Orientador: Alexandrina Sartori / Banca: Maria Terezinha Serrão Peraçoli / Banca: Denise Morais da Fonseca / Resumo: O diabetes tipo I é uma doença causada pela destruição autoimune das células do pâncreas que resulta em deficiência na produção de insulina. O objetivo deste projeto foi, inicialmente, avaliar o potencial profilático de seis estratégias vacinais no controle do diabetes experimental induzido por estreptozotocina (STZ) em camundongos C57BL/6. As três primeiras são específicas e baseadas na imunização com insulina em condições tolerogênicas que incluem associação com alúmen, dexametasona ou Adjuvante Incompleto de Freund (AIF). As outras três são não-específicas e baseadas em estratégias do tipo prime-boost. Neste caso foram testadas as seguintes combinações: BCG/DNAhsp65, BCG/hsp65 e DNAhsp65/BCG. Nos três protocolos iniciais, camundongos C57BL/6 machos foram imunizados e posteriormente inoculados com múltiplas doses de streptozotocina para desencadeamento do diabetes tipo I. Para avaliação inicial do efeito protetor foram determinados os seguintes parâmetros: peso, glicemia, análise histopatológica do pâncreas e perfil de citocinas produzidas por células esplênicas. Dentre todos os protocolos testados com o modelo STZ, os resultados observados no grupo imunizado por priming com BCG seguido de boost com DNAhsp65 forneceu os resultados mais promissores. Neste caso, a hiperglicemia foi menor, ocorreu proteção parcial contra a insulite e produção significativa de IL-10 por células estimuladas in vitro com hsp65. Por último, avaliamos o efeito da estratégia BCG/DNAhsp65 na evolução do diabetes no modelo NOD. Esta imunização determinou maior ganho de peso, proteção contra a hiperglicemia, aumento na produção de citocinas e diminuição na porcentagem de ilhotas inflamadas quando comparado ao grupo de camundongos NOD não imunizados. Esta proteção se mostra promissora e deverá ser confirmada em estudos futuros / Abstract: Diabetes type I is a disease caused by autoimmune destruction of the beta cells in the pancreas that leads to a deficiency in insulin production. The aim of this project was, initially, to evaluate the prophylactic potential of six different vaccine strategies on diabetes type 1 induced by streptozotocin (STZ) in C57BL/6 mice. The first three strategies were specific for diabetes and based on immunization with insulin in tolerogenic conditions including insulin associated with Incomplete Freund Adjuvant (IFA), alum or dexamethasone. The other three were based on prime-boost strategies involving BCG and the DNAhsp65 vaccine: BCG/DNAhsp65, BCG/hsp65 e DNAhsp65/BCG. In the first three experimental protocols, male C57BL/6 mice were immunized with one of the vaccine strategies and later diabetes was induced with multiple low doses of STZ. The following parameters were analyzed to evaluate the prophylactic potential: body weight, glycemic levels, pancreatic islets histopathological analysis and cytokine production by spleen cells. From all strategies tested in the STZ model, the one with the most promising results was BCG as a primer followed by a booster with DNAhsp65. In this case, we observed protection against weight loss and against hyperglycemia, a decreased islet inflammation and significantly increased production of IL-10 induced by in vitro stimulation with hsp65. As a final point, we evaluated the effect of BCG/DNAhsp65 in the evolution of diabetes in NOD mice. This immunization determined weight gain, protection against hyperglycemia, decreased islet inflammation and higher levels of cytokine production when compared with non-immunized NOD mice. These findings are very interesting and deserve further investigations / Mestre

Made available in DSpace on 2013-08-23T20:37:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000449976-Texto+Completo-0.pdf: 1321049 bytes, checksum: d77a12eb76bfeca437aa2b97c8365822 (MD5) Previous issue date: 2013 / Importance: Obesity has become a major public health problem due to its growing prevalence in recent decades and its comorbidities. Many studies have related abdominal fat to metabolic abnormalities and increased risk of cardiovascular diseases in adults, but there are few studies that have examined these questions in adolescents. Atherosclerotic disease is the major cause of morbidity and mortality around the world. Atherosclerosis has been demonstrated to begin in childhood and measurement of carotid artery intima-media thickness (cIMT) by ultrasonography (US) can be used to evaluate cardiovascular risk in this population. Whether the thickness of arterial wall increases with body mass index (BMI) is still a matter of debate.Objective: The purpose of this study was to assess the association between ultrasound measurements of abdominal fat and automated US measurements of cIMT with anthropometric and laboratory data in a group of adolescents in order to identify potential markers that may be used to control the development of risk factors for cardiovascular disease in adolescents.Patients and Methods: Forty-five patients aged 10 to 17 years were enrolled in this study voluntarily. The subjects were evaluated in a pediatric outpatient clinic at either the Instituto da Criança da Universidade de São Paulo in São Paulo or the Hospital São Lucas da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul in Porto Alegre. Adolescents were classified as obese or eutrophic according to their body mass index z-score for Brazilian children and adolescents. We determined waist circumference, waist-to-height ratio and conicity index from all subjects. We obtained blood samples from all subjects after 12 hours of fasting to measure glycemia, triglyceride, total cholesterol, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol, insulin, and apolipoprotein B levels. We calculated the patients’ HOMA-IR index, a mathematical model that quantifies insulin resistance based on the formula: HOMA-IR = fasting Insulin (μUI/mL) x fasting glucose (mmol/L) / 22. 5. All patients received an ultrasound assessment of subcutaneous tissue, pre-peritoneal fat, and intra-abdominal fat and all of them received an US assessment of the common carotid artery intima-media thickness.Results: Ultrasonographic measures of abdominal fat were found to be associated with anthropometric measurements, glucose level, insulin level, and HOMA-IR (except glucose and maximal pre-peritoneal fat). In our multivariate analysis, body mass index z-score, conicity index, and HOMA-IR remained independently associated with the subjects’ sum of fat. Only minimal subcutaneous fat associated independently with HOMA-IR. In relation to the vascular US evaluation, cIMT was not associated with sex or BMI z-score. However, cIMT on both the right and the left sides was found to associate positively with height. Additionally, cIMT on the right side was found to associate positively with waist circumference and HOMA-IR, and negatively with apolipoprotein B levels. In our multivariate analysis, only height remained independently associated with cIMT (right and left).Conclusions: Subcutaneous fat may be more useful than visceral fat as a marker for insulin resistance in adolescents. In the US measurements of both cIMT, only height was independently associated with this automated method. Further studies should be conducted on a prospective basis in order to identify potential markers that could be used to prevent the development and progression of cardiovascular pathology in pediatric patients. / Importância: A obesidade tornou-se um importante problema de saúde pública devido à sua prevalência crescente nas últimas décadas e suas comorbidades. Muitos estudos têm relacionado gordura abdominal com anormalidades metabólicas e com aumento do risco de doenças cardiovasculares em adultos, mas poucos estudos examinaram essas questões em adolescentes. A doença aterosclerótica é a principal causa de morbidade e mortalidade em todo o mundo. A aterosclerose inicia-se na infância e a medida ultrassonográfica da espessura médio-intimal carotídea (EMIC) por ultrassonografia (US) pode ser usada para avaliar o risco cardiovascular nessa população. Ainda é uma questão de debate se a espessura da parede arterial aumenta com o índice de massa corporal (IMC).Objetivo: O objetivo deste estudo foi avaliar a associação entre as medidas ultrassonográficas de gordura abdominal e as medidas ultrassonográficas automatizadas da EMIC, com dados antropométricos e laboratoriais em um grupo de adolescentes, a fim de identificar potenciais marcadores que possam ser usados para controlar o desenvolvimento de fatores de risco para doença cardiovascular.Pacientes e métodos: Quarenta e cinco pacientes com idade entre 10 e 17 anos foram incluídos neste estudo de forma voluntária. Os indivíduos foram avaliados ambulatorialmente no Instituto da Criança da Universidade de São Paulo, em São Paulo, e no Hospital São Lucas, da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, em Porto Alegre. Os adolescentes foram classificados como obesos ou eutróficos, de acordo com seu escore-z de IMC (adaptado para as crianças e adolescentes brasileiros). Determinou-se a circunferência abdominal (CA), a razão entre a circunferência abdominal e estatura (CA:A) e o índice de conicidade (IC) de todos os pacientes. Amostras de sangue foram obtidas de todos os indivíduos após 12 horas de jejum para medição da glicemia, triglicerídeos (TG), colesterol total (COL), HDL-colesterol (HDL), LDL-colesterol (LDL), insulina e apolipoproteína B (apoB). O índice HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment), modelo matemático que quantifica a resistência à insulina por meio da fórmula: HOMA-IR = Insulina jejum (μUI/mL) x Glicose jejum (mmol/L) / 22,5, foi calculado, e todos os pacientes receberam uma avaliação ultrassonográfica das gorduras (subcutânea, pré-peritoneal e intra-abdominal) e da EMIC.Resultados: As medidas ultrassonográficas de gordura abdominal associaram-se com as medidas antropométricas, a glicose, a insulina e o HOMA-IR (exceto glicose e gordura pré-peritoneal máxima). Na análise multivariada, o escore-z do IMC, o IC e o HOMA-IR permaneceram associados de forma independente com o somatório de gordura dos pacientes. Apenas a gordura subcutânea mínima associou-se de forma independente com o HOMA-IR. Em relação à avaliação ultrassonográfica vascular, a EMIC não foi associada com o sexo ou com o escore-z do IMC. No entanto, EMIC de ambos os lados associou-se positivamente com a altura. Além disso, EMIC direita associou-se positivamente com CA e com o HOMA-IR e negativamente com os níveis de apoB. Na análise multivariada, apenas a altura permaneceu independentemente associada com EMIC (direita e esquerda).Conclusões: A gordura subcutânea pode ser mais útil do que a gordura visceral como um marcador para a resistência à insulina em adolescentes. Na aferição ultrassonográfica da espessura médio-intimal carotídea, apenas a altura foi independentemente associada com esse método automatizado. Estudos adicionais devem ser conduzidos de forma prospectiva, a fim de identificar potenciais marcadores que possam ser utilizados para evitar o desenvolvimento e a progressão de patologias cardiovasculares em pacientes pediátricos.

A metformina (Met) é descrita como um sensibilizador da insulina, levando a redução na resistência e uma significativa diminuição de seus níveis no jejum. Embora o alvo molecular da Met ainda não esteja totalmente descrito, acredita-se que este fármaco age inibindo o complexo I da cadeia respiratória mitocondrial, resultado em um aumento da razão celular de AMP/ATP. Alguns estudos vêm demonstrando que a Met é capaz de atravessar a barreira hematoencefálica, sendo capaz de modular o sistema nervoso central (SNC). Entretanto os efeitos desse fármaco no SNC ainda são pouco estudados. A Met no cérebro desempenha funções, como: regulação do apetite, fosforilação da AMPK, modulação da expressão de neuropeptídeos, inibição do complexo I da cadeia respiratória. Em nosso trabalho administramos intracerebroventricularmente (i.c.v) Met nas doses de 50 e 100ug durante sete dias em camundongos, e observamos uma brusca diminuição no peso, consumo alimentar, temperatura e sobrevivência, bem como na quantidade das gorduras epididimais e mesentéricas. A Met i.c.v foi capaz de aumentar a sensibilidade periférica à glicose e à insulina, aumentou a produção basal de H2O2 em preparações mitocondriais de hipocampo e hipotálamo. Em culturas neuronais observamos uma diminuição da viabilidade mitocondrial após o tratamento com Met e um aumento na produção de espécies reativas de oxigênio (ROS). Em resumo nossos dados apontam um efeito neurotóxico da Met quando utilizada em altas doses diretamente no SNC, resultando em hipotermia, hipoglicemia, alteração da função mitocondrial com um impacto deletério na sobrevivência de camundongos. / Metformin is an insulin-sensitizer, leading to decrease in insulin resistance and in fasting insulin levels. The precise molecular target of metformin (Met) is unknown; however, some reports showed the inhibition of complex I on mitochondrial electron transport chain as a possible target, resulting in an increase of the cellular AMP / ATP. Some studies have shown that Met is able of crossing the blood brain barrier, modulating central nervous system (CNS) function. However the toxicity of this drug in the CNS has been less explored. In brain Met is proposed to regulate appetite, phosphorylation of AMPK, expression of neuropeptides and inhibits of complex I of the mitochondrial respiratory chain. In our work Met were injected intracerebroventricular (i.c.v) at doses 50 and 100ug in mice for seven days. We observed a decrease in body weight, food intake, visceral and epididymal fat content, corporal temperature and survival rate. Metformin was also able to increase peripheral sensitivity to insulin and glucose. The basal production of H2O2 in mitochondrial preparations hippocampus and hypothalamus was increased by metformin. Similarly, in neuronal cultures there was decreased mitochondrial viability after treatment with metformin and increased production of reactive oxygen species (ROS). In summary, our data indicate that high doses of metformin directly have neurotoxic effects to the CNS, expressed by hypothermia, hypoglycemia, disrupting mitochondrial function and decreasing survival rate.

Resumo não disponível

A resistência insulínica (RI) é um importante componente da síndrome metabólica e do diabetes melito (DM). Apesar de importante nos pacientes diabéticos, a sua relevância como preditor de doença arterial coronariana (DAC) em pacientes normoglicêmicos ainda não é conhecida. Neste estudo avaliamos a resistência insulínica pelo teste de HOMA-IR e por testes baseados no Teste Oral de Tolerância à Glicose (TOTG) como preditores de doença coronariana significativa em pacientes não obesos, sem diabetes melito e com glicemia perto do normal encaminhados para coronariografia. Com essa finalidade, realizamos um estudo de casos e controles com 55 pacientes não diabéticos, normoglicêmicos encaminhados para coronariografia por suspeita clínica de doença arterial coronariana. DAC foi classificada pela presença ou não de estenose de 50% ou mais em algum vaso epicárdico. O TOTG foi realizado com dosagem de glicemia e insulinemia nos tempos 0, 30, 60, 90 e 120 minutos após 75g de glicose com intuito de calcular os testes de resistência insulínica (HOMA-IR e os índices de Stumvoll-ISI, Matsuda e OGIS) Resultados: pacientes com DAC tiveram uma prevalência significativamente maior de HOMA-IR acima do percentil 75 (valor>4.21) quando comparados aos pacientes sem DAC (PR:1.78; 95%CI:1.079-2.95; p=0.024). Os índices de sensibilidade insulínica não obtiveram relação significativa com a presença da DAC. Em conclusão, a resistência insulínica avaliada pelo HOMA-IR é um preditor significativo de DAC e deveria ser avaliado em estudos longitudinais como potencial estratificador de risco coronariano.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, 2008. / Submitted by Kelly Marques (pereira.kelly@gmail.com) on 2009-11-05T16:27:50Z No. of bitstreams: 1 2008_AmandaDanyelleAmorimCaldas.pdf: 510359 bytes, checksum: fb1c4588e47691f96e0c3c6e50ee44a4 (MD5) / Approved for entry into archive by Gomes Neide(nagomes2005@gmail.com) on 2010-07-21T20:01:21Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2008_AmandaDanyelleAmorimCaldas.pdf: 510359 bytes, checksum: fb1c4588e47691f96e0c3c6e50ee44a4 (MD5) / Made available in DSpace on 2010-07-21T20:01:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2008_AmandaDanyelleAmorimCaldas.pdf: 510359 bytes, checksum: fb1c4588e47691f96e0c3c6e50ee44a4 (MD5) Previous issue date: 2008 / A síndrome metabólica (SM) situa-se entre os transtornos metabólicos mais comuns da atualidade. No eixo gonadotrófico, pode associar - se a estado de hipogonadismo masculino. Neste trabalho, avaliou - se a freqüência de hipogonadismo em homens portadores de síndrome metabólica e sua relação com a insulina, posteriormente, avaliou - se o efeito do tratamento com um sensibilizador de insulina (metformina) sobre a função gonadal. A primeira parte do estudo foi analítica, retrospectiva e transversal cujos sujeitos foram estratificados em dois grupos segundo as concentrações de testosterona total: grupo 1: 300 ng/dl (função gonadal normal) e grupo 2: <300 ng/dl (hipogonádicos). A segunda parte constituiu – se em estudo analítico, prospectivo, de intervenção, do tipo estudo de casos em homens portadores de síndrome metabólica. Dos 80 homens avaliados, trinta porcento apresentaram baixas concentrações de testosterona total (grupo 2). Esse grupo, quando comparado ao grupo 1, apresentou valores mais elevados de IMC, circunferência do quadril e da cintura, insulina, Homa-IR, Homa- e triglicerídeos, mas valores menores de SHBG e testosterona livre. Observou-se correlação inversa da insulina com a testosterona total e SHBG e do Homa-IR com a testosterona total. O tratamento com a metformina foi efetivo em aumentar as concentrações de testosterona total e livre e reduzir as concentrações de insulina e Homa IR em ambos os grupos. Concluiu - se que a freqüência de hipogonadismo masculino associado à síndrome metabólica é considerável e essa condição pode ser um marcador de pior perfil metabólico com acentuada resistência à insulina. Portanto, deve ser sempre investigada em portadores da síndrome metabólica. O uso da metformina no tratamento do hipogonadismo masculino é promissor e maiores estudos de intervenção são necessários para sua análise. ____________________________________________________________________________________ ABSTRACT / The Metabolic syndrome is among the most common metabolic disorders nowadays. In the gonadotrophic axis, it can be associated with the state of male hypogonadism. The objectives. were evaluate the incidence of hypogonadism in males with metabolic syndrome and its correlation with insulin, then evaluate the effect of the treatment with an insulin sensitizer (metformin) on the gonadal function. The first part of the study was analytical, retrospective and transversal. The selected patients were stratified into two groups according to levels of total testosterone: Group 1: 300 ng / dL (normal gonadal function) and group 2: <300 ng / dL (hypogonadic). The second part was an analytical, prospective and interventional study, of the kind study case in male patients with metabolic syndrome. Of the 80 males evaluated, 30% presented low concentration of total testosterone (group 2). This group, when compared to group 1, presented higher IMC values, waist and hip circumference, insulin, Homa-IR, Homa- and triglycerides, presenting, however, lower SHBG and free testosterone values. Inverse correlations of the insulin with total testosterone and SHBG and of the Homa-IR with total testosterone were observed. The treatment with metformin was effective in increasing concentrations of total and free testosterone and in reducing the concentrations of insulin and HOMA IR in both groups. The incidence of male hypogonadism associated with the metabolic syndrome is sensible and can be a sign of worse metabolic profile with accentuated resistance to insulin. Therefore, it should always be investigated in patients with metabolic syndrome. The use of metformin in the treatment of male hypogonadism is promising and further intervention studies are needed for its analysis.

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Departamento de Nutrição, Programa de Pós-Graduação em Nutrição Humana, 2013. / Submitted by Jaqueline Ferreira de Souza (jaquefs.braz@gmail.com) on 2013-11-08T13:59:08Z No. of bitstreams: 1 2013_AzedehMehdad_Parcial.pdf: 27955 bytes, checksum: 2cf96db59023ea965c566deee017ce8e (MD5) / Approved for entry into archive by Guimaraes Jacqueline(jacqueline.guimaraes@bce.unb.br) on 2013-11-11T12:51:34Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2013_AzedehMehdad_Parcial.pdf: 27955 bytes, checksum: 2cf96db59023ea965c566deee017ce8e (MD5) / Made available in DSpace on 2013-11-11T12:51:34Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2013_AzedehMehdad_Parcial.pdf: 27955 bytes, checksum: 2cf96db59023ea965c566deee017ce8e (MD5) / Evidências indicam que a sobrecarga de ferro, hiperglicemia e resistência à insulina são biologicamente interligadas. O excesso de ferro na dieta é considerado um fator de risco para diabetes devido à ação oxidante deste íon. Este estudo foi desenhado para verificar o impacto da restrição e suplementação dietética de ferro na captação de glicose ativada pela insulina em ratos adultos e aparentemente saudáveis. Para tanto, 20 ratos foram distribuídos em três grupos e alimentados com a dieta controle AIN-M 93 contendo ferro em três concentrações: 35 mg/Kg (dieta controle, adequada em ferro), 10 mg/kg (dieta restrita em ferro) ou 350 mg/kg de ferro (dieta suplementada com ferro). Após 12 semanas de dieta, os ratos foram sacrificados, o sangue foi coletado para análises hematimétricas, o fígado e o músculo esquelético da perna foram coletados para determinação das concentrações de glicogênio, ferro, estado oxidativo, níveis de transcritos do receptor de insulina (Insr), do transportador de glicose 4 (Glut4) e do supressor de tumor 53 (Tp53). Os ratos alimentados com a dieta restrita em ferro apresentaram valor médio de glicemia em jejum com tendência à redução, apresentaram redução significativa na, concentração de glicogênio hepático com concomitante aumento no músculo esquelético, em relação ao grupo controle. Além disso, a restrição de ferro, resultou em um aumento de duas vezes na expressão de transcrito de Insr e um aumento de 4 vezes na expressão de transcritos de Glut-4 no músculo esquelético. Tanto a restrição de ferro quanto a suplementação de ferro induziram uma diminuição na expressão de transcrito de p53. Embora a restrição de ferro não afetasse o estado corporal de ferro dos ratos, observouse um aumento na atividade de NADPH oxidase hepática e também, um aumento nos níveis de oxidação de proteínas no músculo. A suplementação crônica com ferro aumentou a concentração de ferro sérico e hepático e resultou em níveis elevados de danos oxidativos no fígado e no músculo esquelético. A suplementação de ferro não afetou a captação de glicose ou o conteúdo de glicogênio. Assim, a restrição dietética de ferro pode melhorar a síntese de glicogênio muscular e a captação de glicose ativada pela insulina através de downregulation de p53. No entanto, o papel central de ferro na função biológica não deve ser subestimado. ______________________________________________________________________________ ABSTRACT / Mounting evidence suggests that high body iron stores, hyperglycaemia and insulin resistance are biologically intertwined. The excess dietary iron is thought to be a risk factor of diabetes due to the prooxidant feature of iron. This investigation was designed to test the impact of dietary iron restriction and supplementation on functional outcome in adult, healthy rats. Twenty rats were fed diets containing either 10 mg / Kg (iron-restricted diet) or 350 mg /Kg (iron-supplemented diet) of elemental iron for 78 days compared with the control rats that were fed AIN-M 93 diet (35mg/kg). Then, rats were euthanized and blood samples was collected to hematological analysis, and liver and skeletal muscles were dissected out, for iron , glycogen and stress markers determination, and to evaluate the transcription of Insr, Glut-4 and Tp53. Fasting blood glucose values trended toward a decrease through the iron-restricted diet, moreover, hepatic glycogen content decreased with concomitant increases in skeletal muscle. In addition, dietary iron restriction resulted in a twofold increase in mRNA expression of Insr and fourfold increase in Glut4 expression in skeletal muscle. The p53 mRNA levels in iron-restricted group as well as in iron-supplemented group were decreased. Although the dietary iron restriction did not affect body iron status, it caused hepatic low oxidative damages; however, high liver NADPH oxidase activity and increased levels of protein oxidation in muscle were observed. Chronic feeding of high iron diet increases serum and hepatic iron and resulted in elevated levels of stress markers in liver and skeletal muscle. Dietary iron supplementation did not affect either glucose uptake or glycogen content. Thus, dietary iron deprivation may improve insulin-stimulated muscle glycogen synthesis and glucose uptake through the down-regulation of p53; nevertheless, the pivotal role of iron in the biological function should not be underestimated.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade Gama, Programa de Pós-Graduação em Engenharia Biomédica, 2013. / Submitted by Albânia Cézar de Melo (albania@bce.unb.br) on 2014-04-11T14:45:21Z No. of bitstreams: 1 2013_VeruskaGraziellyCarvalho.pdf: 1935649 bytes, checksum: 7f87432dc56509eaaababb1f58bce96e (MD5) / Approved for entry into archive by Guimaraes Jacqueline(jacqueline.guimaraes@bce.unb.br) on 2014-04-16T15:21:05Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2013_VeruskaGraziellyCarvalho.pdf: 1935649 bytes, checksum: 7f87432dc56509eaaababb1f58bce96e (MD5) / Made available in DSpace on 2014-04-16T15:21:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2013_VeruskaGraziellyCarvalho.pdf: 1935649 bytes, checksum: 7f87432dc56509eaaababb1f58bce96e (MD5) / Diabetes Mellitus (DM) é uma desordem metabólica que afeta um grande número de pessoas no mundo inteiro. Muitas vezes esta doença age no organismo do indivíduo de forma silenciosa podendo ocasionar sequelas irreversíveis, levando até à morte quando tratada de forma inadequada. Este estudo se caracteriza pelo desenvolvimento de modelos matemáticos fundamentados em características fisiológicas de pessoas com DM, propondo-se a analisar o sistema composto por bomba de insulina, insulina e paciente por meio da identificação de variáveis e parâmetros que definem este sistema como um todo. Dentre as diversas abordagens disponíveis na literatura foram adotados a técnica de Modelagem Matemática conhecida por Bond Graphs para compreender melhor o sistema físico da Bomba de Insulina, bem como o Modelo de Resposta Dinâmica da insulina e glicose levando-se em consideração o Sistema Regulatório de Glicose-Insulina no Sangue. Para a elaboração do diagrama Bond Graphs foi aplicado o “Algoritmo para Construção dos Grafos de Ligação”. Já para a identificação das variáveis do Sistema Regulatório de Glicose-Insulina no Sangue a técnica escolhida foi o Diagrama de Blocos Compartimental. O estudo resultou na elaboração de um Diagrama Bond Graphs que representa de modo conjunto os domínios físicos (1) Eletromecânico (rotor do motor de passo), (2) Mecânico-Translacional (conjunto “êmbolo e reservatório total de insulina”) e (3) Fluídico (cateter, cânula e pele) do qual foram obtidas 08 equações diferenciais de primeira ordem na forma de espaço de estados que regem este Sistema. Além disso, foi obtido também um sistema composto por duas equações diferenciais ordinárias de segunda ordem que descrevem a dinâmica de resposta da insulina e da glicose a um estímulo de glicose realizando uma perturbação ao estado de equilíbrio endócrino da pessoa com DM tipo I. ______________________________________________________________________________ ABSTRACT / Diabetes Mellitus (DM) is a metabolic disorder that affects a large number of people worldwide. Often this disease acts silently in the individual‟s body and may cause irreversible consequences, leading to death when treated improperly. This study is characterized by the development of mathematical models based on physiological characteristics of people with DM, proposing to analyze the system consisting of insulin pump, insulin and patient through identification of variables and parameters that define this system as a whole. Among the various approaches available in the literature, we adopt the Mathematical Modeling technique named Bond Graphs to better understand the Insulin Pump's physical system, as well as the Response Dynamics of insulin and glucose Model taking into consideration the Blood Glucose-Insulin Regulatory System. For the drafting of Bond Graphs diagram we used the "Algorithm for Bond Graphs Construction". In addition to identifying the blood glucose-insulin regulatory system variables the Compartmental Block Diagram was the technique of choice. The study resulted in the development of a Bond Graphs Diagram representing the joint physical domains of (1) Electromechanical (rotor of the stepper motor), (2) Mechanical-Translational ("the plunger and total insulin reservoir" set) and (3) Fluidic (catheter, cannula and skin) from which we extracted 08 first order differential state space equations governing the system. Additionally, we have also obtained a two ordinary differential equations system of second order that describes the dynamic response of insulin and glucose to a glucose stimulus by performing a disturbance to the endocrine steady state in type I Diabetes subject.

Doctorado en Salud Pública / No disponible a texto completo / La actividad física (AF) es prioritaria para el desarrollo de un envejecimiento saludable (1,2). Las recomendaciones de AF en adultos mayores sugieren incorporar un componente importante de ejercicios de resistencia como forma de prevención de la sarcopenia y su beneficio en la limitación funcional (1). Sin embargo, no existe evidencia epidemiológica respecto al rol del ejercicio de resistencia sobre la resistencia a la insulina (RI). Este estudio examinó la relación entre la AF de resistencia y la RI en una muestra de adultos mayores de nivel socioeconómico medio-bajo y bajo de Santiago de Chile participantes del estudio CENEX (3). Su objetivo primario fue evaluar su efectividad, esto es, si la intervención de AF a nivel comunitario puede, en condiciones reales, disminuir la frecuencia de RI. Para tal efecto se evaluó, utilizando un estudio randomizado, si una intervención de ejercicio de resistencia moderada, dos veces por semana durante dos anos, disminuyó la frecuencia de RI medida a través de HOMA-IR y SHBG en 491 adultos mayores de 65 a 68 anos participantes del estudio CENEX. El porcentaje de cambio de HOMA-IR respecto a la medición basal fue de -35% en el grupo randomizado a actividad física y de -40% en el grupo control, es decir, este indicador disminuyó más en el grupo control. El modelo logístico ajustado mostró una relación inversa entre la AF y HOMA-IR pero que no fue significativa (OR 0,93 IC95% 0,53-1,76). En segundo lugar se examinó la eficacia de la intervención, es decir, si un mayor cumplimiento del protocolo de ejercicio de resistencia tenía un mayor efecto sobre la RI. Para ello se caracterizó la adherencia a las clases de AF como indicador de un mayor cumplimiento del protocolo. El porcentaje de adherencia fue del 25%, es decir, los participantes asistieron fueron a una de cada cuatro sesiones entregadas, existiendo un 5% de sujetos que no asistieron a ninguna clase de AF. Se estudio si una mayor adherencia podría incidir en una menor frecuencia de RI. No se encontró una asociación significativa entre la AF ni con HOMA-IR (OR 0,99, IC95% 0,97- 1,01) ni con SHBG (coef. -1%, IC95% -4%; +3%), pero si con el porcentaje de hemoglobina glicosilada de los participantes diabéticos (coef. -0,02 IC95%:-0,034;-0,008). Finalmente se estudió los factores determinantes de la adherencia a la AF. Por un lado, se propuso un modelo predictivo de adherencia en base a información tanto individual, de la intervención y contextual. Por otro lado, se realizaron entrevistas semi-estructuradas y grupos focales, en adultos mayores y en profesores de educación física, dirigidos a explorar las barreras y facilitadores de la adherencia y así contribuir a la interpretación de los hallazgos del estudio cuantitativo. El modelo predictivo mostró que factores relacionados al estado de salud y a los estilos de vida así como la satisfacción con la intervención, fueron fuertes predictores de la adherencia. A nivel individual se encontró que tener depresión (coef. -4,06 IC95% -8,29;-0,17), enfermedad coronaria (coef. 6,40 IC95% 11,47;-1,33); 0,17) o EPOC (coef. -4,59 IC95% -9,80;-0,62) así como el cuidado de los nietos (coef. -3,64; IC95% -7,77; 0,49) fueron las variables que se encontraron asociados negativamente a la adherencia (valor p<0,10). En contraste, el estar jubilado (coef. 10,91 IC95% 6,79; 15,04) y la participación en grupos de gimnasia (coef. 17,38; IC95% 10,31; 24,44) se asocio positivamente. A nivel de la intervención, el grado de satisfacción con las clases en general (coef. 4,00 IC95% -0,71; 8,71) y con los ejercicios (coef. 5,07; IC95% 2,10; 8,04) se relacionaron de forma positiva. El coeficiente de correlación intraclase fue de 0,003, reflejando que 0,3% de la varianza de la adherencia puede ser atribuida al nivel centro. El estudio cualitativo corroboró estos hallazgos y visibilizó otros factores, tales como la interacción social al interior del grupo de AF que fue percibida como un importante facilitador de la adherencia o la existencia de barreras al ejercicio distintas en hombres y mujeres, evidenciando la problemática de genero. En conclusión, este estudio mostró que una intervención de AF de resistencia, de moderada intensidad y frecuencia bisemanal durante dos anos no fue efectiva en reducir la RI en adultos mayores de Santiago de Chile de medio-bajo y bajo nivel socioeconómico. La razón principal que puede explicar esta falta de asociación fue la baja adherencia encontrada en el estudio. La eficacia del protocolo sobre la RI mostró que aunque no se encontraron asociaciones significativas sobre HOMA-IR ni SHBG, lo más probable es que el tamaño muestral fue insuficiente para evidenciar cambios. Sin embargo, al evaluar la eficacia sobre la hemoglobina glicosilada se encontró una relación significativa e inversa con la adherencia. El estudio de los factores predictores de la adherencia evidenció la importancia de que las intervenciones de ejercicio en adultos mayores a nivel comunitario deben contemplar estrategias que contrarresten las dificultades que tienen los adultos mayores para realizar AF y que se relacionan con su salud mental y física, sus estilos de vida o su disponibilidad de tiempo. Si no se consideran estos factores, es posible que las intervenciones no sean recibidas por quienes probablemente sean las personas mas beneficiadas de las mismas.

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