L'objet de cette thèse consistait à vérifier les effets d'un bon contrôle glycémique sur l'adiposité totale et régionale ainsi qu'explorer les réponses glycémiques associées à une période d'exercice d'intensité modérée chez des personnes diabétiques de type 1 dans le contexte d'un bon contrôle glycémique. Il est bien connu qu'un contrôle glycémique rigoureux peut affecter la composition corporelle de ce groupe de patients. Ainsi, nous avons documenté, dans un échantillon de la population diabétique de type 1 de la région de Québec ayant un contrôle glycémique adéquat, que ces patients présentaient un profil anthropométrique à risque de maladie cardio-vasculaire. De plus, nous avons suggéré l'ajout de mesures d'adiposité abdominale à l'évaluation du contrôle glycémique et du bilan lipidique de ces patients. Nos travaux ont également documenté les relations entre l'adiposité localisée à la cuisse et l'adiposité totale chez les sujets diabétiques et ont montré que ces relations semblaient être modulées par le type de diabète avec des relations plus fortes dans le diabète de type 2. Les résultats de ces deux premières études suggèrent que la population diabétique de type 1 semble présenter sensiblement les mêmes risques de problèmes de santé que ceux généralement attribués au diabète de type 2 et que l'évaluation de la composition corporelle devrait figurer, au même titre que la qualité du contrôle glycémique, parmi les différentes composantes de la prise en charge des personnes diabétiques. L'objectif d'améliorer le contrôle rigoureux du diabète s'accompagne presqu'invariablement d'une augmentation du risque d'hypoglycémies au repos de même qu'à l'exercice. Parmi les stratégies de gestion du diabète lors de la pratique d'exercice, beaucoup d'interrogations demeurent sans réponse quant à l'effet d'une session d'exercice d'intensité modérée sur les réponses glycémiques chez un groupe de patients diabétiques de type 1 bien contrôlés. Ainsi, dans la troisième étude, chez des patients sous régime insulinique combinant l'insuline intermédiaire de type N et un analogue d'insuline, Humalog®, nous avons comparé les effets sur la glycémie de deux périodes d'exercice de 60 minutes exécutées 60 minutes et 180 minutes après un déjeuner standardisé. Nos résultats démontrent qu'en dépit d'une tendance à la baisse de la glycémie légèrement supérieure lors d'une session d'exercice exécutée 60 minutes après le déjeuner, les deux sessions d'exercice (60 ou 180 minutes post-déjeuner) produisent des effets similaires en terme du délai d'initiation d'infusion de dextrose et de la quantité de dextrose infusé nécessaire à maintenir une glycémie sécuritaire, se traduisant en un risque d'hypoglycémie similaire. De plus, chez les mêmes sujets, nous avons documenté l'effet de trois collations glucidiques sur la baisse de la glycémie et la prévention de l'hypoglycémie à l'exercice. Nos résultats permettent d'estimer qu'une collation contenant 40 g de glucides, prise 15 minutes avant le début d'une période d'exercice d'intensité modérée de 60 minutes, préviendrait l'hypoglycémie pendant et jusqu'à 60 minutes après l'exercice. Dans le même ordre d'idée, il est connu que la pratique d'activités physiques a toujours été un élément majeur dans la prise en charge du diabète. Étant donné le niveau considérable de sédentarité des populations diabétiques, une de nos études visait à développer et à valider un questionnaire permettant l'identification des barrières à la pratique régulière d'activités physiques spécifiquement chez des personnes diabétiques de type 1. Nos résultats ont montré la validité du questionnaire, lequel servira au développement de meilleures stratégies dans la promotion de l'activité physique auprès de cette population.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / La glucose-6-phosphatase (G6Pase) catalyse l'hydrolyse du glucose-6- phosphate (G6P), qui est l'étape terminale aussi bien de la glycogénolyse que de la néoglucogénèse. La localisation dans la membrane du réticulum endoplasmique de la G6Pase est suggérée sur des bases biochimiques et génétiques et cette enzyme est constituée de plusieurs composantes. À ce jour, deux composantes du système G6Pase ont été clonées, une sous-unité catalytique de masse moléculaire 36 kDa (p36) et un transporteur putatif de G6P de 46 kDa (p46). Des études topologiques indiquent que p36 et p46 sont très hydrophobiques, avec 9 et 10 domaines transmembranaires, respectivement. Deux modèles différents ont été proposés pour décrire le système complexe de la G6Pase, nommés le modèle de transport du substrat et le modèle conformationnel. La distribution tissulaire de p36 est essentiellement dans les organes néoglucogéniques comme le foie, le cortex rénal et l'intestin grêle, tandis que l'expression de p46 est plus étendue, étant présente dans la majorité des tissus et dans plusieurs lignées cellulaires. La glycogènose de type I (GSD-I) est une maladie autosomale récessive causée par une déficience en G6Pase, caractérisée par une hypoglycémie sévère et une accumulation excessive de glycogène hépatique. Des mutations dans le gène de p36 sont trouvées essentiellement chez les patients GSD-Ia, tandis que des mutations dans le gène de p46 expliquent la majorité des cas de GSD-Ib, le et Id, nouvellement qualifiés de "non a". Puisqu'une augmentation dans l'activité de la G6Pase est associée avec les deux types de diabète sucré et peut donc contribuer à l'augmentation de la production hépatique de glucose dans cette condition, p36 et p46 peuvent être considérés comme des gènes-candidats pour le diabète. La surexpression de p36 dans des hépatocytes et in vivo au moyen d'un adenovirus résulte en une augmentation de la néoglucogénèse et en une diminution du flux glycolytique et de la synthèse de glycogène, tandis que la surexpression de p36 dans les cellules d'insulinome INS-1 invalide la sécrétion d'insuline induite par le glucose. Il est connu que l'activité de la G6Pase est augmentée dans le foie de rats à jeun ou diabétiques. Le clonage des gènes de la G6Pase (qui incluent maintenant les gènes de p36 et p46) et la disponibilité de sondes d' ADNc ont permis d'examiner si les changements d'activité de la G6Pase dans ces conditions était dûe à des altérations dans l'expression de ces gènes ou était la conséquence de modifications post-traductionnelles de l'enzyme. Il a été rapporté que dans les cellules FAO, le niveau d'ARNm de p36 était augmenté par I' AMP cylique et les glucocorticoïdes, tandis que l'insuline avait un effet dominant négatif de suppression de ce gène. Dans ces mêmes cellules, des concentrations élevées de glucose (25 mM) étaient associées avec une quantité accrue d' ARNm de p36 et cette observation fut ultérieurement confirmé dans des hépatocytes en culture primaire et in vivo. L'expression du gène de p36 est donc règlé par des facteurs nutritionels et hormonaux. La régulation du gène de p46 nouvellement cloné, qui joue un rôle essentiel dans la G6Pase, n'a pas encore été exploré. Dans notre travail nous avons caractérisé l'expression de p46 en parallèle avec p36, dans le diabète expérimental, la déficience alimentaire en Pi, divers traitements hormonaux et différentes concentrations de glucose. Chez les rats rendus diabétiques par traitement à la streptozocine, nous avons trouvé une activité élevée de la G6Pase associée avec une augmentation de l'abondance de l 'ARNm de p46 et une augmentation similaire de la protéine p46 dans le foie, le rein et l'intestin, outre la stimulation de l'expression du gène de p36 documenté auparavent. Chez les rats nourris avec une diète déficiente en Pi, les niveaux relatifs d' ARNm de p36 et de p46 étaient augmentés ensemble dans le foie de concert avec une activité accrue de la G6Pase. Nous avons de plus étudié la régulation gènique de p36 et p46 dans les cellules HepG2, dont les concentrations de nutriments et d'hormones peuvent être aisément manipulés dans le milieu de culture. Nous avons trouvé que le glucose causait une augmentation dose­dépendante dans l'expression des gènes de p36 aussi bien que de p46 au niveau de l 'ARNm et des protéines. Cependant, des études dose-réponse de différentes hormones et agents affectant l'expression des gènes de p36 et p46 ont révélé des sensibilités différentes de ces deux composantes du système G6Pase. Nous montrons dans les cellules HepG2 qu'alors que l'insuline, à des concentrations physiologiques (0.01-10 nM), supprimait l 'ARNm de p36, celle de p46 n'était affectée que de 20-30% et réduite au plus à 50% avec 1 µM d'insuline. De plus, l'AMP cyclique, le glucagon, ainsi que la thapsigargine (un inhibiteur de la Ca2+-ATPase du RE) augmentaient l'ARNm de p36 aux concentrations 10-100 nM, sans affecter la transcription du gène de p46. Par contre, la dexamethasone (0.1-100 nM) augmentait similairement l'ARNm de p36 et de p46. Afin de caractériser ultérieurement l'impact métabolique d'une expression accrue de p46 et de comprendre la fonction de la protéine p46, nous avons surexprimé celle-ci au moyen d'un adenovirus recombinant dans des hépatocytes de rat en culture primaire. Les résultats montrent que la surexpression de p46 a pour conséquence d'induire l' ARNm de p36 et l'activité de la G6Pase. On observait également une diminution de la synthèse du glycogène et du flux glycolytique ainsi qu'une augmentation de la dégradation du glycogène. Puisque des mutations de p46 ont été trouvées chez des patients GSD-1 non a, qui ont par rapport aux patients GSD-1 a des symptômes additionnels comme une neutropénie et une dysfonction des neutrophiles et des monocytes, nous avons formulé l'hypothèse que p46 pourrait avoir d'autres fonctions que celle de contrôler p36, qui est absent des leucocytes. De plus, nous avons d'abord découvert dans une librairie d' ADNc de leucocytes humains et avons ensuite confirmé dans des échantillons sanguins la présence de quatre transcrits différents du gène de p46, dont trois ne sont pas présent dans le foie. Cette découverte supporte la possibilité que d'autres produits du gène de p46, possédant des fonctions distinctes, puissent être formés par épissage alternatif. En conclusion, nos résultats indiquent: (1) que dans le diabète insulinoprive, l'hyperglycémie, la déficience en insuline et l'augmentation de l 'AMP cyclique due à des hormones contrerégulatrices non opposées peuvent contribuer de façon indépendante l'un de l'autre à une expression accrue des gènes de p36 et p46. La surexpression de p46 avec un adenovirus recombinant résulte en des changements métaboliques semblables à ceux d'une surexpression de p36, indicant que des dérégulations aussi bien de p36 que de p46 peuvent être impliquées dans l'activité accrue de la G6Pase, menant à une production hépatique de glucose plus forte qui peut exacerber l'hyperglycemie du diabète; (2) que la régulation hormonale distincte de p36 et p46 indique que celles qui affectent seulement p36 coïncide avec des modifications connues de la production hépatique de glucose, tandis que celles qui affectent p36 et p46 sont consistantes avec une stimulation de la synthèse de glycogène; (3) que p46 pourrait être une protéine multifonctionnelle avec des propriétés tissulaires spécifiques. Dans les tissus où p36 est présent, comme dans le foie, p46 pourrait founir le G6P nécessaire à son hydrolyse par p36. Dans d'autres tissus, qui ne possèdent pas p36, p46 a probablement d'autres fonctions qui sont déficientes dans les leucocytes des patients GSD-lb. / Glucose-6-phosphatase (G6Pase) plays an important role in glucose metabolism by catalyzing the terminal step of both glycogenolysis and gluconeogenesis. Although G6Pase is proposed to be a multifunctional and multicomponent system residing in the membrane of endoplasmic reticulum, until now neither the structure of its components nor the function of each protein has been totally understood. So far two components of the G6Pase system have been cloned, including the G6Pase catalytic subunit (p36) and the putative glucose-6-phosphate translocase (p46). Genetie deficiency of G6Pase leads to glycogen storage disease type-1 (GSD-1), while mutations in p36 and p46 genes account for GSD-Ia and most of GSD-1 non a respectively. Furthermore, diabetes mellitus is associated with increased G6Pase activity, which may contribute to the enhanced hepatic glucose production. Previous studies have shown that p36 gene express10n 1s under nutritional and hormonal regulation. In this work, the gene regulation of newly cloned p46 was investigated and compared with that of p36 gene. We found that under the conditions like increased glucose concentration, dietary phosphate deprivation or streptozotocin-induced diabetes, p36 and p46 genes were similarly up-regulated. However, the sensitivities of these two genes to different hormones or reagents were found to be quite different as shown in HepG2 hepatoma cells. Insulin has dominant negative effects on bath p36 and p46 gene expression, but compared to p36, p46 gene has a much .lower sensitivity to insulin. Glucagon, cAMP and thapsigargin significantly increase p36 gene transcription but barely affect p46 gene, while glucocorticoids remarkably and sensitively induce bath genes. Based on the distinct hormonal regulation of p36 and p46 gene expression, their possible roles in glucose metabolism were proposed. We explored in two ways to study the yet unclear p46 function: (1) On the one hand, in order to study the p46 function in hepatic G6Pase system, we perfonned p46 overexpression in hepatocytes via recombinant adenovirus mediated gene transfer, which resulted in induced p36 transcription and increased G6Pase activity. In addition, overexpression of p46 led to significant metabolic impacts in primary hepatocytes, including decreased glycogen synthesis, increased glycogen degradation and decreased glycolysis; (2) On the other hand, we studied p46 gene transcription in leucocytes, where p36 is absent, and identified four different p46 transcripts, three of which are not present in liver. We hypothesize that mutated p46 gene might be responsible for neutropenia and neutrophil dysfunctions seen in GSD-Ib and le; p46 may bear other functions in leucocytes by differential mRNA splicing. In conclusion, we characterized the gene regulation of newly cloned p46 gene, investigated effects of adenovirus mediated overexpression of p46 on glucose and glycogen metabolisms and discovered different transcripts of p46 gene in leucocytes. Key works: glucose-6-phosphatase catalytic subunit; putative glucose-6- phosphate translocase; glucose; phosphate; hormones; gene regulation; overexpress10n.

Les patients atteints de diabète de type 1 (DbT1) semblent sur-traiter leurs hypoglycémies par rapport aux recommandations des Lignes directrices Canadiennes en diabète. Objectifs : 1) Décrire les habitudes des patients DbT1 pour le traitement des hypoglycémies et estimer les impacts sur le profil de risque cardio-métabolique et 2) explorer les excursions glycémiques suite à un traitement d’hypoglycémie qui respecte les recommandations. Méthodologie (analyses secondaires) : Objectif 1 : 121 patients DbT1 ont complété un journal alimentaire et de glycémies de 48 h. Des variables cardio-métaboliques ont été mesurées et un questionnaire sur la peur des hypoglycémies a été complété. Objectif 2 : 57 patients DbT1 ont complété les bras contrôles de notre programme sur le pancréas artificiel (traitement des hypoglycémies standardisé). Les valeurs de glycémie étaient disponibles aux 5 minutes. Résultats : Projet 1 : Les patients ont fait en moyenne 1,45 hypoglycémies/jour et 73% sur-traitaient avec une consommation moyenne de glucides de 32 ± 24 g. Ce sur-traitement est associé avec un plus jeune âge et une peur des hypoglycémies plus importante, mais pas avec un profil de risque cardio-métabolique plus défavorable. Projet 2 : Dans 20% des cas, traiter une hypoglycémie avec 15 g de glucides était efficace pour ramener la glycémie ≥ 4,0 mmol/L en 15 minutes, le temps moyen étant de 24 ± 12 minutes. La proportion d’insuline basale, le temps depuis le dernier repas et la pratique d’activité physique sont les éléments qui semblent avoir le plus d’impact sur l’efficacité du traitement. Conclusion : L’éducation entourant le traitement des hypoglycémies a besoin d’être renforcée et d’autres études sont nécessaires afin de valider les recommandations. / Patients with type 1 diabetes mellitus (TIDM) seem to be overtreating their hypoglycemia, compared to the Canadian Clinical practice guidelines in diabetes. Objectives: 1) Describe T1DM patients’ habits of nutritional treatment of hypoglycaemia and observe the impact on cardio-metabolic risk profile, and 2) explore glycemic excursions following hypoglycemic treatment performed according to guidelines. Methods (secondary analysis): Objective 1: 121 T1DM patients completed a 48-hour food and glycemic record. Metabolic variables were measured and a self-administered questionnaire on fear of hypoglycemia was completed. Objective 2: 57 T1DM patients completed the control arm from our artificial pancreas program (standardized hypoglycemia treatment). Glycemia levels at a 5-minute interval were available. Results: Project 1: The daily mean of hypoglycemia events was 1.45/day, and 73% of patients over-treated with a mean carbohydrate daily intake of 32 ± 24 g. Overtreatment was associated with a younger age and a higher fear of hypoglycemia, but not with a worsen cardio-metabolic risk profile. Project 2: Rising glycemia to ≥ 4,0 mmol/L within 15 minutes using a treatment of 15g of carbohydrates was efficient in only 20% of the cases. Mean time of hypoglycemia recuperation was 24 ± 12 minutes. Basal insulin, elapsed time since the last meal, and physical activity seemed to have the most impact on hypoglycemia treatment efficiency. Conclusion: Education on treatment of hypoglycemia needs to be increased. Further studies validating recommendations are warranted.

Le maintien de notre poids corporel résulte d'un équilibre entre les dépenses et les apports énergétiques. Cet équilibre appelé « homéostasie énergétique » implique un grand nombre de molécules. Parmi elles, la nesfatine-1, découverte en 2006, est un peptide de 82 acides aminés issu du clivage de la protéine NUCB2. L'intérêt généré par la nesfatine-1 réside dans son action anorexigène exercée indépendamment de la signalisation à la leptine. La nesfatine-1 est exprimée dans plusieurs organes tels que le tissu adipeux, l'estomac, le pancréas, ainsi que le cerveau. Dans le cerveau, son expression se limite principalement à quelques groupes neuronaux localisés dans l'hypothalamus et le complexe vagal dorsal. Au cours de ce travail, nous avons analysé la sensibilité des neurones exprimant NUCB2/nesfatine-1 aux signaux périphériques physiologiques et physiopathologiques affectant la prise alimentaire. Nous montrons que ces neurones sont sensibles à une hypoglycémie et qu'ils pourraient contribuer à la contre-régulation mise en place afin de rétablir la glycémie de base. De plus, nous montrons qu'ils sont activés en réponse à deux stimuli inflammatoires : l'administration de lipopolysaccharide et l'intoxication alimentaire avec une mycotoxine appelée déoxynivalénol. Ainsi, les neurones exprimant NUCB2/nesfatine-1 pourraient contribuer au développement de l'anorexie inflammatoire. Cette étude a constitué la première mise en évidence d'une implication de ce peptide en situation pathologique. L'ensemble de ces résultats suggère qu'en plus de son effet satiétogène, la nesfatine-1 participe à la signalisation centrale impliquée dans la glucodétection et les réponses inflammatoires. / The long term maintenance of body weight results from a balance between energy expenditure and intake. This balance, called “energy homeostasis”, involves a large number of molecules. Among these, nesfatin-1, discovered in 2006, is an 82 amino-acid peptide derived from the cleavage of the protein NUCB2. The interest generated by nesfatin-1 lies in its anorexigenic effect performed independently of leptin signalization. Nesfatin-1 is expressed in several organs such as adipose tissue, stomach, pancreas, and brain. In the brain, its expression is limited to a few neuronal groups located in the hypothalamus and dorsal vagal complex. In this work, we analyzed the sensitivity of NUCB2/nesfatin-1-expressing neurons to physiological and physiopathological peripheral signals affecting food intake. We show that these neurons are sensitive to hypoglycemia and that they could contribute to the counter-regulatory response established in order to restore the basal blood glucose level. Moreover, we show that they are activated in response to two inflammatory stimuli: lipopolysaccharide administration and food intoxication with a mycotoxin named deoxynivalenol. So, NUCB2/nesfatin-1-expressing neurons could contribute to the development of inflammatory anorexia. This study was the first evidence of an involvement of this peptide in a pathological situation. Taken together, these results suggest that in addition to its satiating effect, nesfatin-1 participates in the central signalization involved in glucodetection and inflammatory responses.

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Les diètes faibles en glucides (Low-Carbohydrate Diet [LCD]; moins de 30 % de l'énergie provenant des glucides) gagnent en popularité chez les personnes atteintes de diabète de type 1 (DbT1). Cependant, l’impact de ces diètes sur le contrôle glycémique et le risque cardiovasculaire (CV) est controversé. Objectif : Évaluer les associations entre le score LCD, le contrôle glycémique et des facteurs de risque CV chez les adultes atteints de DbT1 par le biais d’un registre de DbT1 au Québec (Canada). Méthodologie : Il s’agit d’une étude transversale des données du registre BETTER, utilisant les rappels alimentaires de 24 heures afin de calculer les scores LCD et incluant les données suivantes : mesures anthropométriques auto-rapportées ou mesurées (ex. tour de taille), questionnaires sur les antécédents d’épisodes d’hypoglycémies modérées (nombre d’épisodes dans le dernier mois) et sévères (présence d’au moins un épisode dans la dernière année), perception altérée des symptômes de l’hypoglycémie (score Clarke ≥4) et données biochimiques (HbA1c, cholestérol LDL et cholestérol non-HDL). Un score de 0 à 10 points a été attribué pour chaque macronutriment pour un total de 30 points. Pour les glucides, les participants avec l’apport le plus faible ont reçu 10 points, et l’attribution des points a été inversée pour les lipides et protéines, les participants ayant les apports les plus élevés recevant 10 points. Les participants ont été divisés en quartiles (Q) en fonction de leur score LCD. Résultats : 285 adultes (âgés de 48,2 ± 15,0 ans ; durée du DbT1 de 25,9 ± 16,2 ans) ont été inclus. Dans l’ensemble, les participants ont rapporté des apports faibles en glucides et en fibres et un apport élevé en lipides comparativement aux recommandations. L'apport moyen en glucides contribuait à 31,2 ± 6,9 % (Q1) à 56,5 ± 6,8 % de l'apport énergétique total (Q4). Par rapport au Q4, plus de personnes au Q1 ont signalé une HbA1c ≤ 7 % (Q1 : 53,4 % vs Q4 : 29,4 %; p = 0,011). Les participants au Q3 ont rapporté moins souvent d’avoir un antécédent d’hypoglycémie sévère que le Q1 (Q1 : 60,0 % vs Q3 : 31,0 %; p = 0,004). Il n’y avait aucune différence entre les quartiles pour la fréquence d’évènements d’hypoglycémies modérées, l’altération de la perception des symptômes de l’hypoglycémie et le profil lipidique : cholestérol LDL et cholestérol non-HDL. Conclusions : Les participants avec un faible apport en glucides sont plus nombreux à atteindre la cible d’HbA1c et moins nombreux à présenter des antécédents d’hypoglycémie sévère comparativement à ceux ayant un apport plus élevé en glucides. Cependant, la LCD n’est pas associée à une fréquence de l’hypoglycémie modérée, à une altération de la perception des symptômes de l’hypoglycémie, ni aux facteurs de risque CV. / Low-carbohydrate-diets (LCD; less than 30% of energy from carbohydrates) are gaining popularity in individuals with type 1 diabetes (T1D). However, the impact of such diet on glycemic control and cardiovascular (CV) risk factors is debated. Objective: To evaluate associations between LCD score, glycemic control and CV risk factors in adults with T1D using a registry in Québec (Canada). Research Design and Methods: This is a cross-sectional study using data from the BETTER registry, using 24-hour dietary recalls to calculate LCD scores and including the following data: self-reported or measured anthropometric data (e.g. waist circumference), questionnaires on history of moderate (number of episodes in the last month) and severe (experienced at least one episode in the last year) hypoglycemic episodes, impaired awareness of hypoglycemia (Clarke score ≥4) and biochemical data (HbA1c, LDL-cholesterol and non-HDL-cholesterol). A score of 0 to 10 points was given for each macronutrient for a total of 30 points. For carbohydrates, participants with the lowest intake received 10 points, and the point allocation was reversed for fat and protein, meaning participants with the highest intakes received 10 points. Participants were divided into quartiles (Q) based on LCD score. Results: 285 adults (aged 48.2 ± 15.0 years; T1D duration of 25.9 ± 16.2 years) were included. Overall, participants reported low carbohydrate and fiber intakes and high fat intake compared to recommendations. Mean carbohydrate intake ranged from 31.2 ± 6.9 % (Q1) to 56.5 ± 6.8 % of total energy (Q4). Compared to Q4, more people in Q1 reported HbA1c ≤7 % (Q1: 53.4 % vs Q4: 29.4 %; P = 0.011). Participants in Q3 reported less often having a history of severe hypoglycemia than Q1 (Q1: 60.0 % vs Q3: 31.0 %; P = 0.004). There were no differences between quartiles for frequency of moderate hypoglycemia events, impaired awareness of hypoglycemia and lipid profile: LDL-cholesterol and non-HDL-cholesterol. Conclusions: Participants with low carbohydrate intake are more likely to reach HbA1c target and less likely to have a history of severe hypoglycemia compared to those with a higher carbohydrate intake. However, LCD is not associated with moderate hypoglycemia frequency, impaired hypoglycemia awareness or CV risk factors.

Problématique : l’activité physique est évitée par les patients atteints de diabète de type 1 (DbT1) malgré ses bénéfices et ce par crainte du risque d’hypoglycémie majoré par l’exercice. Le pancréas artificiel externe est une nouvelle technologie de trois composantes qui fonctionnent en boucle fermée, un système de surveillance continue du glucose (SSCG), un algorithme et une pompe à insuline. Peu d’études ont été conçues spécifiquement pour tester le pancréas artificiel pendant l’exercice. De plus, la précision des SSCG pourrait être compromise par les changements rapides du glucose au cours de l’exercice. Objectifs : 1) Tester et comparer l’efficacité des deux versions du pancréas artificiel, simple-hormone (insuline seule) et double-hormone (insuline et glucagon), pour prévenir l’hypoglycémie durant deux types d’exercice, en continu et par intervalles, chez les patients DbT1. 2) Comparer la performance de deux SSCG, Dexcom et Enlite, au repos et pendant l’exercice. Résultats : 1) Avec le système à simple-hormone comparé au double-hormone, 31,2% des participants ont eu au moins un épisode d’hypoglycémie nécessitant un traitement par glucides vs. 9% (p=0,02) et 24,4 ± 27,6 % de temps était passé en hypoglycémie (glucose plasmatique < 4 mmol/l) vs. 4,4 ± 14,3% (p=0,0001), respectivement. 2) Les moyennes de différence relative absolue par rapport au glucose plasmatique pour Dexcom vs. Enlite étaient comparables au repos 13,8 vs. 12,4% (p=0,53) et pendant l’exercice 22,5% vs. 20,4% (p=0,58). La comparaison repos vs exercice était significatif pour Dexcom (p=0,005) et Enlite (p=0,007). Conclusions : le pancréas artificiel à double-hormone engendre un moindre risque d’hypoglycémie et permet un meilleur contrôle de la glycémie que le système à simple-hormone. Les deux SSCG, Dexcom et Enlite ont une bonne performance, sont comparables, mais sont tous les deux moins précis durant l’exercice qu’au repos. / Background: Physical activity is often avoided by patients with Type 1 diabetes (T1D) despite its health benefits due to fear of its elevated hypoglycemic risk. The external artificial pancreas is a new technology that controls glucose via a closed-loop strategy of three components; a continuous glucose monitoring system (CGMS), an algorithm and an insulin pump. Studies of the artificial pancreas included physical activity sessions but were rarely designed to specifically assess its efficacy during exercise. Moreover, the precision of the CGMS can be affected by the rapidly changing blood glucose levels during exercise. Objectives: 1) To test and compare the efficacy of the two versions of the artificial pancreas, single-hormone (insulin only) and dual-hormone (insulin plus glucagon) during two types of exercise, continuous and interval, in patients with T1D. 2) To compare the performance of two CGMS, Dexcom and Enlite, at rest and during exercise. Results: 1) During single-hormone artificial pancreas in comparison to dual-hormone, 31.2% of the participants had at least one hypoglycemic episode necessitating treatment vs. 9% (p=0,02) and 24.4 ± 27.6 % of the time spent in hypoglycemia (plasma glucose < 4 mmol/l) vs. 4.4 ± 14.3% (p=0.0001), respectively. 2) The mean relative absolute differences (MARD) in reference to plasma glucose for Dexcom vs. Enlite were at rest 13.8 vs. 12.4% (p=0.53) and during exercise 22.5% vs. 20.4% (p=0.58). The comparison of mean ARD`s at rest vs. exercise were significant for Dexcom (p=0.005) and Enlite (p=0.007). Conclusions: The dual-hormone artificial pancreas was shown to be better than single-hormone at achieving hypoglycaemia-free control during exercise in adults with T1D. Dexcom and Enlite demonstrated comparable overall performances during rest and physical activity with a lower accuracy for both sensors during exercise.

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L’activité physique (AP) est liée à plusieurs bénéfices pour la santé chez les personnes atteintes de diabète de type 1 (DT1), mais elles sont peu actives dû à la peur des hypoglycémies liée à l’AP. Un apport en glucides est souvent requis pour prévenir les hypoglycémies lors d’une AP, mais il y a un manque de connaissances quant à la quantité à consommer et la distribution temporelle idéales des glucides. Notre objectif est de comparer l’efficacité de 2 stratégies de collation pour maintenir la glycémie dans les cibles (4,0 - 10,0 mmol/L) lors d’une AP chez les adolescents et adultes avec le DT1. Les participants (N=33) ont effectué 2 interventions durant lesquelles une heure d’ergocycle à intensité moyenne a été réalisée. Ils consommaient un apport en glucides de 0,5g/kg du poids corporel et cet apport était aléatoirement consommé en une prise unique (PU) avant l’AP ou en une prise répartie (PR) avant et pendant l’AP. La GC était mesurée toutes les 10 minutes durant l’AP. Quatre participants ont eu une hypoglycémie durant l’AP avec la PU comparativement à 6 participants pour la PR (P=0,42). Il n’y avait pas de différence significative pour le pourcentage de temps passé dans les cibles entre les deux stratégies (PU : 75 ± 35%; PR : 87 ± 26%; P=0,12). Nos résultats suggèrent qu’un apport en glucide de 0.5g/kg du poids corporel est une option raisonnable pour une AP d’intensité moyenne d’une heure. Les deux stratégies sont similaires pour prévenir les hypoglycémies lors de l’AP. / Physical activity (PA) is associated to many health benefits in people living with type 1 diabetes (T1D), but these patients are not very active due to the fear of PA-related hypoglycemia. Carbohydrate intake is often required to prevent hypoglycemia during PA, but there is a lack of knowledge about the ideal amount to consume and the timing distribution of carbohydrates. Our objective is to compare the efficacy of two snack strategies to maintain glucose levels in the target range (4.0 – 10.0 mmol/L) during PA in adolescents and adults living with T1D. The participants (N = 33) took part in 2 interventions during which one hour of moderate intensity ergocycle was performed. They consumed a carbohydrate intake of 0.5g/kg of body weight and this intake was randomly consumed in a single intake (SI) before PA or in a distributed intake (DI) before and during PA. Capillary blood glucose was measured every 10 minutes during PA. Hypoglycemia occurred in 4 participants with SI compared to 6 participants for DI (P = 0.42). There was no significant difference in the percentage of time spent in the target range between the two strategies (SCI: 75 ± 35%; DCI: 87 ± 26%; P = 0.12). Our results suggest that a carbohydrate intake of 0.5g/kg of body weight is a reasonable option for one hour of moderate PA. The two snack strategies are similar to prevent hypoglycemia during PA.

Vivre avec une maladie chronique a des implications multiples sur une personne atteinte et ses proches. Ces implications sont majeures en cas de diabète insulino-traité comme le diabète de type 1 (DT1) et le diabète de type 2 avancé (DT2). Bien qu’un contrôle glycémique optimal soit indispensable pour prévenir et ralentir les complications micro-vasculaires chroniques, l’atteinte d’un tel objectif avec l’intensification de l’insulinothérapie se heurte à un risque important d’hypoglycémie. Les progrès technologiques : pompes à insuline, systèmes de surveillance de la glycémie interstitielle en continu (SSGC) et couplage de ces dispositifs avec un algorithme dans les systèmes de pancréas artificiel (PA) mono-hormonal avec insuline seule, ou bi-hormonal avec ajout de glucagon permettent de plus en plus de rendre le traitement plus simple (automatisation), plus efficace (moins d’hyperglycémies) et plus sûr (moins d’hypoglycémies). Cependant ces technologies apportent de nouveaux défis que nous avons explorés. À travers les projets de cette thèse : 1) Nous avons exploré la gestion de diabète avec le recours à la technologie de point de vue des utilisateurs actuels pour les pompes et les utilisateurs potentiels futurs pour les systèmes PA. Nos questionnaires ont mis l’accent sur l’enthousiasme des patients pour l’adoption de ces technologies et la perception positive de leur rôle dans le contrôle glycémique et la réduction de la glycémie; toutefois, plusieurs problèmes techniques ont été rapportés avec les pompes (nécessitant une amélioration de la technologie, un meilleur recensement ou une meilleure évaluation des effets indésirables) et une préférence d’être capable au besoin d’ignorer les recommandations du PA. 2) Nous avons testé pour la première fois le système PA développé à Montréal pour les patients vivant avec un DT2 insulino-traité et démontré son applicabilité pour cette population avec amélioration du contrôle glycémique en comparaison aux traitements conventionnels ouvrant la porte aux études plus vastes en vie réelle. 3) Trois stratégies en PA ont été aussi testé pour la première fois pour améliorer le contrôle glycémique pendant l’exercice pratiqué dans la période postprandiale (une situation d’hyperinsulinémie et variations rapides de la glycémie). Nous avons comparé : a) un contrôle glycémique exclusivement basé sur les données de la SSCG, b) une annonce avant le repas visant une glycémie plus haute et c) une annonce combinant la réduction du bolus du repas avec la cible glycémique plus haute. L’option qui consiste à annoncer l’exercice avant le repas à l’algorithme en combinant une cible glycémique plus haute avec une réduction de tiers du bolus prandial constituait l’approche la plus pratique pour éviter les hypoglycémies pendant un exercice d’intensité modérée pour 1h débuté 90 minutes post-repas. 4) Le système PA bi-hormonal est avantageux pour la réduction de l’hypoglycémie mais la formulation actuelle du glucagon présente la problématique de la stabilité avec une recommandation d’utilisation immédiate. Nous avons démontré sa stabilité pour 24 heures en contexte de PA ce qui permet de mener des études pour explorer le bénéfice du PA bi-hormonal. 5) Nous avons également exploré la question de sécurité de cette nouvelle utilisation du glucagon en mini-bolus et de façon chronique et nous avons proposé une liste de paramètres à surveiller dans les études prolongées compte tenu l’effet pléiotropique du glucagon sur la majorité des organes. 6) Nous avons démontré que le traitement des épisodes d’hypoglycémie non-sévères résiduels qui surviennent lors du traitement par PA restent difficiles à traiter avec seulement 17% des épisodes corrigés 15 min après l’ingestion des 15 grammes de glucides tel que recommandé. 7) Nous avons finalement exploré si le traitement des épisodes d’hypoglycémies non sévères pourrait être modulé en fonction du seuil glycémique atteint et de la quantité initiale des glucides consommés. Nous avons alors testé l’ingestion de 16 g de glucides (selon les recommandations) contre 32 g de glucides (plus représentatif des pratiques des patients) à deux seuils d’hypoglycémie (3,0 à 3,5 mmol/L et  3,0 mmol/L). Nos résultats confirment la difficulté de traitement de ces épisodes (lenteur de la correction et besoin fréquent de second traitement) quel que soit le seuil de traitement et/ou la dose initiale de glucides consommés. Ainsi, nous avons démontré les avantages et les limites de la technologie pour le diabète insulino-traité, y compris les systèmes PA, en allant de la préférence des patients pour la technologie, à l’utilité du PA dans le DT2 avancé, à la nécessité de annoncer l’exercice à l’algorithme avant le repas pour l'exercice postprandial, à la stabilité de la formulation disponible du glucagon et les paramètres cliniques à surveiller dans les essais à long terme du PA. Cette thèse a finalement montré le manque d’efficacité du traitement de l'hypoglycémie non-sévère par consommation de glucides oraux même dans le cadre du PA. / Living with diabetes, a chronic disease, has multiple implications for a person and their loved ones. These implications are major in the case of insulin-treated diabetes such as type 1 diabetes (T1D) and advanced type 2 diabetes (T2D). Although optimal glycemic control is essential to prevent and slow chronic microvascular complications, achieving such a goal through intensive insulin therapy has the drawback of increased risks of hypoglycemia. Technological advances: insulin pumps, continuous glucose monitoring systems (CGMS) and coupling of these devices with an algorithm in artificial pancreas (AP) systems, mono-hormonal (insulin) or bi-hormonal (with glucagon), can make diabetes treatment simpler (automation), more effective (less hyperglycemia) and safer (less hypoglycemia). However, these technologies bring up new challenges that we have explored through the projects of this thesis: 1) We have examined the use of technology in diabetes management from the perspective of current users for insulin pumps and potential future users for AP systems. Our online surveys highlighted the enthusiasm of patients for technology adoption and the positive perception they hold about its role in glycemic management; nevertheless, several technical problems have been reported with insulin pumps (hence the need to improve the identification of adverse events) and a preference to ignore AP recommendations if necessary. 2) We have tested for the first time the mono-hormonal AP system developed in Montreal for patients living with insulin-treated T2D and demonstrated its applicability for this population with improved glucose management in comparison to conventional treatments opening the door to larger studies in real life settings. 3) Three strategies in AP were also tested for the first time to improve glucose management during exercise practiced in the postprandial period (a situation of hyperinsulinemia and rapid changes in blood sugar). We compared: a) glycemic control based exclusively on CGMS data, b) a pre-meal announcement of exercise to the algorithm that increases target glucose levels, and c) a combination of exercise announcement with meal bolus reduction. The last strategy offered the most practical approach to avoid hypoglycemia during moderate-intensity aerobic exercise of one hour duration that is practiced 90 minutes post-meal. 4) The bi-hormonal AP system is advantageous for the reduction of hypoglycemia but the current commercial glucagon formulation (lyophilized powder) is not stable in liquid form and is only approved for immediate use post reconstitution in an acid solution. We have however demonstrated its stability for 24 hours in the context of AP use (mini-boluses through pumps), which makes it possible to conduct studies to explore the benefit of bi-hormonal AP until new stable formulations are approved. 5) We have also explored the question of the safety of this new use of glucagon in mini-bolus and in chronic way. We have proposed a list of parameters to be monitored in prolonged bi-hormonal AP studies given the pleiotropic effect of glucagon on the majority of organs. 6) We have demonstrated that during AP control (mono-or bi-hormonal), residual non-severe hypoglycaemic episodes remain difficult to treat with a resolution of only 17% of these episodes 15 min after ingestion of the recommended 15 grams of carbohydrates (CHO). 7) We have finally investigated whether non-severe hypoglycaemia treatment with oral CHO could be modulated according to the hypoglycemia threshold reached and the initial amount of CHO consumed. We have thus tested 16 g CHO (recommended by guidelines) versus 32 g CHO (closer to patients’ practices) at two hypoglycemia thresholds (3.0- 3.5 mmol/L and  3.0 mmol/L). Our results confirm the difficulty of treating these episodes (slow correction and frequent need for a second treatment) regardless of the treatment threshold and/or initial CHO dose consumed. Therefore, we have demonstrated the advantages and limits of technology in insulin-treated diabetes including AP systems, by revealing the preferences of patients for technology use, the usefulness of AP in insulin treated T2D, the need of pre-meal announcement to the algorithm during postprandial exercise, the stability of commercial glucagon formulation and the clinical parameters to be monitored in long-term trials. This thesis finally showed the compromised efficacy of non-severe hypoglycaemia treatment with recommended oral CHO even in the context of AP.