La matrice extracellulaire est constituée d'un réseau tridimensionnel de protéines et de polysaccharides complexes, les glycosaminoglycanes. Elle apporte un support structural aux tissus et aux cellules dont elle est capable de moduler la prolifération, la migration et la différenciation. Nous avons créé une base de données d'interactions extracellulaires protéine-protéine et protéine-glycosaminoglycane, MatrixDB, qui est disponible sur le Web (http://matrixdb.ibcp.fr). Nous avons intégré des données expérimentales, des données issues de l’analyse de la littérature et des données issues de bases de données d'interactions publiquement disponibles. Nous avons respecté les standards de curation et d’échange de données du consortium IMEx dont fait partie MatrixDB. MatrixDB permet la construction et la visualisation de l'interactome extracellulaire entier et de plusieurs types de réseaux d'interactions, spécifiques d'une molécule, d'un tissu, d'une pathologie ou d'un processus biologique. Nous avons ainsi caractérisé le réseau d’interactions extracellulaire associé au vieillissement et mis en évidence le rôle important des glycosaminoglycanes et du calcium dans ce réseau. Nous avons construit le réseau d'interactions d'une matricryptine anti-angiogénique et anti-tumorale, l'endostatine, qui est issue du collagène XVIII. Les analyses structurales et fonctionnelles de ce réseau ont montré que les partenaires de l’endostatine sont majoritairement impliqués dans l’adhésion cellulaire et que les domaines EGF (Epidermal Growth Factor) sont surreprésentés. Cette propriété nous a permis d'identifier expérimentalement d'autres partenaires de l'endostatine possédant un ou plusieurs domaines EGF et de nouvelles fonctions de l’endostatine. Nous avons modélisé les complexes formés par l'endostatine avec deux de ses partenaires pour identifier les sites d'interactions. Ces prédictions, associées aux données expérimentales, ont permis de déterminer des interactions susceptibles d'être établies simultanément par l'endostatine. L'intégration de ces données et des paramètres cinétiques et d'affinité dans le réseau d'interactions de l'endostatine sera utilisée pour proposer un modèle de son mécanisme d'action qui reste mal connu / The extracellular matrix is composed of a tridimensional network of proteins and complex polysaccharides called glycosaminoglycans. It provides a structural support to tissues and modulates cell proliferation, migration and differenciation. We have created a database of protein-protein and proteinglycosaminoglycan extracellular interactions, MatrixDB (http://matrixdb.ibcp.fr). We have integrated experimental data, data issued of the literature curation and data from interaction databases publicly available. We have respected the curation and exchange standards of the IMEx consortium that includes MatrixDB. MatrixDB allows the construction and the visualization of the entire extracellular network and other types of interaction networks specific of a molecule, a tissue, a disease or a biological process. We have characterized the aging-related extracellular interaction network and underlined the important role of glycosaminoglycans and calcium in this network. We have constructed the interaction network of an antitumoral and anti-angiogenic matricryptin, endostatin, issued from collagen XVIII. Functional and structural analysis of their network showed that partners of endostatin are mostly involved in cell adhesion and that EGF domains are overrepresented. This has allowed us to to identify experimentally other partners of endostatin possessing one or more EGF domains and to propose new functions of endostatin. We have modelled complexes formed by endostatin with two of its partners to identify the binding sites.These predictions, associated with experimental data, allowed us to determine interactions able to be established simultaneously by endostatin. Integration of these data and of kinetics and affinity parameters in the interaction network of endostatin will be used to build a model of its mechanism of action that is not fully elucidated

Patients not responding to therapy as expected is one of the most pressing healthcare concerns of today. It causes economical, medical and societal issues along with suffering for patients. This project aimed to address this problem and evaluate how to find the best suited drug treatments for individual patients to treat Covid-19. This project was carried out in collaboration with the company AB Mavatar, that have two networks, one experimental and one predicted, which produce drug treatment rankings differently. Different methods are used to connect drug targets to disease associated genes and thus evaluate what drugs are best suited for specific patients to treat Covid-19. The aim of this project is to examine how network, method and drug category affect the ranking of a drug treatment for four mapped Covid-19 patients. Which drug category a drug belongs to did not seem to significantly affect the drug ranking. Yet, certain drug subcategories were closely correlated. However, these subcategories were not those that are typically associated with Covid-19. The method used to connect drug targets to disease associated genes heavily impacts the ranking of the drug treatment. The methods should be further evaluated to see if some should be excluded or weighted less in drug ranking calculations. The two networks are similar in how they rank different drugs, especially in severely ill patients. Through this project and the evaluation of the impact of method choice, one can start to figure out what should be prioritized among disease related changes. Also, important parameters for personalized treatment can be evaluated. / Patienter som inte svarar på terapi som förväntat är en av de största utmaningarna inom hälso- och sjukvård idag. Det orsakar ekonomiska, medicinska och samhälleliga problem samt lidande för patienter. Det här projektet adresserade detta problem och evaluerade hur man kan hitta det bäst lämpade läkemedlet för specifika patienter för att behandla Covid-19. Projektet gjordes tillsammans med företaget AB Mavatar, som har två interaktom, en experimentell och en datadriven, som rangordnar läkemedelsrekommendationer på olika sätt. Olika metoder används för att koppla samman läkemedelsmål med sjukdomsrelaterade gener och således evaluera vilka läkemedel som är bäst lämpade för specifika patienter för behandling av Covid-19. Syftet med projektet var att undersöka hur nätverk, metod och läkemedelskategori påverkar hur läkemedel rangordnas för fyra kartlagda Covid-19-patienter.  Vilken läkemedelskategori ett läkemedel tillhör tycks inte märkbart påverka läkemedelsrangordning. Trots detta var vissa läkemedelsunderkategorier nära korrelerade. Dock var dessa underkategorier inte typiskt associerade med Covid-19. Metoden för att koppla samman läkemedelsmål med sjukdomsassocierade gener påverkade läkemedelsrangordningen väsentligt. Metoderna borde dock evalueras ytterligare för att eventuellt exkludera eller vikta vissa mindre i uträkningar av läkemedelsrang. De två nätverken är lika i hur de rangordnar olika läkemedel, särskilt för svårt sjuka patienter. Genom detta projekt och genom evaluering av metodvalets påverkan kan man börja begripa hur man borde priorita bland sjukdomsrelaterade förändringar. Dessutom kunde viktiga parametrar inom personlig behandling evalueras.