique à transmission à montrer que les anomalies mises en évidences par AFM ont pour origine un réarrangement mitochondriale. Dans une seconde étude je me suis intéressée à l'organisation oligomérique d'une famille particulière de récepteur transmembranaire, les récepteurs couplés aux protéines G. Ces protéines sont une des cibles privilégiées pour les traitements pharmacologiques de l'insuffisance cardiaque tel que le bêta-bloquants et les vasodilatateurs. Ce mécanisme d'oligomérisation pourrait être la clef des effets secondaires liés à ces traitements. Afin d'étudier la conformation oligomérique, j'ai utilisé la spectroscopie de force à l'échelle de la molécule unique pour mettre en évidence différentes populations oligomérique de ces récepteurs sur la surface membranaire. Les résultats ont montré une distribution des populations oligomériques en fonction des conditions (densité de plasmide codants pour les récepteurs/stimulation avec agoniste synthétique ou naturel). Il est possible qu'il y ait une régulation des voies de signalisations par l'oligomérisation des récepteurs activés. La différence d'activité possible de chaque population oligomérique (monomère/dimère/tétramère/hexamère) semble être une explication plausible aux effets secondaire des agents pharmacologique. Mes travaux de thèse ont permis la mise en évidence de nouvelle piste par une technologie innovante, la microscopie à force atomique, dans le traitement de l'insuffisance cardiaqu / Heart failure is a public health problem with 1 million patients this year in France. This pathology is defined inability to heart pump sufficiently to maintain blood flow to meet the body's needs. This decrease is explicated by the loss of contractile function of the heart, caused by the necrosis of the contractile cells: cardiomyocytes. In this study, I was able to study the topographic and biomechanical modification of the cardiomyocyte membrane upstream of its rupture during necrosis, by technology derived from nanosciences : atomic force microscopy (AFM). My work reveals a highly structured membrane in healthy cardiomyocytes and a loss of this architecture in an early stage of the heart failure installation. In a second study I was interested in the oligomeric organization of a transmembrane receptors family , G protein-coupled receptors. These proteins are a privileged target for the pharmacological treatments on heart failure such as beta- Blockers and vasodilators. This oligomerization mechanism could be the key to the side effects associated with treatments. In order to study the oligomeric conformation, I used single molecule force spectroscopy and I reveal different oligomeric populations of these receptors on the membrane. The results showed a oligomeric populations distribution according the conditions (plasmid density coding for receptors / stimulation with synthetic or natural agonist). It is possible that there is a regulation of the signaling pathways, using the oligomerization for specific activation receptors. The possible difference in activity of each oligomeric population (monomer / dimer / tetramer / hexamer) appears to be a plausible explanation for the side effects of pharmacological agents. My thesis work allowed the discovery of a new track by an innovative technology, atomic force microscopy, in the treatment of heart failure.

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L’insuffisance cardiaque (IC) est associée à une mortalité élevée et de récurrentes hospitalisations. Sa détection précoce et sa prise en charge sont alors considérées fondamentales à une amélioration de la survie et de la qualité de vie des patients qui en souffrent. Pourtant, bien que des lignes directrices synthétisant les évidences des essais cliniques phares soient périodiquement publiées pour guider les cliniciens dans la prise en charge de l’IC, l’adhésion des professionnels de la santé à celles-ci semble être insatisfaisante. En effet, alors que les taux de prescription de certaines thérapies soient élevés, les doses prescrites n’atteignent pas toujours les cibles recommandées et d’autres thérapies sont moins utilisées. Ainsi, bien que l’inertie clinique puisse justifier une partie de ces lacunes, une caractérisation plus élaborée de cette adhésion aux lignes directrices en milieu clinique est nécessaire à une meilleure compréhension de ces écarts et par le fait même, à une meilleure prise en charge de l’IC. L’objectif de ce projet est alors de dresser, dans un premier temps, un portrait détaillé de la prise en charge des patients atteints d’IC avec une fraction d’éjection réduite suivis par une équipe interdisciplinaire dans une clinique ambulatoire spécialisée au Québec puis, dans un second temps, d’évaluer l’impact de cette adhésion sur le pronostic de ces patients. Le premier papier présenté dans ce travail démontre non seulement des taux de prescriptions élevés, mais également des taux d’optimisation des thérapies recommandées supérieurs à ce qui est rapporté dans la littérature, lorsque les paramètres physiologiques et biologiques propres à chaque patient sont considérés. Il reste néanmoins une proportion considérable de patients qui nécessitent une titration plus lente au-delà des 6 mois recommandés tandis que d’autres demeurent indéfiniment à des doses inappropriées. Le second papier présenté approfondit cette analyse et démontre que les patients recevant un traitement pharmacologique aux doses optimales sont ceux qui présentent le meilleur pronostic dans l’année suivant la période d’optimisation allouée, suivis de ceux nécessitant une titration prolongée puis, ceux demeurant à des doses sous-optimales. Or, les patients à plus haut risque de morbidité ou de mortalité sont ceux présentant une intolérance ou une contre-indication aux thérapies recommandées, une population de patients fragiles nécessitant une attention particulière lors de la prise en charge de leur IC. / Heart failure (HF) is associated with high mortality rates and recurrent hospitalizations. Hence, its early detection and optimal management are essential to improve the survival and quality of life of patients who suffer from it. Yet, although guidelines synthesizing evidence from landmark clinical trials are periodically published to guide clinicians regarding the management of HF, healthcare providers’ adherence to these recommendations appears to be unsatisfactory. Indeed, while the prescription rates for some therapies are high, doses prescribed do not always reach recommended targets, let alone other therapies that are less often used. Although clinical inertia has been suggested to potentially justify some of these care gaps, a more elaborate characterization of this adherence to guidelines in the real-world clinical setting is necessary for a better understanding of these deviations and ultimately, for a better management of HF. The objective of this project is therefore to, firstly, draw-up a detailed portrait of the management of patients with HF and reduced ejection fraction (HFrEF) followed by a multidisciplinary team in a specialized outpatient clinic in Quebec and then, to assess the impact of the different level of adherence to guidelines on the prognosis of these patients. The first paper presented in this work demonstrates not only high prescription rates, but also rates of optimization of recommended therapies higher than what was previously reported in the literature, when physiological and biological parameters specific to each patient are considered. However, there remains a considerable proportion of patients who require slower titration beyond the recommended 6 months while others remain indefinitely on inappropriately low doses. The second paper presented deepens this analysis and demonstrates that patients receiving pharmacological treatment at optimal doses are those with the best prognosis in the year following the allocated optimization period, followed by those requiring prolonged titration and then those remaining at suboptimal doses. However, the patients at the highest risk of morbidity or mortality are those presenting an intolerance or a contraindication to the recommended therapies, a population of fragile patients requiring special attention during the management of their HF.

Titre de l'écran-titre (visionné le 17 avril 2023) / L'insuffisance cardiaque (IC) est un syndrome chronique où les personnes peuvent présenter des symptômes tels que la dyspnée et la fatigue (Jaarsma et al., 2021; McDonagh et al., 2022). La pratique des autosoins est requise notamment pour contribuer à stabiliser les symptômes, pour éviter des épisodes de décompensation et pour augmenter la qualité de vie (Jaarsma et al., 2021). Les autosoins sont définis par Riegel et al. comme étant « un processus de maintien de la santé grâce à des pratiques de promotion favorisant la santé et des pratiques de gestion de la maladie » (2012, p. 195, traduction libre). En plus de l'IC, 41 % de ces personnes sont atteintes d'un trouble neurocognitif (TNC) (Yap et al., 2022). En raison de l'effet combiné de l'IC et du TNC, la pratique des autosoins se veut plus difficile (Riegel et al., 2012). Ces personnes peuvent donc avoir besoin d'aide, et un suivi infirmier adapté à leurs besoins peut devenir nécessaire. Or, peu d'études publiées présentent les composantes d'interventions d'un suivi infirmier adapté à ces personnes (Hickman et al., 2020; Lovell et al., 2019). Aussi, les interventions sont peu explicitées, ce qui rend difficile leur transposition dans la pratique et au sein d'un groupe de personnes aux besoins diversifiés (Hickman et al. (2020). Pour ces raisons, la présente étude avait comme but d'élaborer un suivi infirmier permettant à des personnes atteintes d'IC et d'un TNC léger de pratiquer au quotidien des autosoins complexes requis par leur condition chronique. Les autosoins sont complexes en raison de la quantité (Kessing et al., 2019) et de l'implication de différents processus cognitifs (Riegel et al., 2012; Riegel et Dickson, 2008). La vision des soins infirmiers proposée par le modèle d'adaptation de Roy (2009) a servi d'assise à cette étude. Les postulats du modèle suggèrent de mettre à profit les capacités et les forces d'une personne malgré des capacités cognitives légèrement atténuées et des difficultés évidentes dans la pratique des autosoins, tout en soulignant la possibilité d'agir afin de favoriser un processus d'adaptation optimal. Pour ce faire, la méthode proposée par Sidani et Braden (2011) a été employée afin de développer un protocole d'interventions infirmières pour des personnes atteintes d'IC et d'un TNC léger. Les 4 phases suivantes ont été consacrées à l'élaboration du protocole, soit la compréhension du problème (phase 1), l'identification et l'élaboration des interventions appropriées (phase 2), le développement du protocole d'interventions infirmières (phase 3), ainsi que la conduite d'un projet pilote. Ce dernier a permis de raffiner le protocole d'interventions; d'évaluer son acceptabilité, sa faisabilité, de même que les capacités des indicateurs de résultats sélectionnés à saisir les changements de l'application du protocole d'interventions infirmières (phase 4). Des entrevues avec des personnes aux prises avec l'IC et un TNC, et des professionnels de la santé, appuyées par les résultats d'études empiriques et le recours à des théories en mesure d'expliquer les résultats obtenus, ont permis de cibler des besoins et des interventions. L'analyse des données expérientielles, empiriques et théoriques des deux premières phases a donné le moyen d'élaborer le protocole d'interventions infirmières, et le projet pilote a permis d'en raffiner le contenu. Les phases de la méthode de Sidani et Braden (2011) ont mis en lumière des éléments importants devant être intégrés dans un suivi infirmier auprès de la population atteinte d'IC et d'un TNC. Les résultats de cette étude suggèrent qu'un suivi infirmier régulier, à domicile et à long terme, est à privilégier. Les résultats ont également fait valoir que l'enseignement doit s'étendre au-delà des recommandations standards, que les opérations cognitives liées à la pratique des autosoins doivent être soutenues et, surtout, que la pratique des autosoins doit être contextualisée dans la vie quotidienne de la personne. Les résultats ont fait valoir comment la présence d'un proche s'avère indispensable à la pratique des autosoins. Au final, le projet pilote a permis de compléter la phase d'élaboration du protocole d'interventions infirmières en plus de montrer qu'il est acceptable et faisable pour soutenir la pratique des autosoins des personnes atteintes d'IC et d'un TNC. / Heart failure is a chronic condition which could cause symptoms such as dyspnea and fatigue (Jaarsma et al., 2021). The person with heart failure (HF) can help stabilize symptoms, avoid decompensation, and enhance quality of life by managing his or her chronic disease, particularly through self-care (Jaarsma et al., 2021). Self- care is defined as « a process of maintaining health through heath promoting practices and managing illness » (Riegel et al., 2012, p.195). However, the practice of self-care is influenced by mild cognitive impairment (MCI) common in heart failure patients, affecting 41 % of that population (Yap et al., 2022). HF associated with MCI can make self-care practice more difficult (Riegel et al., 2012). Thus, these people may need assistance, and a nursing follow-up adapted to their needs may become necessary. However, few published studies present the intervention components of a nursing follow-up adapted to these people (Hickman et al., 2020; Lovell et al., 2019). Also, in those studies, the interventions are poorly explained, which makes it difficult to transpose them into practice and to a group of people with diverse needs (Hickman et al., 2020). For these reasons, the aim of the present study was to develop a nursing follow-up that would allow people with HF and MCI to practice the complex self-care required by their chronic condition on a daily basis. The vision of nursing care proposed by Roy's (2009) adaptation model served as the basis for this study. The model's postulates suggest building on a person's abilities and strengths despite slightly impaired cognitive abilities and obvious difficulties in practicing self-care, while emphasizing the possibility of taking actions to promote an optimal adaptation process. To this end, the method proposed by Sidani and Braden (2011) was used to develop a nursing follow-up protocol for people with HF and MCI. The following 4 phases are devoted to the development of the nursing interventions protocol: understanding the problem (phase 1), identifying and developing appropriate interventions (phase 2), developing the intervention protocol (phase 3), as well as conducting a pilot project to refine the protocol; assess its acceptability, feasibility and outcome indicator capabilities; and capture changes during the implementation of the nursing interventions protocol (phase 4). Interviews with people with HF and MCI, and health professionals, supported by empirical research findings and the use of theories to explain the findings, were used to target needs and interventions. Analysis of the experiential, empirical and theoretical data from the first two phases led to the development of the nursing interventions protocol, and the pilot project helped to refine its content. The phases of Sidani and Braden's (2011) method highlighted important elements that should be incorporated into a nursing follow-up for population with HF and MCI. The results of this study suggest that regular, home- based, long-term follow-up is preferred. The results also suggested that teaching should extend beyond standard recommendations, that cognitive operations related to self-care practice should be supported, and, most importantly, that self-care practice should be contextualized in the person's daily life. The results underline how the presence of a relative is indispensable for the practice of self-care. In the end, the pilot project completed the nursing interventions protocol development phase and showed that it is acceptable and feasible to support the practice of self-care for people with HF and MCI.

L'insuffisance cardiaque (IC) est l'une des principales causes de décès dans le monde. Les maladies cardiovasculaires sont devenues une préoccupation majeure de santé publique et le resteront probablement à l'avenir avec le vieillissement de la population et l'augmentation du taux de survie des patients atteints de maladies cardiovasculaires. L'infarctus du myocarde (IM) est le principal facteur de risque favorisant le développement de l’IC. L'une des principales caractéristiques de l'IC est une dérégulation du fonctionnement du système nerveux autonome (SNA), en particulier une hyperactivité du système nerveux sympathique (SNS) qui contribue largement à la progression de la maladie et à l'augmentation de la morbidité. Le mécanisme de l'hyperactivité du SNS n'est que partiellement connu. En ce qui concerne la progression de l'IM à l'IC, des études suggèrent un engagement concerté du cerveau (médulla), du nerf vague et des nerfs sympathiques, en plus du tissu cardiaque qui serait à l'origine de la maladie systémique. En plus des altérations du SNA, des exemples de comorbidités de l'IC comprennent des troubles cognitifs tel que l’anxiété et la dépression ainsi que des modifications atrophiques des régions cérébrales chez les patients atteints d'IC. L’ensemble, de ces données montrent l'importance du système nerveux central et périphérique dans l'IC. En plus du système nerveux cardiaque intrinsèque, qui comprend un réseau de ganglions intracardiaques et de neurones interconnectés, le coeur, en particulier l'épicarde, possède des milliers de neurones intégrés, dont beaucoup expriment le récepteur vanilloïde 1 (TRPV1). Au cours des dernières années, des études scientifiques ont montré que l'application épicardique de résinifératoxine (RTX), un agoniste spécifique de TRPV1, au moment de l'IM induit, conduit à une réduction de la fibrose cardiaque, prévient l'hyperactivation du SNS et améliore la fonction cardiaque dans plusieurs modèles. La thèse visait à mieux caractériser la fonction de ces fibres exprimant TRPV1 dans l'IM et l'IC qui en découle. Les principaux objectifs de présente étude sont les suivants : 1) Identifier si les fibres épicardiques exprimant TRPV1 entraînent des modifications des fonctions cérébrales. 2) Élucider les mécanismes moléculaires sous-jacents dans les tissus du système nerveux en aval des traitements IM et RTX en utilisant la protéomique ; et 3) Déterminer si les stimuli nociceptifs dans un modèle alternatif, C. elegans, via la modulation des récepteurs vanilloïdes orthologues par RTX, peuvent entraîner une modification du comportement et des mécanismes moléculaires associés aux effets induits par l'exposition à RTX. Pour répondre à ces 4 objectifs, nous avons combiné la dénervation des afférences sympathiques cardiaques, via l'application épicardique de RTX, avec un modèle IM validé. Des études comportementales ont été menées pour évaluer la dépression et l'anxiété des animaux après le début de l’IC. L'analyse protéomique a été réalisée sur plusieurs tissus dont le cortex frontal, le ventricule gauche, le bulbe rachidien (médulla), la moelle épinière et le nerf vague. Les principaux résultats de cette thèse ont montré que la dénervation afférente cardiaque sympathique par RTX atténue le remodelage cardiaque et restaure la fonction cardiaque lors d’un IM dans un modèle murin. L'analyse comportementale a démontré que les souris IM sont déprimées et anxieuses et que le traitement RTX réduit significativement l'expression du phénotype anxieux. La protéomique réalisée sur des cortex frontaux isolés a identifié des signatures protéiques uniques pour chacun des groupes (IM, RTX et IM/RTX), indiquant des voies partagées et uniques attribuées par IM et RTX. Les analyses bio-informatiques ont montré un enrichissement significatif des voies métaboliques dans tous les tissus et traitements, et à tout moment, suggérant un rôle central de la fonction mitochondriale après les traitements IM et RTX. Des voies fonctionnelles enrichies dans ces tissus, y compris le cytosquelette, les vésicules et la transduction du signal, peuvent être en aval des réponses initiées par les mitochondries en raison de modifications du taux d'impulsion neuronale après un IM ou d'une altération de la communication coeur-cerveau après l'application de RTX. Certaines voies et molécules communes ont aussi été observées chez C. elegans, comme la voie de signalisation de Wnt, ce qui suggère des effets semblable de RTX. La thèse contribue à une meilleure compréhension des mécanismes physiologiques des nerfs exprimant TRPV1 et offre des informations clés pour comprendre les mécanismes sous-jacents aux troubles neurologiques d'origine cardiaque. Le modèle de C. elegans peut servir de futur modèle pour tester des molécules pharmacologiquement actives pour de futures thérapeutiques. / Heart failure (HF) is one of the leading causes of death worldwide. Cardiovascular diseases are therefore becoming a major health problem and will probably continue to be so in the future with the aging of the population and the increase in the survival rate of patients with cardiovascular disease. Myocardial infarction (MI) is the main risk factor for developing HF. One of the prominent features of HF is a dysregulation in the functioning of the autonomic nervous system (ANS), in particular a sympathetic nervous system (SNS) hyperactivity that largely contributes to disease progression and increased morbidity. The mechanism for the SNS hyperactivity is only partially known. Regarding the progression from MI to HF, studies suggest a concerted engagement of the brain (medulla oblongata), the vagus nerve and the sympathetic nerves, in addition to cardiac tissue that are thought to instigate systemic disease. In addition to the alterations in the ANS, examples of HF comorbidities include cognitive impairment and atrophic changes in brain regions in HF patients. Together these data show the importance of the central and peripheral nervous system in HF. In addition to the intrinsic cardiac nervous system, which includes a network of intracardiac ganglia and interconnecting neurons, the heart, especially the epicardium, has thousands of embedded neurons, many of which express the transient receptor potential cation channel subfamily V member 1 (TRPV1). Over recent years studies have shown that the epicardial application of resiniferatoxin (RTX), a specific agonist of TRPV1, at the time of induced MI, leads to a reduction of cardiac fibrosis, prevents hyperactivation of the SNS and improves the heart function in several model systems. The thesis was aimed to better characterize the function of these TRPV1-positive fibers in MI and resulting HF. The main objectives of the current study were : 1) To identify whether the TRPV1 expressing epicardial fibers lead to changes in brain activity and function. 2) To elucidate the underlying molecular mechanisms in nervous system tissue downstream from MI and RTX treatments using proteomics; and 3) To determine if nociceptive stimuli in an alternate model, C. elegans, via the modulation of orthologous vanilloid receptors by RTX, can lead to altered behavior and molecular mechanisms associated with RTX exposureinduced effects. To meet these objectives, we combined denervation of cardiac sympathetic afferents, via epicardial application of RTX, with a validated MI model. Behavioral studies were carried out to evaluate the depression and anxiety of the animals after the onset of HFt. Proteomic 6 analysis was carried out on several tissues including the frontal cortex, left ventricle, medulla oblangata, spinal cord, and vagus nerve. The major findings of this thesis are that sympathetic cardiac afferent denervation by RTX attenuates cardiac remodeling and restores cardiac function during MI in a mouse model. Behavioral analysis demonstrated that MI mice are depressed and anxious and that RTX treatment significantly reduced the expression of the anxious phenotype. Proteomics performed on isolated frontal cortices identified unique protein signatures for each of the groups (MI, RTX and MI/RTX), indicating shared and unique pathways attributed by MI and RTX. Bioinformatic analyses showed a significant enrichment for metabolic pathways in all tissues and treatments, and at all time points, suggesting a central role of mitochondria function following MI and RTX treatments. Enriched functional pathways in these tissues, including cytoskeleton, vesicles, and signal transduction, may be downstream of mitochondria-initiated responses due to changes in neural impulse rate after MI or altered heart-brain communication following RTX application. Some common pathways and molecules were observed in C. elegans, such as the Wnt signaling pathway, suggesting similar effects of RTX. The current thesis contributes to a better understanding of the physiological mechanisms of the TRPV1 expressing nerves and offers key information to understand the mechanisms underlying neurological disorders of cardiac origin. The C. elegans model may serve as a future model for testing pharmacologically active molecules for future therapeutics.

Contexte: Malgré l’avancement des recherches sur les applications de santé mobile servant à la télésurveillance, on n’en sait très peu sur l’expérience des patients qui en utilisent. Objectifs: La présente recherche vise à évaluer l’expérience des patients des effets positifs de la télésurveillance sur la prise en charge de l’insuffisance cardiaque à domicile, des difficultés éprouvées et des facteurs favorisant ou limitant l’utilisation de l’application mobile TakeCareMC. Méthodologie: Des entrevues semi-dirigées ont été menées auprès de 12 patients suivis dans la clinique d’insuffisance cardiaque d’un centre hospitalo-universitaire et ayant utilisé l’application de surveillance à domicile pour téléphone intelligent pendant au moins trois mois d’une intervention pilote. L’application mobile demande au patient de prendre quotidiennement ses signes vitaux et de répondre à des questions sur les symptômes. Un infirmier clinicien s’occupe de surveiller les données à distance (5 jours sur 7) et de joindre le patient par téléphone en cas d’alerte. Le plan de traitement est ensuite modifié si nécessaire, soumis de nouveau au comité de surveillance et envoyé au clinicien. Les entrevues ont été enregistrées, transcrites et analysées de manière manuelle. Résultats: Tous les participants ont convenu des avantages et de la facilité d’emploi de l’application. Les avantages étaient notamment le fait que l’application favorisait la surveillance de la maladie, autant par les cliniciens que par les participants eux-mêmes, et les effets positifs perçus sur leur état de santé, l’amélioration d’un lien avec le personnel clinique et d’un accès aux soins. Les patients ont insisté sur la nécessité de personnaliser la rétroaction et les fonctions de communication interactive de l’application. L’adoption d’une telle nouvelle technologie par les patients aînés pourrait être influencée par le soutien social (des professionnels cliniques), technique et financier. Conclusion: L’application TakeCareMC a été bien reçue par les patients atteints d’insuffisance cardiaque. L’expérience et la participation des patients sont cruciales dans la mise à jour de l’application. / Background: Despite the advancement in the development of mobile health applications, little is known about the patients’ experience of using these applications for telemonitoring at home. Objective: This research aims to assess the experience of patients with heart failure on the impact, difficulties and facilitating or limiting factors of use of the TakeCareMC mobile application in the telemonitoring at home. Methods: Semi-structured interviews were conducted with 12 patients who are followed by a heart failure clinic of a university hospital center, and who used a smartphone application at home after 3 months of pilot intervention. The mobile app asks patients to measure physiological signs daily and answer daily symptoms questions. A clinical nurse took care of remote monitoring (5 days a week) and contacted the patient by telephone when there was an alert. The treatment plan was then adjusted, resubmitted to the monitoring committee and sent to the clinician. Interviews were recorded, transcribed, and then analyzed using a conventional content analysis approach. Results: All participants expressed benefits and ease of use of the TakeCareMC application. Benefits included the fact that the app facilitated disease monitoring, both by clinicians and participants themselves, and the perceived positive effects on their health status, improved connection with staff clinic and access to care. Patients emphasized the need for personalization of feedback information and interactive communication app functions. The adoption of such a new technology with elderly patients could be influenced by social (from clinical professionals), technical and financial support. Conclusions: TakeCareMC was well accepted by heart failure patients. The experience and participation of patients are strongly recommended in the design and updating of applications.

Contexte: L’insuffisance cardiaque (IC) est un syndrome clinique complexe regroupant un large spectre de mécanismes pathologiques qui peuvent altérer le fonctionnement de multiples organes, affectant ainsi la pharmacocinétique (PK) des médicaments. La modélisation pharmacocinétique de population (Pop-PK) consiste à appliquer des modèles non linéaires à effets mixtes dans le but de décrire l’exposition au traitement et quantifier la variabilité au niveau des paramètres PK. Objectif: Ce travail vise à évaluer par approche populationnelle la PK du candesartan en IC et à déterminer les covariables décrivant d’une façon statistiquement et cliniquement significative la variabilité au niveau de la clairance. Méthodes: Les données d’une étude pharmacogénomique ouverte, multicentrique et prospective ont été récupérées pour amorcer notre analyse. Le processus de modélisation et les simulations nécessaires sont réalisés à l’aide du logiciel NONMEM (Nonlinear Mixed Effects Modeling). Les covariables préliminaires ont été sélectionnées par des tests statistiques tels que la régression linéaire et l’ANOVA. Enfin, l’élaboration du modèle final est effectuée en utilisant le processus de sélection séquentielle « forward/backward ». Résultats: Un total de 281 patients caucasiens ont été inclus pour développer le modèle Pop-PK. Les données du candesartan ont été caractérisées par un modèle à un compartiment avec absorption de premier ordre et temps de latence. Le poids, l'âge, la fraction N-terminale du pro-peptide natriurétique de type b (NT_proBNP), le débit de filtration glomérulaire (DFG), le diabète, l'utilisation du furosémide et le sexe étaient les covariables sélectionnées préliminairement pour la clairance apparente (CL/F). Le modèle final développé pour la clairance apparente est représenté par l'équation suivante : CL/F (L/h) = 8.63*(Poids/82.45)0.963 * (DFG/74)0.56 * (0.682) Diabète * EXP0.138 Les simulations ont révélé qu'une diminution importante de la clairance orale (diminution de plus que 25 %) est obtenue en combinant les facteurs significatifs retenus dans le modèle final (patients ayant un faible poids corporel avec une insuffisance rénale modérée à sévère et patients diabétiques avec une insuffisance rénale faible à modérée). Nous avons constaté que les patients ayant ces combinaisons dans notre base de données présentaient des concentrations comparables à celles des autres patients malgré qu’ils aient toléré de plus faibles doses pendant la titration. Conclusion: La modélisation PK de population a servi comme une approche efficace pour caractériser la PK du candesartan en IC et pour identifier une sous-population à risque d’une exposition élevée. Le poids, le DFG et le diabète sont des prédicteurs indépendants de la clairance du candesartan en IC. Considérant ces facteurs, une approche plus individualisée de l'administration du candesartan est nécessaire chez les patients atteints d’IC. / Context: Heart failure (HF) is a clinical condition that causes pathological changes all over the body affecting hence the pharmacokinetic of drugs. Population pharmacokinetic modeling (Pop-PK) consists in applying non-linear mixed-effects models to characterize treatment exposure and quantify PK parameters variability. Objective: The aim of this study was to investigate the pharmacokinetic (PK) of candesartan in HF patients while examining statistically and clinically significant covariates on estimated clearance using population pharmacokinetics (Pop-PK) modeling approach. Methods: Data from a prospective, multicenter, open label, pharmacogenomic study were available for this analysis. Modeling and simulations were conducted using Nonlinear Mixed-Effect Modeling software NONMEM. Preliminary selection of covariates was accomplished with statistical tests (linear regression and ANOVA). Final model development was performed using forward/backward selection approach on the preliminarily selected covariates. Results: A total of 281 Caucasian patients were included to develop the Pop-PK model. Candesartan data were characterized by a 1 compartment model with first order absorption and lag time. Weight, age, N-terminal pro b-type natriuretic peptide (NT_proBNP), estimated glomerular filtration rate (eGFR), diabetes, use of furosemide and sex were the preliminarily selected covariates for apparent clearance (CL/F). The final model developed for apparent clearance is represented by the following equation: CL/F (L/h) = 8.63*(Weight/82.45)0.963 * (eGFR/74)0.56 * (0.682) Diabetes * EXP0.138 Simulations revealed that an important decrease in oral clearance (decrease of more than 25%) is obtained with the combination of the significant factors retained in the final model (patients having low weight with moderately to severely impaired renal function and diabetic with mildly to moderately impaired renal function). Patients having these combinations in our database were found to achieve comparable concentrations to the rest of patients despite tolerating only lower doses. Conclusion: Population pharmacokinetic modeling provided an effective approach to characterize the PK of candesartan in HF and to identify a subpopulation at potential risk of high exposure. Weight, eGFR and diabetes are independent predictors of candesartan clearance in patients with HF. Considering these factors, a more individualized approach of candesartan dosing is needed in HF patients.

Contexte : La prise en charge de l'insuffisance cardiaque et des comorbidités associées chez un individu peut mener à l'utilisation d'un grand nombre de médicaments, la polypharmacie. Malgré les risques associés à ce fardeau médicamenteux, il y a peu de données populationnelles qui décrivent l'usage des médicaments à travers le temps. L'objectif de ce projet était de décrire les tendances de polypharmacie et d'usage des médicaments recommandés et potentiellement inappropriés en insuffisance cardiaque chez les Québécois de plus de 65 ans, entre 2000 et 2017. Méthode : Nous avons effectué une étude populationnelle en utilisant les données du Système intégré de surveillance des maladies chroniques du Québec. Nous avons identifié tous les individus >65 ans avec une définition de cas validée d'insuffisance cardiaque. Trois niveaux de polypharmacie ont été évalués, soit ≥10, ≥15, ≥20 médicaments différents par année, l'usage de médicaments étant déterminé par la présence d'au moins une réclamation dans l'année étudiée. Pour chacune des années étudiées, nous avons calculé les proportions, standardisées pour l'âge et le sexe, d'individus exposés à 1) une polypharmacie et 2) aux médicaments recommandés et potentiellement inappropriés en insuffisance cardiaque selon les recommandations des lignes directrices de pratique clinique. Les tendances ont été évaluées selon des modèles de régression de Poisson. Résultats : La proportion d'individus atteints d'insuffisance cardiaque et utilisant ≥10, ≥15, ≥20 médicaments différents est passée respectivement de 62,2%, 30,6%, et 12,2% en 2000 à 71,9%, 43,9%, et 22,7% en 2017. La combinaison d'un β-bloquant et d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) ou d'un antagoniste des récepteurs à l'angiotensine II (ARA) était utilisée par 30,4% des individus en 2000 et 45,5% en 2017. La proportion d'utilisateurs d'IECA/ARA a augmenté de 65,8% en 2000 à 71,8% en 2008 avant de diminuer à 62,1% en 2017. L'utilisation de médicaments potentiellement inappropriés a diminué tout au long de la période étudiée. Conclusion : Cette étude populationnelle confirme que la polypharmacie est importante et en augmentation au sein des aînés atteints d'insuffisance cardiaque. L'impact de ces tendances sur les hospitalisations devrait être évalué, particulièrement dans un contexte où l'utilisation des IECA/ARA diminue. / Background: Pharmacological management of heart failure and comorbidities may result in polypharmacy. Despite the risks of this medication burden, there is scarce population-based data that portrays the use of medications over time. We aimed to describe the trends in polypharmacy and medication use among older individuals with heart failure in the province of Quebec, Canada, between 2000 and 2017. Methods: We performed a population-based study using the Quebec Integrated Chronic Disease Surveillance System to identify all individuals >65 years with a validated case definition of heart failure. Medication use was ascertained by the presence of at least one claim in each year. Three levels of polypharmacy were evaluated: ≥10, ≥15, and ≥20 different medications per year. We calculated age- and sex-standardized proportions of individuals exposed to polypharmacy and to appropriate and potentially inappropriate medications each year and tested trends using Poisson regression models. Results: The standardized proportion of individuals with hearth failure using ≥10, ≥15, ≥20 different medications increased from 62.2%, 30.6%, and 12.2% in 2000 to 71.9%, 43.9%, and 22.7% in 2017, respectively. The combination of β-blocker + angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEI) /angiotensin II receptor blocker (ARB) was used by 30.4% of individuals in 2000 and 45.5% in 2017. The proportion of ACEI/ARB users increased from 65.8% in 2000 to 71.8% in 2008, then decreased to 62.1% in 2017. The use of all potentially inappropriate medications decreased over the period. Conclusion: This population-based study confirms that polypharmacy is significant among older adults with heart failure. The impact of those trends on hospitalizations should be assessed, especially considering the reduction in ACEI/ARB claims.

L' insuffisance aortique (lA) chronique est une pathologie cardiaque caractérisée par une surcharge volémique diastolique dans le ventricule gauche (VG) induit par une régurgitation anormale de sang de l'aorte vers le VG. Pour s'adapter, une dilatation et une hypertrophie excentrique du V G s' installe graduellement. Ces mécanismes d'adaptation préservent la fonction cardiaque pendant de nombreuses années, ce qui constitue la phase compensée de l'lA chronique. Toutefois, à plus long-terme, la dilatation et l'hypertrophie du VG vont eux-mêmes contribuer à la détérioration de la fonction cardiaque, menant éventuellement à une dysfonction systolique et/ou diastolique et évoluant ultimement vers l'insuffisance cardiaque (IC). Malgré l'administration prophylactique de vasodilatateurs périphériques tentant de diminuer les charges cardiaques, le taux de mortalité de cette population demeure supérieur à la normale. L' efficacité de ce type de traitement est d' ailleurs controversée. Des évidences de l'activation du système rénine-angiotensine (SRA) et du système adrénergique (SA) lors de l'lA chronique compensée démontrent une certaine similitude avec la physiopathologie de l'IC compensée. Ceci a constitué l'hypothèse de base de cette thèse permettant de considérer par analogie l'lA chronique comme une pré-forme d'IC. Tout comme dans l'IC compensée, l'évolution physiopathologique de l'lA chronique pourrait être influencée par l'activation des systèmes neurohormonaux. L'objectif général de cette thèse était donc d'établir une meilleure compréhension des mécanismes d'adaptations survenant au niveau tissulaire en présence d'lA chronique corrélés à l'évolution de la fonction du VG sur un modèle animal et d'investiguer de nouvelles solutions pharmacologiques en étudiant l'effet fonctionnel et tissulaire de certains traitements dirigés contre l'activation néfaste des systèmes neurohormonaux. Cette étude a permis de démontrer que le SRA et le SA étaient précocement activés en présence d'une lA chronique, bien avant la survenue d'une IC. Des traitements visant à contrer l'activation néfaste de ces systèmes aident à prévenir la dilatation ainsi que l'hypertrophie et préservent la fonction ventriculaire. Un B-bloqueur a même amélioré la survie. Aucun effet bénéfique notable n'a toutefois été observé à l'aide d'un vasodilatateur périphérique pur. Il est donc important de changer les paradigmes actuels concernant cette maladie et de considérer l'importance majeure de la contribution neurohormonale précoce à son évolution physiopathologique.