Cette étude décrit le taux de passage à l'insuline chez les aînés diabétiques de type 2 qui ont initié un traitement antihyperglycémiant oral entre le 1er janvier 1998 et le 31 décembre 2002, ainsi que les déterminants de ce passage. Les données ont été tirées du fichier de surveillance du diabète de l'Institut national de santé publique du Québec. La survie a été calculée par la méthode de Kaplan-Meier; une régression de Cox a été menée afin d'identifier les déterminants. Parmi les 50 527 individus inclus, 1 618 sont passés à l'insuline pour un taux d'incidence de 9,9x1000 an -1 . Les déterminants du passage sont : la dose initiale du traitement, l'antihyperglycémiant initial, la comorbidité, l'usage d'un tests de glycémie, de thiazides, de corticostéroïdes oraux et de bêtabloqueurs ainsi que le nombre d'hospitalisation dans l'année précédant la date du début du traitement antihyperglycémiant.

La mise sous schéma insulinique multi-injections des patients diabétiques âgés est risquée et complexe. L’éventuelle perte d’autonomie induite par le traitement et la variabilité des besoins insuliniques doivent être prises en compte. Dans les protocoles thérapeutiques, le démarrage de l’insulinothérapie se base sur la prescription d’une posologie faible ajustée en fonction de résultats glycémiques. Un temps d’adaptation est donc nécessaire afin de prescrire la dose optimale. Pour ces raisons, cette thèse propose une méthodologie originale pour modéliser l’insulinothérapie chez les sujets âgés diabétiques de type 2 à partir de certaines variables endogènes (cliniques et biologiques) avec deux objectifs : 1. aider les médecins dans la phase de détermination de la prescription insulinique, 2. individualiser le traitement en fonction du profil physiologique du patient. La méthodologie, basée sur la logique floue, a permis l’analyse d’un échantillon de 71 diabétiques âgés de plus de 65 ans. Trois profils types de besoins insuliniques ont été mis en évidence et les variables discriminantes à l’origine de cette typologie ont été identifiées. La méthodologie s’inspirant du raisonnement à base de cas permet d’individualiser le traitement en proposant la dose à prescrire à partir des plus proches cas sélectionnés dans l’échantillon. Ces travaux apportent deux contributions principales : - sur l’insulinothérapie des personnes âgées diabétiques de type 2, - sur la méthodologie originale du traitement numérique des données médicales lors de suivis thérapeutiques. / Starting insulin therapy with daily multi-injections in the elderly type 2 diabetic patients is a difficult challenge. The possible loss of autonomy induced by the treatment and the variability of the insulin needs must be taken into account. In the therapeutic protocols, starting insulin therapy is based on the prescription of low dosage adjusted according to blood glucose results. A time of adjustment is therefore necessary to prescribe the optimal dose.For these reasons, this thesis proposes an original methodology for modeling insulin therapy in elderly subjects with type 2 diabetes from certain biological and clinical endogenous variables with two objectives:1. assist physicians at the stage of determination of insulin prescription, 2. individualize insulin treatment depending on the physiological profile of the patient. The methodology based on fuzzy logic, allowed the analysis of a sample of 71 diabetic patients aged over 65 years. Three profiles types of insulin requirements and the discriminating variables underlying this typology have been identified. Methodology based on case based reasoning allows individualizing the treatment to prescribe insulin dosage from the closest (nearest) cases selected in the sample.Our works provide two main contributions:- on insulin therapy in elderly type 2 diabetic patients, - on the original methodology of the digital process of medical data at therapeutic follow-ups.

Administration par voie orale.L’insulinothérapie permet aux diabétiques de réguler leur glycémie. La thèse s’inscrit dans le projet ORAIL Bis qui vise à développer un système d’administration orale d’insuline basé sur la double encapsulation de l’insuline. Le vecteur développé est composé d’une gélule contenant des particules (NP) d’insuline formulées à partir de chitosane (CS) par coacervation complexe ou d’acide (lactique-co-glycolique) (PLGA) par double émulsion. Les objectifs de la thèse sont de stabiliser les NP de chitosane par réticulation et lyophilisation, augmenter la biodisponibilité des NP de PLGA par mucoadhésion, les transposer à l’échelle industrielle. Les résultats ont montré que la combinaison des deux approches permet de réduire la taille des NP de CS, de maintenir une charge positive, de leur conférer une stabilité et une bioefficacité. La mucoadhésion n’a pas permis d’augmenter la biodisponibilité des NP de PLGA. Une charge négative permet d’améliorer leur efficacité biologique et sont transposable à échelle industrielle. L’encapsulation de ces NP dans une gélule a permis de valider in vivo le concept de double encapsulation de l’insuline. / Insulinotherapy helps diabetics to regulate their glycaemia. This thesis is part of the ORAIL Bis project which aims to develop an oral insulin delivery system based on the double encapsulation of insulin. The developed vector is composed of a capsule containing insulin loaded particles (NPs) formulated with chitosan (CS) by complex coacervation or poly (lactic-co-glycolic) acid (PLGA) by double emulsion solvent evaporation. The objectives of the thesis are to stabilize chitosan NPs by crosslinking and freeze-drying, increase the bioavailability of NPs PLGA by mucoadhesion and transpose them to the industrial scale. Results showed that the combination of both strategies reduces the size of CS NPs, maintain a positive charge, give them stability and bioefficacy. Mucoadhesion failed to increase the bioavailability of PLGA NPs. A negative charge allows to improve their biological efficacy and are transposed to industrial scale. The encapsulation of these NPs in an alginate capsule allowed to validate in vivo the concept of double encapsulation of insulin.

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Le diabète de type 1 (DT1) est une maladie complexe qui requiert une implication importante des patients pour contrôler leur glycémie et ainsi prévenir les complications et comorbidités. L’activité physique (AP) régulière et une attention constante pour les glucides ingérés sont des adjuvants essentiels au traitement insulinique. Nous avons démontré que le questionnaire BAPAD-1, spécifiquement développé pour des adultes atteints de DT1, est un outil valide (validité prédictive, fiabilité interne et reproductibilité) pour définir des barrières associées à l’AP. Bien que le niveau de barrières envers l’AP soit faible, la crainte de l’hypoglycémie est la barrière la plus importante chez cette population. L’adoption d’un mode de vie actif est associée à un profil corporel favorable. Les adultes, avec un DT1 et non diabétique, qui maintiennent un bon niveau d’AP, soit un ratio entre la dépense énergétique totale et celle au repos ≥ 1.7, ont une masse grasse, un indice de masse corporelle et un tour de taille significativement inférieurs à ceux d’adultes moins actifs. Le niveau d’AP peut être estimé au moyen d’un moniteur d’AP comme le SenseWear Armband™. Afin de compléter les études de validation de cet outil, nous avons évalué et démontré la reproductibilité des mesures. Toutefois, la dépense énergétique est sous-estimée durant les 10 premières minutes d’une AP d’intensité modérée sur ergocycle. L’utilisation de cet appareil est donc justifiée pour une évaluation de la dépense énergétique sur de longues périodes. Le calcul des glucides est une méthode largement utilisée pour évaluer la quantité d’insuline à injecter lors des repas. Nous avons évalué dans un contexte de vie courante, sans révision de la technique, la précision des patients pour ce calcul. L’erreur moyenne est de 15,4 ± 7,8 g par repas, soit 20,9 ± 9,7 % du contenu glucidique. L’erreur moyenne est positivement associée à de plus grandes fluctuations glycémiques mesurées via un lecteur de glucose en continu. Une révision régulière du calcul des glucides est probablement nécessaire pour permettre un meilleur contrôle glycémique. Nous avons développé et testé lors d’un essai clinique randomisé contrôlé un programme de promotion de l’AP (PEP-1). Ce programme de 12 semaines inclut une séance hebdomadaire en groupe ayant pour but d’initier l’AP, d’établir des objectifs et d’outiller les adultes atteints de DT1 quant à la gestion de la glycémie à l’AP. Bien que n’ayant pas permis d’augmenter la dépense énergétique, le programme a permis un maintien du niveau d’AP et une amélioration de la condition cardio-respiratoire et de la pression artérielle. À la fin du programme, une plus grande proportion de patients connaissait la pharmacocinétique de l’insuline et une plus grande variété de méthodes pour contrer l’hypoglycémie associée à l’AP était utilisée. En conclusion, le diabète de type 1 engendre des défis quotidiens particuliers. D’une part, le calcul des glucides est une tâche complexe et son imprécision est associée aux fluctuations glycémiques quotidiennes. D’autre part, l’adoption d’un mode de vie actif, qui est associée à un meilleur profil de composition corporelle, est limitée par la crainte des hypoglycémies. Le programme PEP-1 offre un support pour intégrer l’AP dans les habitudes de vie des adultes avec un DT1 et ainsi améliorer certains facteurs de risque cardio-vasculaire. / Type 1 diabetes (T1D) is a complex disease requiring continuous self-management. Physical activity (PA) and carbohydrate counting are essential counterparts to insulin therapy for blood glucose control in order to prevent complications and comorbidities. We have demonstrated the validity (predictive validity, internal validity and reproducibility) of the BAPAD-1 scale to assess perceived barriers associated with PA practice. Fear of hypoglycemia is the strongest perceived barrier among adults with T1D. An active lifestyle, as described by a physical activity level (ratio of total over resting energy expenditure) ≥ 1.7, is associated with a better body composition compared to less active adults. Adults who are more active show significantly less fat mass, smaller body mass index and smaller waist circumference. Motion sensors, like the SenseWear Armband™, are useful to estimate PA level. To complement prior validation studies, we evaluated and confirmed the reproducibility of the SenseWear Armband™ measurements. However, we also observed that energy expenditure is underestimated at the onset of moderate intensity ergocycling. Thus, this motion sensor should be used to evaluate energy expenditure over long periods of time rather than short length exercise. Carbohydrate counting is a widely used method to evaluate prandial insulin doses. We evaluated, in a real-life setting without prior method revision, the accuracy of adults with T1D for carbohydrate estimation. The mean meal error was 15.4 ± 7.8 g or 20.9 ± 9.7 % of total carbohydrate content. The mean meal error was positively associated with larger daily glucose fluctuations measured by a continuous glucose monitoring system. Regular educational tips regarding carbohydrate counting may be necessary to improve glycemic control. In order to improve PA practice, we developed and tested in a randomized controlled trial a PA promotion program (PAP-1). This 12-week program includes a weekly group session designed for PA initiation, goal setting and improving knowledge about glycemic control during PA. Even if the program failed to improve total energy expenditure, participants improved their cardiorespiratory fitness and blood pressure. At the end of the program, a larger proportion of the participants were knowledgeable of insulin pharmacokinetics and they used more various methods to prevent hypoglycemia related to PA. In conclusion, type 1 diabetes obtrudes many daily challenges. On one hand, carbohydrate counting is a complex job and its inaccuracy is associated with glycemic fluctuations. On the other hand, even if having an active lifestyle is associated with a better body composition, fear of hypoglycaemia may impede PA practice. The PAP-1 program offers support to adults with T1D to adopt an active lifestyle and thus improve some cardivascular risk factors.

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Vivre avec une maladie chronique a des implications multiples sur une personne atteinte et ses proches. Ces implications sont majeures en cas de diabète insulino-traité comme le diabète de type 1 (DT1) et le diabète de type 2 avancé (DT2). Bien qu’un contrôle glycémique optimal soit indispensable pour prévenir et ralentir les complications micro-vasculaires chroniques, l’atteinte d’un tel objectif avec l’intensification de l’insulinothérapie se heurte à un risque important d’hypoglycémie. Les progrès technologiques : pompes à insuline, systèmes de surveillance de la glycémie interstitielle en continu (SSGC) et couplage de ces dispositifs avec un algorithme dans les systèmes de pancréas artificiel (PA) mono-hormonal avec insuline seule, ou bi-hormonal avec ajout de glucagon permettent de plus en plus de rendre le traitement plus simple (automatisation), plus efficace (moins d’hyperglycémies) et plus sûr (moins d’hypoglycémies). Cependant ces technologies apportent de nouveaux défis que nous avons explorés. À travers les projets de cette thèse : 1) Nous avons exploré la gestion de diabète avec le recours à la technologie de point de vue des utilisateurs actuels pour les pompes et les utilisateurs potentiels futurs pour les systèmes PA. Nos questionnaires ont mis l’accent sur l’enthousiasme des patients pour l’adoption de ces technologies et la perception positive de leur rôle dans le contrôle glycémique et la réduction de la glycémie; toutefois, plusieurs problèmes techniques ont été rapportés avec les pompes (nécessitant une amélioration de la technologie, un meilleur recensement ou une meilleure évaluation des effets indésirables) et une préférence d’être capable au besoin d’ignorer les recommandations du PA. 2) Nous avons testé pour la première fois le système PA développé à Montréal pour les patients vivant avec un DT2 insulino-traité et démontré son applicabilité pour cette population avec amélioration du contrôle glycémique en comparaison aux traitements conventionnels ouvrant la porte aux études plus vastes en vie réelle. 3) Trois stratégies en PA ont été aussi testé pour la première fois pour améliorer le contrôle glycémique pendant l’exercice pratiqué dans la période postprandiale (une situation d’hyperinsulinémie et variations rapides de la glycémie). Nous avons comparé : a) un contrôle glycémique exclusivement basé sur les données de la SSCG, b) une annonce avant le repas visant une glycémie plus haute et c) une annonce combinant la réduction du bolus du repas avec la cible glycémique plus haute. L’option qui consiste à annoncer l’exercice avant le repas à l’algorithme en combinant une cible glycémique plus haute avec une réduction de tiers du bolus prandial constituait l’approche la plus pratique pour éviter les hypoglycémies pendant un exercice d’intensité modérée pour 1h débuté 90 minutes post-repas. 4) Le système PA bi-hormonal est avantageux pour la réduction de l’hypoglycémie mais la formulation actuelle du glucagon présente la problématique de la stabilité avec une recommandation d’utilisation immédiate. Nous avons démontré sa stabilité pour 24 heures en contexte de PA ce qui permet de mener des études pour explorer le bénéfice du PA bi-hormonal. 5) Nous avons également exploré la question de sécurité de cette nouvelle utilisation du glucagon en mini-bolus et de façon chronique et nous avons proposé une liste de paramètres à surveiller dans les études prolongées compte tenu l’effet pléiotropique du glucagon sur la majorité des organes. 6) Nous avons démontré que le traitement des épisodes d’hypoglycémie non-sévères résiduels qui surviennent lors du traitement par PA restent difficiles à traiter avec seulement 17% des épisodes corrigés 15 min après l’ingestion des 15 grammes de glucides tel que recommandé. 7) Nous avons finalement exploré si le traitement des épisodes d’hypoglycémies non sévères pourrait être modulé en fonction du seuil glycémique atteint et de la quantité initiale des glucides consommés. Nous avons alors testé l’ingestion de 16 g de glucides (selon les recommandations) contre 32 g de glucides (plus représentatif des pratiques des patients) à deux seuils d’hypoglycémie (3,0 à 3,5 mmol/L et  3,0 mmol/L). Nos résultats confirment la difficulté de traitement de ces épisodes (lenteur de la correction et besoin fréquent de second traitement) quel que soit le seuil de traitement et/ou la dose initiale de glucides consommés. Ainsi, nous avons démontré les avantages et les limites de la technologie pour le diabète insulino-traité, y compris les systèmes PA, en allant de la préférence des patients pour la technologie, à l’utilité du PA dans le DT2 avancé, à la nécessité de annoncer l’exercice à l’algorithme avant le repas pour l'exercice postprandial, à la stabilité de la formulation disponible du glucagon et les paramètres cliniques à surveiller dans les essais à long terme du PA. Cette thèse a finalement montré le manque d’efficacité du traitement de l'hypoglycémie non-sévère par consommation de glucides oraux même dans le cadre du PA. / Living with diabetes, a chronic disease, has multiple implications for a person and their loved ones. These implications are major in the case of insulin-treated diabetes such as type 1 diabetes (T1D) and advanced type 2 diabetes (T2D). Although optimal glycemic control is essential to prevent and slow chronic microvascular complications, achieving such a goal through intensive insulin therapy has the drawback of increased risks of hypoglycemia. Technological advances: insulin pumps, continuous glucose monitoring systems (CGMS) and coupling of these devices with an algorithm in artificial pancreas (AP) systems, mono-hormonal (insulin) or bi-hormonal (with glucagon), can make diabetes treatment simpler (automation), more effective (less hyperglycemia) and safer (less hypoglycemia). However, these technologies bring up new challenges that we have explored through the projects of this thesis: 1) We have examined the use of technology in diabetes management from the perspective of current users for insulin pumps and potential future users for AP systems. Our online surveys highlighted the enthusiasm of patients for technology adoption and the positive perception they hold about its role in glycemic management; nevertheless, several technical problems have been reported with insulin pumps (hence the need to improve the identification of adverse events) and a preference to ignore AP recommendations if necessary. 2) We have tested for the first time the mono-hormonal AP system developed in Montreal for patients living with insulin-treated T2D and demonstrated its applicability for this population with improved glucose management in comparison to conventional treatments opening the door to larger studies in real life settings. 3) Three strategies in AP were also tested for the first time to improve glucose management during exercise practiced in the postprandial period (a situation of hyperinsulinemia and rapid changes in blood sugar). We compared: a) glycemic control based exclusively on CGMS data, b) a pre-meal announcement of exercise to the algorithm that increases target glucose levels, and c) a combination of exercise announcement with meal bolus reduction. The last strategy offered the most practical approach to avoid hypoglycemia during moderate-intensity aerobic exercise of one hour duration that is practiced 90 minutes post-meal. 4) The bi-hormonal AP system is advantageous for the reduction of hypoglycemia but the current commercial glucagon formulation (lyophilized powder) is not stable in liquid form and is only approved for immediate use post reconstitution in an acid solution. We have however demonstrated its stability for 24 hours in the context of AP use (mini-boluses through pumps), which makes it possible to conduct studies to explore the benefit of bi-hormonal AP until new stable formulations are approved. 5) We have also explored the question of the safety of this new use of glucagon in mini-bolus and in chronic way. We have proposed a list of parameters to be monitored in prolonged bi-hormonal AP studies given the pleiotropic effect of glucagon on the majority of organs. 6) We have demonstrated that during AP control (mono-or bi-hormonal), residual non-severe hypoglycaemic episodes remain difficult to treat with a resolution of only 17% of these episodes 15 min after ingestion of the recommended 15 grams of carbohydrates (CHO). 7) We have finally investigated whether non-severe hypoglycaemia treatment with oral CHO could be modulated according to the hypoglycemia threshold reached and the initial amount of CHO consumed. We have thus tested 16 g CHO (recommended by guidelines) versus 32 g CHO (closer to patients’ practices) at two hypoglycemia thresholds (3.0- 3.5 mmol/L and  3.0 mmol/L). Our results confirm the difficulty of treating these episodes (slow correction and frequent need for a second treatment) regardless of the treatment threshold and/or initial CHO dose consumed. Therefore, we have demonstrated the advantages and limits of technology in insulin-treated diabetes including AP systems, by revealing the preferences of patients for technology use, the usefulness of AP in insulin treated T2D, the need of pre-meal announcement to the algorithm during postprandial exercise, the stability of commercial glucagon formulation and the clinical parameters to be monitored in long-term trials. This thesis finally showed the compromised efficacy of non-severe hypoglycaemia treatment with recommended oral CHO even in the context of AP.

L’hypoglycémie est une barrière au traitement du diabète de type 1 (DbT1). La collation au coucher est recommandée pour prévenir l’hypoglycémie nocturne (HN), mais son efficacité n’est pas démontrée. Objectif : Déterminer si une prise alimentaire en soirée est associée à la survenue d’HN. Étude observationnelle : 100 DbT1 ont porté un lecteur de glucose en continu et complété un journal alimentaire pendant 72 heures. L’HN est survenue durant 28 % des nuits. Une prise alimentaire en soirée n’était pas associée à l’HN. Toutefois, dans un modèle ajusté, l’apport en glucides en soirée était positivement associé aux HN (avec injection d’insuline rapide) et l’apport en protéines inversement associé aux HN (sans injection d’insuline rapide). Manger en soirée ne semble pas associé à moins d’HN. Des études contrôlées sont nécessaires pour comprendre l’effet de la collation au coucher sur le contrôle glycémique et le rôle de l’insuline rapide injectée en soirée. / Hypoglycemia remains a limiting factor of type 1 diabetes (T1D) treatment. Bedtime snack is often suggested to reduce nocturnal hypoglycemia (NH), but its effectiveness is not supported by evidence-based data. Objective: To determine the association between post-dinner dietary intake and NH occurrence. This is an observational study during which 100 T1D wore a blinded continuous glucose monitoring system and completed a food diary for 72 hours. NH occurred on 28 % of the 282 nights studied. Post-dinner dietary intake was not associated with NH. However, in multivariate models, carbohydrate intake was positively associated with NH (when rapid insulin was injected) and protein intake was inversely associated with NH (without rapid insulin injected). Post-dinner dietary intake does not seem to be associated with a reduce occurrence of NH. Further studies are needed to better understand the impact of bedtime snack on glycemic control and the role of the injection of rapid insulin in the evening.