Interpretation of changes of humeral asymmetry during the Holocene period was based on the analysis of upper limb muscle activity during cereal grinding using the saddle quern and rotary quern. The aim of the diploma thesis was to test if the dominant upper limb muscle activity during cereal grinding using the saddle quern and rotary quern might be estimated by measuring the activity of musculus deltoideus (pars clavicularis), musculus infraspinatus, musculus pectoralis major and musculus triceps brachii (caput longum). Using surface electromyography, we have analyzed activity of musculus biceps brachii, musculus deltoideus (pars clavicularis), musculus deltoideus (pars acromialis), musculus deltoideus (pars spinalis), musculus pectoralis major, musculus infraspinatus, musculus triceps brachii (caput laterale) and musculus triceps brachii (caput longum) during cereal grinding using the saddle quern and rotary quern in 25 subjects. Consistent with our prediction, musculus biceps brachii was the least active muscle during saddle quern grinding and clockwise rotary grinding, therefore it is possible to exclude musculus biceps brachii from the sample of analyzed muscles. Pars clavicularis, pars acromialis and pars spinalis of musculus deltoideus were more active during rotary quern grinding than...

La variabilité inter-individuelle en localisation auditive a été étudiée à travers plusieurs expérimentations. La première expérimentation a exploré la variabilité inter-individuelle en localisation auditive de sources sonores virtuelles (HRTFs individuelles et non individuelles) dans une population de 25 auditeurs naïfs préalablement soumis à un entraînement procédural. D'après nos résultats, la variabilité inter-individuelle dans la dimension gauche/droite pourrait être liée à une préférence individuelle vers un type d'indices parmi ceux utilisables pour la localisation dans cette dimension (indices binauraux/spectraux). Dans les dimensions haut/bas et avant/arrière, la variabilité inter-individuelle pourrait être liée à l'attention spatiale et à sa variation entre les zones de l'espace. Une seconde expérimentation réalisée chez les mêmes auditeurs a montré qu'une amélioration des capacités de localisation était possible par un entraînement par feedback visuel ou audio-moteur. Cette amélioration était souvent fonction de la performance avant entraînement, conduisant ainsi à une réduction de la variabilité inter-individuelle après entraînement. La variabilité inter-individuelle dans la dimension haut/bas après entraînement était en partie expliquée par l'activité du faisceau olivocochléaire efférent médian (FOCEM), structure du système auditif probablement impliquée dans le codage des indices spectraux de localisation. Ce résultat a été conforté par les résultats d'une troisième expérimentation qui ont révélé que les auditeurs dont la performance de localisation était la moins altérée dans le bruit étaient ceux dont le FOCEM avait été déterminé comme le plus actif. / Several experiments were performed to investigate interindividual variability in auditory localization. The first experiment explored interindividual variability in the localization of virtual sound sources (individualized and non-individualized HRTFs) in 25 naive listeners following procedural training. The results suggest that interindividual variability in localization performance in the left-right dimension stems from interindividual differences in the use of the different types of cues available for sound localization in this dimension (binaural/spectral cues). Interindividual variability in sound-localization performance in the up-down and front-back dimensions appears to be related primarily to spatial attention and to its variation across the area of space. A second experiment in the same group of listeners showed that localization performance can be improved by the provision of visual or auditory-motor feedback. The improvement depended upon pre-training performance, in such a way that interindividual variability in performance was smaller after training than before training. In addition, interindividual variability in the up-down dimension after training was found to be related to interindividual differences in the activity of the medial olivocochlear bundle (MOCB), an efferent auditory system that is currently likely thought to be involved in the processing of spectral cues for sound localization. This result was supported by the results of a third experiment which revealed that the listeners in whom localization performance was least impacted by background noise were those in whom the strongest MOCB had been measured.

<p>The appearance of adverse drug reactions is a common reason for hospitalization in Western countries. Research on underlying biological mechanisms for interindividual variability in drug response aims to better identify patients with exceptional genetic traits, disease conditions or risk of drug-drug interactions and thereby help to prevent adverse drug reactions. </p><p>Active transport mechanisms are involved in the absorption and disposition of several therapeutic agents. The main objective of this thesis was to investigate factors potentially affecting transport proteins and thus contributing to variability in drug absorption and disposition. Studies of physiological, genetic, environmental, and pathological factors were included. The main focus was the two ATP-binding cassette (ABC) transporters: P-glycoprotein 170 (Pgp) and Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). </p><p>Quantification of transport protein mRNAs along the human intestine indicated that eight of the nine investigated drug transporters were expressed in a region-dependent manner. Effects of drug-drug interactions may therefore vary depending on the site of absorption. The genetic aspect was illustrated by identification of sequence variation in the gene encoding BCRP, the most highly expressed ABC transporter along the human intestine. Drug-drug interactions are important environmental causes of interindividual variability. An evaluation of the effects of Pgp-mediated drug-drug interactions showed that patients receiving Pgp inhibitors had elevated serum concentrations of the Pgp substrate digoxin and that digoxin concentrations were positively correlated with the number of co-administered Pgp inhibitors. The final topic in this thesis was that of drug-disease interactions. BCRP and Pgp were down-regulated during active inflammation in patients with ulcerative colitis. This may contribute to altered concentrations of drug in the intestinal mucosa during periods of inflammation and possibly to changes in drug absorption.</p><p>To summarize, results of this thesis emphasize the complex background to the interindividual variability of drug transport proteins, where physiological, genetic, environmental and pathological factors all can contribute.</p>

The appearance of adverse drug reactions is a common reason for hospitalization in Western countries. Research on underlying biological mechanisms for interindividual variability in drug response aims to better identify patients with exceptional genetic traits, disease conditions or risk of drug-drug interactions and thereby help to prevent adverse drug reactions. Active transport mechanisms are involved in the absorption and disposition of several therapeutic agents. The main objective of this thesis was to investigate factors potentially affecting transport proteins and thus contributing to variability in drug absorption and disposition. Studies of physiological, genetic, environmental, and pathological factors were included. The main focus was the two ATP-binding cassette (ABC) transporters: P-glycoprotein 170 (Pgp) and Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). Quantification of transport protein mRNAs along the human intestine indicated that eight of the nine investigated drug transporters were expressed in a region-dependent manner. Effects of drug-drug interactions may therefore vary depending on the site of absorption. The genetic aspect was illustrated by identification of sequence variation in the gene encoding BCRP, the most highly expressed ABC transporter along the human intestine. Drug-drug interactions are important environmental causes of interindividual variability. An evaluation of the effects of Pgp-mediated drug-drug interactions showed that patients receiving Pgp inhibitors had elevated serum concentrations of the Pgp substrate digoxin and that digoxin concentrations were positively correlated with the number of co-administered Pgp inhibitors. The final topic in this thesis was that of drug-disease interactions. BCRP and Pgp were down-regulated during active inflammation in patients with ulcerative colitis. This may contribute to altered concentrations of drug in the intestinal mucosa during periods of inflammation and possibly to changes in drug absorption. To summarize, results of this thesis emphasize the complex background to the interindividual variability of drug transport proteins, where physiological, genetic, environmental and pathological factors all can contribute.

Les cellules Natural Killer (NK) sont non, seulement de précieux effecteurs cytotoxiques de la réponse immunitaire innée dirigée contre les tumeurs et les infections, mais aussi d’importants immunorégulateurs. Leur activation dépend d’une balance complexe entre des signaux émanant de multiples récepteurs, tantôt inhibiteurs, tantôt activateurs. Parmi les récepteurs activateurs, NCR3 représente un acteur important de la lyse tumorale et de l’interaction avec les cellules dendritiques. Dans le but de caractériser la variabilité interindividuelle de la réponse NK et d’établir une référence pour des études ultérieures dans un contexte pathologique, nous avons examiné, dans un échantillon de 43 donneurs sains, les corrélations entre la variabilité fonctionnelle des cellules NK en réponse à la stimulation de leur récepteur NKp30 et le niveau d’expression des transcrits de NCR3 ainsi que celui de la protéine correspondante, au regard du polymorphisme génomique. Nous avons mis en évidence une étroite corrélation entre l’expression membranaire de NKp30 et NKp46 et la fonction cytotoxique NK, mais pas avec la sécrétion de cytokines. Nous avons retrouvé l’effet déjà connu du variant rs986475 sur l’expression de l’un des transcrits alternatifs de NCR3, T3. Nous avons également identifié un autre variant, rs11575836, influençant le niveau de transcrits T1, en relation avec la cytotoxicité induite par la signalisation NKp30. Cette étude pointe le doigt sur la spécificité des voies de signalisation des fonctions NK et le réseau complexe de gènes impliqués dans leur régulation. Nous avons par ailleurs évalué la variabilité génétique de NCR3 dans la myasthénie auto-immune où les cellules NK pourraient jouer un rôle. Le re-séquençage du gène NCR3 n’a pas révélé d’association avec un polymorphisme commun mais a permis d’identifier deux mutations rares, « faux-sens », retrouvées uniquement chez des patients myasthéniques. L’une d’elle, L19R, est non-conservative et représente un candidat particulièrement intéressant à examiner en détail du fait de sa localisation dans une région très conservée dans la phylogénie. Même si de nombreux points restent à élucider, ces résultats indiquent qu’il devrait être possible de relier de façon globale et intégrative le polymorphisme de l’ADN, ainsi que l’expression des transcrits et des protéines, à la réponse fonctionnelle des cellules NK / Natural Killer (NK) cells are not just invaluable cytotoxic effectors of innate immune response against tumors and infections but also important immunoregulators. They are activated by an intricate balance between signals provided by their inhibitory and activating receptors. Among activating receptors, NCR3 can mediate tumor lysis and dendritic cell maturation making it a crucial receptor in NK cell function. Furthermore, a recent study showed that alternative splicing of NCR3 can affect NK cell function and patient responses to treatment. In order to characterize interindividual variability of NK cell response and to set up a reference for future investigations in pathologies, we investigated 43 healthy donors and studied correlations between NK cell functional variability in response to NKp30 triggering with NKp30 transcript and membrane expression in light of genomic polymorphism. We showed a tight correlation between membrane expression of NKp30 and NKp46 with the cytotoxic NK cell response but not with cytokine secretion. In addtion, we identified a new variant influencing T1 NCR3 transcripts, rs11575836, which is associated with NKp30-induced cytotoxicity. This study pointed out the specifity of pathways underlying NK cell function and the complexity of gene networks involved in their regulation. NCR3 genetic variability was also assessed in myasthenia gravis, an autoimmune disease where NK cells seem to be implicated. NCR3 re-sequencing did not shown any association with common polymorphisms but disclosed two rare nonsense mutations that were found only in patients. One of them, L19R, a non-conservative amino acid change, is of particular interest because it is located in a highly-conserved region across phylogeny. Although numerous issues remain to be clarified, our results indicate that it should be possible to integrate information of DNA polymorphism, with that of transcript and membrane protein expression to identify functional patterns in NK cell response

L’étude de la complexité de l’anatomie du cerveau humain nécessite la caractérisation des paramètres multimodaux et multi-échelle obtenus par des techniques de neuroimagerie récentes. Pour ce travail de thèse nous avons tiré profit d’un logiciel automatique actuel d’analyse surfacique d’images cérébrales afin d’extraire les phénotypes structuraux du cortex cérébral humain, c’est-à-dire l’épaisseur corticale, l’aire de la surface, la profondeur sulcale, la courbure et le contenu en myéline intracorticale. L’objectif principal de ce travail a été de caractériser des variables structurales multimodales sur une large base de données de plus de 450 adultes sains âgés de 18 à 57 ans (base de données BIL&GIN) dans le but de décrire la variabilité interindividuelle de l’organisation structurale du cerveau et notamment la recherche de marqueurs de la maturation cérébrale et de la latéralisation. Nous avons tout d’abord pris l’exemple du gyrus de Heschl, support anatomique du cortex auditif primaire, qui possède une grande variabilité en lien avec l’existence de différents profils de duplication du gyrus couplée à de fortes différences interhémisphériques. Nous avons montré qu’une duplication partielle ou complète du gyrus de Heschl était associée à des modifications locorégionales d’épaisseur corticale, d’aire de la surface et de myéline localisée postérieurement à ce gyrus et dans le planum temporale, ces deux régions étant impliquées dans le traitement du langage. Dans une deuxième étude, nous avons recherché les modifications structurales du cortex associées à la maturation tardive (entre 18 et 30 ans) et à l’atrophie corticale liée au vieillissement. Nous avons montré que l’établissement d’un index de maturation basé sur l’intégration de l’épaisseur corticale et de la myéline intracorticale améliorait la discrimination entre les 2 profils de modifications de la substance grise pendant ces deux périodes de la vie. Finalement, nous avons caractérisé les asymétries corticales en utilisant un recalage surfacique des hémisphères qui s’affranchit des différences de morphologie sulcale et de position entre les deux hémisphères. Nous avons mis en évidence des régions pour lesquelles les asymétries d’épaisseur et de surface étaient concordantes (asymétrie gauche ou droite pour les deux variables anatomiques) et des régions pour lesquelles les asymétries étaient opposées (gauche pour l’une des variables et droite pour l’autre). Environ 20% des régions qui montraient une asymétrie d’épaisseur et d’aire présentaient des corrélations négatives entre ces variables. Il est frappant de constater que les deux régions ayant les asymétries les plus fortes, le planum temporale et le sillon temporal supérieur, ont des corrélations positives entre leurs asymétries d’épaisseur et d’aire. Le planum temporale possède une asymétrie gauche à la fois pour l’épaisseur et l’aire alors que le sillon temporal supérieur a une asymétrie droite pour les deux variables. Cette étude démontre qu’il existe des corrélations entre les asymétries d’épaisseur et d’aire qui sont caractéristiques de l’organisation du cortex. Ces régions sont des sites clé pour lesquels il reste maintenant à étudier la pertinence en tant que marqueurs de la latéralisation cérébrale et leurs corrélats fonctionnels. / Studying the complexity of the human brain anatomy requires the characterization of multimodal and multiscale features obtained by recent in vivo neuroimaging techniques. In the present thesis, we benefited from up to date automated surface-based brain image analysis software to extract structural phenotypes of the human cerebral cortex, namely the cortical thickness, the surface area, the sulcal depth, the curvature and the intracortical myelin content. The principal aim of this work was to characterize multimodal structural variables on a large database of 450 healthy adults aged from 18 to 57 years (the BIL&GIN database) in order to describe the inter-individual variability of brain structural organization and notably the research of candidate markers for brain maturation and lateralization. We first took the example of the Heschl’s gyrus hosting the primary auditory cortex and having high variability due to the presence of different pattern of gyrus duplication coupled with strong interhemispheric differences. We showed that the partial or complete duplication of the Heschl’s gyrus was associated to loco-regional modifications in terms of cortical thickness, surface area and myelin located posteriorly to this gyrus and in the planum temporale, this two regions being implied in language processing. In a second study, we investigated the cortical structural modifications associated to late maturation (between 18 and 30 years) and cortical atrophy linked to aging. We revealed that the computation of a maturation index based on an integration of cortical thickness and intracortical myelin improved the discrimination of two different patterns of grey matter changes during these different stages of life. Finally, we characterized cortical asymmetries using a specific hemisphere surface matching which removed differences in sulcal morphology and position between both hemispheres. We highlighted regions where thickness and surface area asymmetries were concordant (leftward or rightward asymmetry for both anatomical variables) and regions of opposite asymmetries (leftward for one and rightward for the other). About 20% of regions that showed cortical thickness and surface area asymmetries presented negative correlation between these variables. It is striking that the two regions with the strongest anatomical asymmetries; the planum temporale and the superior temporal sulcus had rather positive asymmetry correlations. The planum temporale presented a leftward asymmetry of both cortical thickness and area while the superior temporal sulcus showed a right asymmetry of the two variables. This study demonstrated that there were correlations between thickness and surface area asymmetries, characteristics of the cortex organization. These areas are key sites for which it now remains to study the anatomical relevance as markers of brain lateralization and its functional correlates.

Several studies reported training-induced improvements in executive function tasks and also observed transfer to untrained tasks. However, the results are mixed and there is a large interindividual variability within and across studies. Given that training-related performance changes would require modification, growth or differentiation at the cellular and synaptic level in the brain, research on critical moderators of brain plasticity potentially explaining such changes is needed. In the present study, a pre-post-follow-up design (N = 122) and a 3-weeks training of two response inhibition tasks (Go/NoGo and Stop-Signal) was employed and genetic variation (Val66Met) in the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) promoting differentiation and activity-dependent synaptic plasticity was examined. Because Serotonin (5-HT) signaling and the interplay of BDNF and 5-HT are known to critically mediate brain plasticity, genetic variation in the 5-HTT gene-linked polymorphic region (5-HTTLPR) was also addressed. The overall results show that the kind of training (i.e., adaptive vs. non-adaptive) did not evoke genotype-dependent differences. However, in the Go/NoGo task, better inhibition performance (lower commission errors) were observed for BDNF Val/Val genotype carriers compared to Met-allele ones supporting similar findings from other cognitive tasks. Additionally, a gene-gene interaction suggests a more impulsive response pattern (faster responses accompanied by higher commission error rates) in homozygous l-allele carriers relative to those with the s-allele of 5-HTTLPR. This, however, is true only in the presence of the Met-allele of BDNF, while the Val/Val genotype seems to compensate for such non-adaptive responding. Intriguingly, similar results were obtained for the Stop-Signal task. Here, differences emerged at post-testing, while no differences were observed at T1. In sum, although no genotype-dependent differences between the relevant training groups emerged suggesting no changes in the trained inhibition function, the observed genotype-dependent performance changes from pre- to post measurement may reflect rapid learning or memory effects linked to BDNF and 5-HTTLPR. In line with ample evidence on BDNF and BDNF-5-HT system interactions to induce (rapid) plasticity especially in hippocampal regions and in response to environmental demands, the findings may reflect genotype-dependent differences in the acquisition and consolidation of task-relevant information, thereby facilitating a more adaptive responding to task-specific requirements.

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La biosurveillance humaine consiste en des mesures de produits chimiques ou de leurs métabolites dans des liquides biologiques. Ces données biologiques sont souvent interprétées en les comparant à des valeurs dites bio-équivalentes aux valeurs toxicologiques de référence (VTR) qui ont été pour la plupart définies grâce à l’utilisation de modèles animaux dans un contexte de simple exposition chimique. Pourtant, elles peuvent résulter de co-expositions multivoies (cas des composés organiques volatils (COVs)) pouvant donner lieu à des interactions toxicocinétiques chez humain. Des approches de modélisation toxicocinétique à base physiologique (TCBP) ont été conçues pour étudier ces interactions. Mais, leur impact sur la variabilité interindividuelle (VI) de la toxicocinétique des substances individuelles, et l’évaluation résultante du risque toxique des contaminants chimiques suite à une exposition multivoies, n’ont que peu ou pas été investigués. Par ailleurs, des études proposent une approche de reconstitution directe de l’exposition chimique externe à partir de mesures sanguines de COVs (composés parents) grâce à des modèles TCBP probabilistes, souvent construits pour des adultes de 70 kg, et des calculs de probabilité. C’est la dosimétrie inverse. Mais les incertitudes associées aux estimations d’exposition externe faites grâce à cette approche à partir de mesures biologiques ponctuelles collectées lors des enquêtes de santé n’ont presque pas été étudiées. La présente recherche doctorale vise à caractériser l’impact des co-expositions chimiques multivoies sur la variabilité interindividuelle de la toxicocinétique des COVs, en vue d’en tenir éventuellement compte dans la mise au point dans cette thèse d’approches appliquées de dosimétrie inverse. Dans un premier temps, nous avons construit des modèles TCBP multivoies pour deux mélanges (benzène, toluène, éthylbenzène et m-xylène (BTEX) d’une part, et trichloroéthylène et chlorure de vinyle (TCE-CV) d’autre part) pour des sous-populations humaines d’âges différents (y compris une sous-population d’adultes). Ces modèles ont été couplés à des simulations de Monte Carlo pour explorer l’impact des co-expositions multivoies sur la VI de la toxicocinétique des substances individuelles en cas d’expositions ‘’faibles’’ ou ‘’élevées’’. Des index de variabilité (IV) ont été calculés comme étant le rapport du 95 ème centile de la distribution d’une dose interne chez les autres sous-populations étudiées au 50 ème centile de la même distribution chez les adultes. Dans un deuxième temps, nous avons raffiné l’approche existante de dosimétrie inverse en développant des modèles TCBP probabilistes d’inhalation pour des sous-populations canadiennes (d’âge, de poids corporel et de taille différents) dont les mesures sanguines de toluène ont été collectées lors du cycle 3 de l’enquête canadienne sur les mesures de la santé (ECMS-3), en vue de reconstituer leur exposition externe correspondante. Enfin, nous avons développé une approche individuelle de dosimétrie inverse pour estimer l’exposition externe au toluène à partir des mesures urinaires d’un de ses métabolites (l’acide S-benzylmercapturique, ou en anglais : S-benzylmercapturic acid ou BMA) rapportées chez des individus Canadiens. Ici, deux techniques ont été testées pour cette estimation : estimer l’exposition au toluène à partir des mesures ponctuelles de BMA urinaire d’une journée complète obtenues chez chaque individu et estimer l’exposition à partir d’une mesure individuelle de BMA urinaire sur des urines de 24 h. L’approche individuelle nous a permis de proposer une méthode pour quantifier l’incertitude, c’est-à-dire l’erreur possible, sur les estimations d’exposition externe faites par dosimétrie inverse à partir des mesures ponctuelles provenant des enquêtes de santé. Cette étude doctorale a révélé que l’impact des co-expositions multivoies sur la VI toxicocinétique peut dépendre des composés des mélanges et du niveau d’exposition à ces substances. Par exemple, la variation obtenue sur les IVs basés sur la quantité de substance métabolisée par les CYP2E1 est d’environ -9 à -5 % et -38 à -33% pour le benzène respectivement pour les expositions ‘’faibles’’ et ‘’élevées’’ simulées au mélange. Pour le CV et le TCE, elle est respectivement de -17 à -13% et -20 à -11% pour les expositions ‘’élevées’’, et nulle pour les ‘’faibles’’ expositions au mélange. Les expositions au toluène dans l’air estimées par dosimétrie inverse dans cette thèse (médianes entre 0,004 et 0,01 ppm) sont bien en dessous des valeurs guides maximales recommandées par Santé Canada pour une exposition chronique et suggèrent une exposition via l’air intérieur. L’incertitude mentionnée plus haut, quant à elle, varie entre 15 et 23 % dans le cadre de nos travaux. La présente étude doctorale a contribué à améliorer l’évaluation du risque toxicologique des COVs. / Human biomonitoring consists in the measurements of chemicals or their metabolites in biological matrices. These biological data are often interpreted by comparison with so-called bio-equivalent values to the toxicological reference values (TRV) which have for the most part been defined through the use of animal models in a context of simple chemical exposure. However, biomonitoring data can result from multi-routes co-exposures to multiple chemical such as Volatile Organic Compounds (VOCs), which can give rise to toxicokinetic interactions in the human body. Physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) modeling approaches have been developed to study these interactions. But, their impact on the interindividual variability (IV) of the toxicokinetics of individual substances, and the evaluation of the toxic risk of chemical contaminants, that may result from multi-routes exposure, have only been sparsely studied. Further, the scientific literature suggests an approach for the direct reconstruction of external chemical exposure from blood measurements of VOCs’ parent compounds. This is generally done for 70-kg adults by the use of appropriate PBPK models, combined with a probability calculation approach, in a process called “reverse dosimetry”. But the uncertainties associated with estimates of external exposure made using this approach from biological spot measurements collected during health surveys have hardly been studied. The current doctoral research aims to characterize the impact of multi-routes chemical co-exposures on the interindividual variability of toxicokinetics, in order to account it for in the development in this thesis of applied approaches of reverse dosimetry. First, we built multi-routes probabilistic PBPK models for two mixtures (benzene, toluene, ethylbenzene and m-xylene (BTEX) on one hand, and trichloroethylene and vinyl chloride (TCE-VC) on the other hand) for human subpopulations of different ages (including one of adults). These models were coupled with Monte Carlo simulations in order to explore the impact of multi-routes co-exposures on the IV of the toxicokinetics of individual compounds at ‘low’ or ‘high’ exposures. Variability indices (VIs) were calculated as the ratio of the 95th percentile value of the distribution of an internal dose in the other subpopulations studied to the 50th percentile value of the same distribution in adults. In a second step, we refined the existing reverse dosimetry approach by developing probabilistic inhalation PBPK models for Canadian subpopulations (of different age, body weight and size) whose blood toluene measurements were collected during the third cycle of Canadian Health Measures Survey (CHMS-3), in order to reconstruct their corresponding external exposure. Finally, we have developed an individual reverse dosimetry approach to estimate external exposure to toluene from urinary measurements of one of its metabolites (S-benzylmercapturic acid or BMA) reported in Canadian individuals. Two techniques were tested here for this estimation: estimating toluene exposure from spot measurements of urinary BMA of a full day obtained in each individual and estimating exposure from an individual measurement of urinary BMA performed on 24-h urines. The individual approach allowed us to propose a method to quantify the uncertainty, that means the possible error, on the estimates of external exposure made by reverse dosimetry from spot measurements from health surveys. This doctoral study revealed that the impact of multi-routes co-exposures on IV of toxicokinetics may depend on the compounds in the mixtures and the level of exposure to these substances. For example, the variation obtained on the amount of substance metabolized by CYP2E1-based VIs based is about -9 to -5% and -38 to -33% for benzene respectively for 'low' and 'high' exposures simulated to the mixture. For VC and TCE, it is respectively about -17 to -13% and -20 to -11% for "high" exposures, and zero for "low" exposures to the mixture. The exposures to toluene in air estimated by reverse dosimetry in this thesis (median between 0.004 and 0.01 ppm) are well below the maximum guideline values recommended by Health Canada for chronic exposure and suggest an exposure of Canadian studied via indoor air. The uncertainty mentioned above varies between 15 and 23% in the context of our work. The present doctoral study has contributed to improving the assessment of the toxicological risk of VOCs.