Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2005. / Titre provenant de l'écran-titre.

Reproduction de : Thèse de doctorat : Médecine. Sciences de la vie et de la santé. Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie : Nantes : 2007. / Bibliogr.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine vétérinaire : Toulouse 3 : 2007. / Titre provenant de l'écran titre. Bibliogr. p. 156-182.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Nantes : 2007. / Bibliogr.

La prise en charge des maladies cardiovasculaires vise à lutter contre les anomalies du système nerveux autonome cardiaque (SNA) en restaurant la balance sympatho-vagale avec l'aide de moyens pharmacologiques ou non pharmacologiques. Nous avons montré que l'exercice physique intermittent (EI) chez l'insuffisant cardiaque chronique (IC) permettait de majorer le tonus vagal. L'EI était plus efficace que l'exercice continu pour obtenir une réduction des arythmies. Dans un deuxième travail nous avons montré que l'électrostimulation musculaire des membres inférieurs chez l'IC permettait de réduire le tonus sympathique en lien avec une stimulation des afférences. Dans l'artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) enfin, nous montrons que l'électrostimulation sensitive des membres inférieurs permettait d'améliorer la distance de marche via des mécanismes potentiellement sympatho-inhibiteur. / The management of cardiovascular disease is to fight against abnormal heart autonomic nervous system (ANS) by restoring sympatho-vagal balance with the help of pharmacological or non-pharmacological means. We have shown that intermittent exercise (IE) in patients with chronic heart failure (CHF) allowed to increase the vagal tone. The IE was more effective than continuous exercise for reducing arrhythmias. In a second work we have shown that electrical muscle stimulation of the lower limbs in CHF reduced sympathetic tone related to stimulation of afferents. In peripheral arterial disease (PAD) finally, we showed that the sensitive electrostimulation of lower limbs improved the walking distance via potentially sympatho-inhibitor mechanisms.

Les maladies cardiovasculaires représentent un enjeu majeur pour la santé humaine. D'après l'OMS, ce sont même la première cause de mortalité dans le monde. Ces maladies peuvent évoluer en insuffisance cardiaque (IC), c'est-à-dire en incapacité du cœur à fournir aux organes une quantité d'oxygène suffisante. Il n'existe pas de traitement curatif pour l'insuffisance cardiaque. Des traitements de plus en plus performants ont été développés pour prendre en charge les symptômes, améliorer la qualité de vie du patient et ralentir la progression de la pathologie. La Recherche s'oriente également vers des thérapies innovantes, comme stimuler la régénération des cardiomyocytes adultes ou encore la thérapie génique. Un biomarqueur est défini comme " une caractéristique mesurée de manière objective et évaluée comme un marqueur de processus biologiques, physiologiques, pathologiques ou de réponse pharmacologique à une intervention thérapeutique ". Des biomarqueurs de l'insuffisance cardiaque sont déjà communément utilisés, en majorité sous leur forme circulante. De nombreuses études ont établi leur efficacité (diagnostic, pronostic, suivi thérapeutique) mais également leurs limitations (manque de spécificité, variabilité...). La recherche de nouveaux biomarqueurs a pour objectif de trouver des molécules performantes sans les limitations des biomarqueurs connus. Notre équipe possède plusieurs cohortes de patients, que nous avons-nous-même constitué en partenariat avec le service de cardiologie de l'hôpital universitaire Toulouse Rangueil ou grâce à des partenariats avec des équipes de recherche étrangères. Nous avons utilisé une approche de criblage sans à priori (protéome urinaire avec EC-SM) pour identifier de nouveaux biomarqueurs de l'insuffisance cardiaque. Nous avons identifié une molécule d'intérêt, l'Insulin-like growth factor binding protein 2 (IGFBP2). J'ai étudié les capacités de diagnostic et de pronostic de cette molécule pour l'insuffisance cardiaque. J'ai également contribué à des essais cliniques avec des biomarqueurs déjà connus (Galectine-3 et sST2) avec l'objectif de répondre à des problématiques nouvelles. En parallèle, j'ai participé à une étude sur un modèle murin transgénique avec une surexpression cardiospécifique d'IGFBP2 afin de comprendre le(s) mécanisme(s) d'action de cette molécule et son rôle dans la physiopathologie de l'insuffisance cardiaque. J'ai par ailleurs participé à l'étude d'une molécule découverte par l'équipe, l'apolipoprotéine O (APOO) qui est régulée et participe aux mécanismes physiopathologiques mis en place dans le cœur en cas de stress tel que le diabète ou l'obésité. Les résultats ont montré une corrélation entre l'action de l'APOO et la régulation du métabolisme lipidique, de l'apoptose et de l'autophagie. Ces trois processus jouent un rôle dans le développement de l'insuffisance cardiaque, d'où l'hypothèse de considérer l'APOO comme un biomarqueur potentiel de l'IC. Nous souhaitons utiliser les cohortes de patients IC à notre disposition pour tester/valider la capacité de diagnostic ou pronostic de cette molécule. Nous souhaitons approfondir les études cliniques autour d'IGFBP2, en étudiant des sous-groupes de patients selon l'étiologie de l'insuffisance cardiaque par exemple. En mettant en place une étude prospective, nous pourrions déterminer l'intérêt d'un dosage en série d'IGFBP2 pour le suivi thérapeutique du patient IC. De nouveaux modèles d'étude pour la Recherche fondamentale (modèles murins, lignée de cardiomyocytes H9c2) nous permettront de comprendre le rôle physiopathologique d'IGFBP2. / Cardiovascular diseases are a major concern for human health. According to the health word organization (HWO), they are the first cause of mortality. They can progress into heart failure, which is the inability of the heart to supply enough oxygen quantity for all the organs. There is no cure for heart failure, treatments more and more performing are developed to take care of symptoms, improve quality of life and stop the progression of the disease. Research is heading toward innovative therapies, like stimulating cardiomyocytes regeneration or gene therapy. A biomarker is defined as "a characteristic measured objectively and evaluated as a marker of biological, physiological, pathological processes or therapeutic response". Heart failure biomarkers are commonly used, mainly under circulating form. Several studies established their efficiency (diagnostic, prognostic, therapeutic adjustment) and their limitations (limited specificity, variability...). Discovery of new biomarkers aims to find performing molecules without those limitations. Our team has access to several cohorts of heart failure patients, our cohort (IBLOMAVED) recruited with our partnership with the cardiology unit of Toulouse University hospital and other cohorts furnished by partner teams. We use a screening approach (urinary proteome with CE-MS) to discover new biomarkers for heart failure. We identified a potential target, Insulin-like growth factor binding protein 2 (IGFBP2). I studied diagnostic and prognostic capacity of IGFBP2 in our cohorts. I participated to clinical trials with known heart failure biomarkers (Galectin-3 and sST2) in order to respond to new problematics. I also worked with transgenic mice over expressing IGFBP2 in the heart to obtain data on the possible role of IGFBP2 in the physiopathology of heart failure. The study of the apolipoprotein O (APOO) is a major research topic of the team. APOO is up-regulated in the heart during obesity or diabetes and participates to physio pathological mechanisms taking place in the heart in response to stress. The results showed a correlation between APOO function and the regulation of lipid metabolism, apoptosis and autophagy. These processes are involved in the development of heart failure, which suggests that APOO is as a potential biomarker. We intend to test/validate the diagnostic or prognostic capacity of APOO in our cohorts. We will continue our clinical trials with IGFBP2, by example investigating the prognostic capacity according to the etiology of heart failure or to the treatments received by the patients. With a prospective study, we could validate the usefulness of serial measurements of IGFBP2 for therapeutic adjustment. Novel models for fundamental research (mice, cell lines) will be used to get more information about the physio pathological role of IGFBP2.

La stratification du risque des patients atteints d'insuffisance cardiaque (IC) systolique chronique est essentielle afin d'identifier ceux qui pourront bénéficier de stratégies invasives telle que la transplantation cardiaque. En dépit des avancées récentes, cette stratification nécessite d'être encore améliorée. En effet, certains patients caractérisés à faible risque vont décéder précocement ; et inversement, d'autres identifiés à haut risque auront une survie prolongée.Objectif - Notre objectif était d'investiguer la place d'une analyse protéomique du plasma dans la stratification du risque des patients IC et de découvrir des biomarqueurs circulants associés à la mortalité cardiovasculaire précoce de ces patients.Méthodes et résultats - Pour ce faire, nous avons d'abord désigné 2 populations : une population test et une de validation. Ces 2 populations étaient issues de la population INsuffisance CArdiaque (INCA) constituée de l'ensemble des patients référés à notre centre pour une évaluation pronostique extensive d'une IC systolique chronique (FEVG <45%) entre novembre 1998 et mai 2010. Pour la phase test (population cas/témoins), nous avons sélectionné 198 patients entre novembre 1998 et décembre 2005: 99 patients décédés de cause cardiovasculaire dans les 3 ans suivant l'inclusion (cas) ont été comparés à 99 survivants à 3 ans appariés sur l'âge, le sexe et la cause de l'IC (témoins). Pour la phase de validation, nous avons évalué une cohorte de 344 patients consécutifs inclus entre janvier 2006 et mai 2010. Les populations ont été parfaitement caractérisées. La mortalité cardiovasculaire était définie comme un décès de cause cardiovasculaire, une transplantation en urgence (critère United Network for Organ Sharing status 1) ou une assistance cardiaque en urgence.Une analyse protéomique utilisant la technique SELDI-TOF-MS a ensuite été réalisée dans la population test sur des échantillons de plasma prélevés à l'inclusion. Les échantillons ont été déplétés des protéines majoritaires et analysés après randomisation en duplicate en utilisant des puces CM10 (échangeur de cations) et H50 (hydrophobie). Au total, 42 pics m/z étaient différentiellement abondants entre les cas et les témoins et ont été utilisés pour développer des scores protéomiques prédicteurs de la mortalité cardiovasculaire à l'aide de 3 méthodes statistiques de régression : machine à vecteur de support, régression des moindres carrés partiels et régression logistique de Lasso. Les scores protéomiques ont ensuite été testés dans la population de validation et étaient significativement plus élevés chez les patients qui vont décéder dans les 3 ans avec les 3 méthodes. Ces scores protéomiques persistaient associés à la mortalité cardiovasculaire après ajustement sur les facteurs confondants. De plus, l'utilisation de ces scores permettait une amélioration significative de la discrimination des patients IC par rapport à une évaluation pronostique classique selon les index suivants : "integrated discrimination improvement" et "net reclassification improvement".L'étape suivante a été de procéder à la purification et à l'identification des protéines correspondant aux pics m/z différentiellement abondants dans les 2 populations (n=13). Actuellement, nous avons pu identifier plusieurs apolipoprotéines : 14511 CM10-BM (ApoA1), 29024 CM10-BM (ApoA1), 3267 H50-BM (ApoC1), 6416 H50-BM (ApoC1), 6616 H50-BM (ApoC1), 6825 H50-BM (ApoC1), 8764 H50-BM (ApoC3), 9421 H50-BM (ApoC3). ceci a conduit à la quantification de ces apolipoprotéines dans la population INCA par une technique de "mass reaction monitoring".Conclusion - Une analyse protéomique des protéines du plasma semble améliorer la stratification du risque de mortalité précoce chez les patients atteints d’une IC chronique.Perspectives - Des investigations complémentaires sont en cours afin de déterminer l'impact des apoplipoprotéines dans la stratification du risque de ces patients. / Risk stratification of patients with systolic chronic heart failure (HF) is critical to better identify those who may benefit the most from invasive therapeutic strategies such as cardiac transplantation. In spite of recent advances, risk stratification of HF patients needs to be further improved. Indeed, there remains variability in the prognosis with some patients who are categorized at low risk but experience early mortality; and conversely, patients categorized as severe but have an unexpectedly prolonged survival. Proteomics has been used to provide prognostic information in various diseases.Aim – Our aim was to investigate the potential value of plasma proteomic profiling for risk stratification in HF and to find new circulating biomarkers that are associated with early cardiovascular mortality of chronic HF patients.Methods and results – For that purpose, we first designed 2 populations: a discovery and a validation population. Both populations issued from the INsuffisance CArdiaque (INCA) cohort, which is constituted of all consecutive patients referred in our institution for extensive prognostic evaluation of systolic chronic HF (LVEF <45%) between November 1998 and May 2010. For the discovery phase (case/control population), we selected 198 patients included between November 1998 and December 2005: 99 patients who died from cardiovascular cause within 3 years after the initial evaluation (cases) were individually matched for age, sex, and HF etiology with 99 patients who were still alive at 3 years (controls). For the validation phase, we evaluated a cohort of 344 consecutive patients included between January 2006 and May 2010. Study populations were carefully phenotyped. Cardiovascular death included cardiovascular-related death, urgent transplantations defined as United Network for Organ Sharing status 1 and urgent assist device implantation. A proteomic profiling using surface enhanced laser desorption ionization - time of flight - mass spectrometry was then performed in the case/control discovery population on plasma samples collected at inclusion. Plasma samples were depleted for major proteins and randomly analyzed in duplicate using CM10 (Weak Cation Exchanger) and H50 (Reverse Phase) proteinchip arrays. Forty two ion m/z peaks were found differentially abundant between cases and controls in the discovery population and were used to develop proteomic scores predicting cardiovascular death using 3 statistical regression methods: support vector machine, sparse partial least square discriminant analysis and lasso logistic regression. The proteomic scores were then tested in the validation population and score levels were significantly higher in patients who subsequently died within 3 years with the 3 methods. Proteomic scores remained significantly associated with cardiovascular mortality after adjustment on confounders. Furthermore, use of the proteomic scores allowed a significant improvement in discrimination of HF patients as determined by integrated discrimination improvement and net reclassification improvement indexes on top of “classic” prognostic evaluation. The next step was the purification and identification of the proteins related to the different m/z peaks (n=13) that were found significantly differentially abundant in both populations. We have currently identified several peaks as apolipoproteins: 14511 CM10-BM (ApoA1), 29024 CM10-BM (ApoA1), 3267 H50-BM (ApoC1), 6416 H50-BM (ApoC1), 6616 H50-BM (ApoC1), 6825 H50-BM (ApoC1), 8764 H50-BM (ApoC3), 9421 H50-BM (ApoC3). This has led to the quantification of these apolipoproteins in the INCA population using mass reaction monitoring technique.Conclusion – Proteomic analysis of plasma proteins may help to improve risk prediction of early mortality in HF patients.Perspectives – Further investigations are ongoing in order to determine the impact of the different apolipoproteins tested in risk stratification of chronic HF patients.

La resynchronisation cardiaque est une thérapeutique bien validée chez les patients en insuffisance cardiaque chronique. Mais devant un taux de non-répondeurs de l’ordre de 30%, de multiples approches ont été développées afin d’optimiser la sélection des patients, et tout particulièrement l’analyse des asynchronismes mécaniques en échocardiographie. Ce travail de thèse s’affiche dans le prolongement de ces travaux échocardiographiques en étudiant la réponse à la resynchronisation au-delà des asynchronismes. / Cardiac resynchronization therapy is a well-validated therapeutic in heart failure patients. However with a non-response rate of 30%, many approaches have been developed to optimize the selection of patients, especially the analysis of mechanical dyssynchrony in echocardiography. This work appears in the extension of these echocardiographic work by studying response to resynchronization beyond dyssynchrony.

L’insuffisance cardiaque (IC) est un syndrome qui entraîne des conséquences graves autant pour la société que pour les patients qui en sont atteints. Afin d’éviter les épisodes de décompensation fréquents chez les IC qui affectent directement leur pronostic et leur qualité de vie, ceux-ci sont invités à réaliser des autosoins au quotidien. Or, ces autosoins ne sont que peu ou pas effectués. Dans le but d’augmenter l’adhésion à ces comportements essentiels, nous avons adapté la stratégie de l’activation de l’intention pour en faire une intervention infirmière destinée aux infirmières qui oeuvrent auprès des patients atteints d’IC. Pour nous assurer de son acceptabilité et de sa faisabilité en milieu clinique, nous avons réalisé l’approche expérientielle proposée par Sidani et Braden (2011), qui somme la population cible de participer au développement de l’intervention afin qu’elle soit en adéquation avec leurs réalités. Ainsi, le but de cette étude était de réaliser l’approche expérientielle dans l’optique de comprendre le problème des autosoins et les besoins d’adaptation de l’intervention infirmière basée sur l’activation de l’intention pour augmenter les comportements d’autosoins des patients IC. Des entrevues semi-structurées ont été effectuées individuellement auprès de sept patients et sous forme d’entrevues de groupe auprès de huit infirmières. Les résultats montrent que les autosoins sont difficiles pour les patients et qu’en adéquation avec la théorie spécifique des autosoins en IC de Riegel et. al (2016), l’activation de l’intention a le potentiel de contribuer à résoudre ce problème. De plus, cette intervention a été bien reçue par les patients et par les infirmières, à condition d’y apporter des changements tels que de réduire le temps de l’intervention et de choisir le bon moment pour l’effectuer. Ces résultats démontrent l’importance de l’approche expérientielle dans le développement d’interventions infirmières et des recommandations pour de futures recherches ont également découlé de nos résultats. / Heart failure (HF) is a syndrome that has serious consequences for both the patients and society. To avoid frequent decompensation episodes that directly affect HF patients’ prognosis and quality of life, they are encouraged to perform daily self-care. However, these self-care behaviors are little or not done. In order to increase adherence to these essential behaviors, we have adapted the implementation intentions strategy for nurses who work with HF patients. To ensure its acceptability and feasibility in a clinical setting, we realized the experiential approach proposed by Sidani and Braden (2011), in which the target population participates in the development of the intervention so that it is in adequacy with their realities. Thus, the purpose of this study was to carry out the experiential approach in order to understand the problem of self-care and the adaptation needs of the nursing intervention based on the implementation intentions strategy to increase the behaviors of selfcare in HF patients. Semi-structured interviews were conducted individually with seven patients and in a focus group with eight nurses. The results show that self-care is difficult for patients and that, in accordance with Riegel's situation-specific theory of HF self-care (Riegel et al., 2016), implementation intentions can respond to this problem. Furthermore, this intervention was well received by patients and nurses, provided that changes were made to it, such as reducing the time of the procedure and choosing the right time to perform it. These results demonstrate the importance of the experiential approach in the development of nursing interventions and recommendations for future research were also derived from our findings.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2018-2019 / Chez les personnes de 65 ans et plus, l’insuffisance cardiaque est l’une des premières causes d’hospitalisation. Les coûts reliés aux soins de l’insuffisance cardiaque sont exorbitants. Les symptômes de l’insuffisance cardiaque et les fréquentes hospitalisations compromettent grandement la transition suite à ces hospitalisations ainsi que la qualité de vie de ces personnes. Plusieurs études montrent que des programmes de soins de transition sont efficaces. Il demeure toutefois difficile de décrire les interventions spécifiques des infirmières pour arriver à ces résultats. Dans un contexte où les ressources sont limitées, documenter ces interventions s’avère nécessaire et prioritaire pour assurer leur application dans les milieux cliniques. Des interventions infirmières efficaces et appropriées favorisent une meilleure adaptation, diminuent les complications au cours de la transition et évitent des hospitalisations à répétition. Elles contribuent ainsi à diminuer l’utilisation des services et améliorer la qualité de vie de ces personnes. La présente étude s’inspire du modèle d’adaptation de Roy (2009) et des grandes fonctions infirmières de Dallaire et Dallaire (2008). Elle visait à développer, mettre à l’essai et évaluer un programme d’interventions infirmières, pour soutenir le processus d’adaptation des personnes âgées hospitalisées suite à une décompensation de leur insuffisance cardiaque, lors de la transition de l’hôpital vers le domicile. Une méthode mixte a été privilégiée. L’utilisation du processus d’élaboration et d’évaluation des interventions de Sidani et Braden (2011) a permis d’élaborer un programme d’interventions après avoir développé une compréhension approfondie des besoins des personnes âgées et clarifié les composantes des interventions infirmières. Pour ce faire, en plus d’une revue des théories explicatives et de la littérature empirique, des entrevues individuelles semi-dirigées des personnes âgées et leurs proches, des infirmières et d’autres professionnels expérimentés ont été réalisées. Une méthode d’échantillonnage théorique a assuré une représentation adéquate par sept personnes âgées et six de leurs proches. Une méthode d’échantillonnage par choix raisonné a permis de recruter neuf infirmières et cinq autres professionnels de la santé. L’analyse des données, effectuée par un processus inductif et déductif, a permis de développer un programme d’interventions détaillé et optimal. Ce dernier a été mis à l’essai à l’aide d’un devis prétest et post-test avec groupe de comparaison. Pour le pilote, dix personnes âgées hospitalisées pour une décompensation de leur insuffisance cardiaque ont été recrutées et assignées au hasard dans le groupe expérimental ou le groupe contrôle. Le programme d’interventions comprend une visite à l’hôpital, avant le départ, et cinq visites à domicile intercalées d’appels téléphoniques. À chaque séance, l’infirmière pose différentes interventions personnalisées afin de favoriser l’adaptation de la personne au niveau physiologique, psychique et spirituel, social et afin de favoriser ses relations avec les autres. La mise à l’essai montre la faisabilité et l’acceptabilité du programme d’interventions. De plus, des effets du programme d’interventions chez les personnes âgées et l’utilisation des services sont documentés. Des différences statistiquement significatives sont observées entre les deux groupes en ce qui concerne les habiletés d’autogestion de la maladie ainsi que le degré d’incertitude perçu. De plus, des tendances positives sont observées chez les participants du groupe expérimental pour le sentiment d’être prêt et l’adaptation au départ ainsi que pour la qualité de vie. Aucune différence statistiquement significative entre les deux groupes n’est observée pour l’utilisation des services, mais les données montrent que les participants du groupe expérimental ont bénéficié d’interventions ayant potentiellement évité un déplacement vers les services d’urgence et une hospitalisation. En conclusion, cette étude montre que des interventions infirmières spécifiques, qui favorisent l’adaptation globale des personnes âgées insuffisantes cardiaques en transition de l’hôpital vers le domicile, sont efficaces. Un programme d’interventions infirmières qui répond directement aux besoins et aux difficultés de cette clientèle contribue à une meilleure gestion de la maladie chronique et à une meilleure qualité de vie. / Heart failure is one of the most common reason for hospitalization in patients aged 65 years and older. This chronic condition affects these elderly, has recurrent and progressive deterioration pattern that compromise quality of life and impose significant impacts on our health care system. Effective transitional care programs may improve clinical outcomes and reduce hospital readmissions. However, it remains difficult to describe theses complex nursing interventions to achieve these results. Very little research has examined the ways through which these programs achieve their particular effects. In a context of limited resources, documenting these interventions and mechanisms seems to be necessary to insure their application and adequacy in the clinical practice. Effective and appropriate nursing interventions reduce complications, increased the length of time between hospital discharge and readmission and reduce total number of hospitalizations. They contribute to improve the quality of life for these people while contributing to decrease the costs. Based on Roy’s adaptation model (Roy, 2009) and nursing functions model by Dallaire et Dallaire (2008), the purpose of this study was to develop, implement and evaluate a nurse transitional care program for older with chronic heart failure at the discharge of hospital. To achieve this goal, a mixed method was privileged. The systematic process proposed by Sidani et Braden (2011) was used to conceptualize and evaluate the nursing interventions program. Theories and empiric literature were used. Also, nine nurses, five health care professionals and seven older people with chronic heart failure and six caregivers participated in semi-structured interviews. An analytic method was used to conceptualize the nursing interventions program. This program was tested. Ten elderly were recruited and randomized in two groups: control and intervention. Five people tested and evaluated the nursing interventions program. The program consists of one session at hospital, before departure and five sessions at home with phones calls between homes visits. Each session includes nursing interventions to promote physiologic, psychic and spiritual, social and relational adaptation. The study results showed the feasibility and the acceptability of the nursing interventions program. The intervention group had significantly improved self-care of their chronic illness and decrease feeling of uncertainty after 30 days. Also, there was a trend toward better readiness for hospital discharge, lower post discharge coping difficulties and better quality of life in the intervention group. No significant difference was found in hospital readmission and emergency consultation. Nursing interventions program show that intervention group received more interventions that may have prevented the use of health services. This study shows that nursing interventions promote holistic adaptation of older people with chronic heart failure at discharge from hospital. Nursing interventions that respond directly to the needs and difficulties of this clientele contribute to better disease management and quality of life.