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Cette recherche vise à décrire l’association entre certaines variables démographiques telles que l’âge de la mère, le sexe, le rang de naissance et le statut socio-économique – représenté par l’indice de Pampalon – et l’hypotrophie fœtale au Québec. L’échantillon est constitué de 127 216 naissances simples et non prématurées ayant eu lieu au Québec entre le 1er juillet 2000 et le 30 juin 2002. Des régressions logistiques portant sur le risque d’avoir souffert d’un retard de croissance intra-utérine ont été effectuées pour l’ensemble du Québec ainsi que pour la région socio-sanitaire (RSS) de Montréal. Les résultats révèlent que les enfants de premier rang et les enfants dont la mère était âgée de moins de 25 ans ou de 35 ans et plus lors de l’accouchement ont un risque plus élevé de souffrir d’hypotrophie fœtale et ce dans l’ensemble du Québec et dans la RSS de Montréal. De plus, les résultats démontrent que le risque augmente plus la mère est défavorisée. Puisque l’indice de Pampalon est un proxy écologique calculé pour chaque aire de diffusion, les intervenants en santé publique peuvent désormais cibler géographiquement les femmes les plus à risque et adapter leurs programmes de prévention en conséquence. Ainsi, le nombre de cas d’hypotrophie fœtale, voire même la mortalité infantile, pourraient être réduits. / This study describes the association between demographic variables such as the mother’s age, the child’s gender and birth order, and the socio-economic status – that can now be assessed by the Pampalon Index – with intrauterine growth restriction (IUGR) in the province of Quebec. The analyses are based on a sample of 127,216 singletons and term births that occurred in the province of Quebec between July 1st, 2000 and June 30th, 2002. Logistics regressions on the risk of having suffered from IUGR were produced for the entire province of Quebec and for the health region of Montreal. In the province of Quebec and in the health region of Montreal, the results reveal that the risk of IUGR is higher for first-born infants, and for infants whose mother was under 25 years of age or aged 35 years and older. Moreover, the risk of IUGR increases with poverty. Since the Pampalon Index is calculated for each dissemination area, public health interventions can now target the most vulnerable women and reduce the number of IUGR cases or even infant mortality.

Ce travail de thèse se propose d’étudier le retard de croissance intra-utérin sous l’angle de la cytogénétique placentaire, avec deux approches distinctes et complémentaires. La première approche visera à réévaluer l’influence des anomalies chromosomiques limitées au placenta sur la croissance fœtale, car des études précédentes ont rapporté des résultats contradictoires à ce sujet. La première partie de ce travail permettra en outre d’étudier l’incidence et l’influence de la disomie uniparentale chez les fœtus issus des grossesses compliquées d’une anomalie chromosomique limitée au placenta. La deuxième approche de notre travail s’intéressera à la longueur de structures chromosomiques particulières, les télomères, au niveau placentaire. Il a récemment été décrit que la longueur des télomères des cellules placentaires était réduite au terme des grossesses compliquées d’un retard de croissance intra-utérin. La longueur télomérique placentaire n’a jamais été évaluée au cours de ces grossesses et pourrait potentiellement être utilisée comme biomarqueur placentaire du retard de croissance intra-utérin. La deuxième partie de ce travail nous permettra également d’évaluer le nombre de copies des régions chromosomiques portant les gènes codant pour les principales sous-unités du complexe enzymatique télomérase et de rechercher la présence d’agrégats télomériques au niveau placentaire en cas de retard de croissance intra-utérin. / This thesis proposes to study intrauterine growth restriction in terms of cytogenetics of placenta, with two distinct and complementary approaches. The first approach will be to reassess the influence of confined placental mosaicism on fetal growth, as previous studies have reported conflicting results on this issue. The first part of this work will also study the influence of fetal uniparental disomy in case of confined placental mosaicism. The second approach of our work will focus on the length of terminal chromosomal structures, telomeres, at the placental level. It has recently been reported that telomere length was reduced in placental cells collected at term in pregnancies complicated by intrauterine growth restriction. Placental telomere length has never been evaluated in ongoing pregnancies and it could potentially be used as a placental biomarker of intrauterine growth restriction. The second part of this work will also focus on the copy number of chromosomal regions carrying genes encoding the main subunits of the telomerase enzyme complex and will look for the presence of placental telomeric aggregates in case of intrauterine growth restriction.

Cette recherche vise à décrire l’association entre certaines variables démographiques telles que l’âge de la mère, le sexe, le rang de naissance et le statut socio-économique – représenté par l’indice de Pampalon – et l’hypotrophie fœtale au Québec. L’échantillon est constitué de 127 216 naissances simples et non prématurées ayant eu lieu au Québec entre le 1er juillet 2000 et le 30 juin 2002. Des régressions logistiques portant sur le risque d’avoir souffert d’un retard de croissance intra-utérine ont été effectuées pour l’ensemble du Québec ainsi que pour la région socio-sanitaire (RSS) de Montréal. Les résultats révèlent que les enfants de premier rang et les enfants dont la mère était âgée de moins de 25 ans ou de 35 ans et plus lors de l’accouchement ont un risque plus élevé de souffrir d’hypotrophie fœtale et ce dans l’ensemble du Québec et dans la RSS de Montréal. De plus, les résultats démontrent que le risque augmente plus la mère est défavorisée. Puisque l’indice de Pampalon est un proxy écologique calculé pour chaque aire de diffusion, les intervenants en santé publique peuvent désormais cibler géographiquement les femmes les plus à risque et adapter leurs programmes de prévention en conséquence. Ainsi, le nombre de cas d’hypotrophie fœtale, voire même la mortalité infantile, pourraient être réduits. / This study describes the association between demographic variables such as the mother’s age, the child’s gender and birth order, and the socio-economic status – that can now be assessed by the Pampalon Index – with intrauterine growth restriction (IUGR) in the province of Quebec. The analyses are based on a sample of 127,216 singletons and term births that occurred in the province of Quebec between July 1st, 2000 and June 30th, 2002. Logistics regressions on the risk of having suffered from IUGR were produced for the entire province of Quebec and for the health region of Montreal. In the province of Quebec and in the health region of Montreal, the results reveal that the risk of IUGR is higher for first-born infants, and for infants whose mother was under 25 years of age or aged 35 years and older. Moreover, the risk of IUGR increases with poverty. Since the Pampalon Index is calculated for each dissemination area, public health interventions can now target the most vulnerable women and reduce the number of IUGR cases or even infant mortality.

The aim of this thesis was to establish methods for selected PAPP-A (Pregnancy- Associated Plasma Protein A) gene polymorphisms analysis and to study genetic background of PAPP-A and biochemical background of PAPP-A and PlGF (Placental Growth Factor) in relation to risk pregnancy. Secondly, the aim was to establish method for two-dimensional (2D) electrophoresis of amniotic fluid. Methods for analysis of ten PAPP-A gene polymorphisms were established. These polymorphisms, PAPP-A and PlGF levels were studied in together 165 women in third trimester pregnancies complicated with threatening preterm labor (n=98), preeclampsia (n=35), IUGR (Intrauterine Growth Restriction) (n=34) and ICP (Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy) (n=15). 114 healthy pregnant women served as controls. The method for 2D electrophoresis of amniotic fluid was established. Preeclamptic patients had significantly higher frequency of TT genotype of Cys327Cys (C/T) PAPP-A gene polymorphism compared to controls. Patients with ICP had increased serum levels of PAPP-A compared to controls, in patients with threatening preterm labor PAPP-A levels were rather decreased. PlGF levels did not differ from control group in patients with ICP and threatening preterm labor. Positive correlation was found between PAPP-A and PlGF in group of...

Contexte: Le retard de croissance intra-utérin (RCIU) désigne l’incapacité du fœtus à atteindre son potentiel de croissance déterminé génétiquement en raison de diverses causes. Il est défini le plus souvent par un poids de naissance inférieur au 10ème percentile pour l’âge gestationnel sur les courbes néonatales. Ce travail de thèse a comme objectif de répondre aux questions non-résolues sur la définition et les conséquences du RCIU dans le contexte de la grande prématurité: (1) Quelle est la meilleure définition du RCIU à utiliser pour identifier les enfants à risque ? (2) Quels sont les risques de mortalité et de morbidités néonatales respiratoires et neurologiques associés au RCIU et existe-t-il des interactions avec les pathologies de la grossesse responsables de cette naissance très prématurée ? (3) Quel est l’impact du RCIU sur le devenir neuro-développemental à 2 ans, en particulier chez les enfants nés extrêmement prématurément ? Méthodes: Nous avons utilisé deux sources de données. L’étude MOSAIC (Models for OrganiSing Access to Intensive Care for Very Preterm Babies in Europe) est une étude européenne en population qui porte sur l’ensemble des naissances survenues entre 22 et 31 semaines d’aménorrhée en 2003 dans dix régions européennes. Les enfants ont été suivis jusqu’à la sortie d’hospitalisation (population d’étude : 4525 enfants). La deuxième source est une cohorte d’enfants nés avant 27SA qui ont été hospitalisés dans le service de réanimation néonatale à l'hôpital de Port-Royal de 1999 à 2008 et qui ont eu un examen pédiatrique et une évaluation selon l’échelle de Brunet-Lézine qui inclut quatre domaines du développement global de l’enfant : la motricité globale, la motricité fine, le langage et l’interaction sociale (445 enfants admis, 268 enfants suivis à 2 ans). Résultats: Dans les deux populations, les risques de décès et de dysplasie broncho-pulmonaire étaient plus élevés pour les enfants ayant un poids de naissance <10éme percentile des courbes néonatales, mais également pour des enfants avec un poids plus élevé (entre le 10éme et le 24éme percentile des courbes néonatales ou <10ème percentile des courbes fœtales). Par contre, il n’y avait pas de lien entre les complications neurologiques et le faible poids, ni d’interaction avec les pathologies de la grossesse. Le RCIU était associé à un risque élevé du retard neurocognitif à deux ans d’âge corrigé chez les extrêmes prématurés, surtout dans le domaine de la motricité fine et de l’interaction sociale mais pas dans le domaine du langage et de la motricité globale. Nous n’avons pas trouvé d’association entre le RCIU et le risque d’infirmité motrice cérébrale à deux ans d’âge corrigé. Conclusions: L’utilisation du 10ème percentile des courbes néonatales n’est pas adaptée pour identifier l’impact du RCIU chez les grands prématurés ; l’utilisation de multiples seuils ou de courbes de croissance fœtale est nécessaire. Le RCIU accroit les risques de mortalité et de dysplasie broncho-pulmonaire, mais n’est pas associé aux lésions cérébrales sévères ; ces associations sont observées dans différents contextes périnatals (pathologies vasculaires et infectieuses, et naissances à des âges gestationnels très précoces). Le RCIU représente un facteur pronostic défavorable pour le neuro-développement à moyen terme. Nos résultats soulèvent de nouvelles questions sur le suivi adapté pour les enfants ayant un RCIU après leur sortie de l’hôpital et aussi sur les éventuels mécanismes biologiques pouvant expliquer les liens entre le RCIU avec une morbidité respiratoire et certains domaines du développement neurocognitif à moyen terme. / Background: Intrauterine growth restriction (IUGR) refers to the inability of the fetus to achieve its genetically determined growth potential due to various causes. Most often, it is defined by a birth weight less than the 10th percentile for gestational age using neonatal growth curves. This thesis aims to answer unresolved questions about the definition and consequences of IUGR in the context of very preterm birth: (1) what is the best definition of IUGR for identifying children at risk? (2) What are the risks of mortality and neonatal respiratory and neurological morbidity associated with IUGR and are there interactions with the underlying pregnancy complications responsible for the very preterm birth? (3) What is the impact of IUGR on neurodevelopmental at 2 years, especially for children born extremely preterm ? Methods: We used two data sources. The MOSAIC study (Models for Organising Access to Intensive Care for Very Preterm Babies in Europe) is a European population-based study that included all births occurring between 22 and 31 weeks of gestation in 2003 in ten European regions. The children were followed until hospital discharge (study population = 4525 infants). The second source is a cohort of children born before 27 weeks of GA who were hospitalized in the neonatal intensive care unit at the Port Royal Hospital from 1999 to 2008 and had a pediatric examination and Brunet-Lézine (BL) neurodevelopmental assessment at 2 years of corrected age (445 children in the cohort, 268children followed at 2 years). The BL assessment includes four areas of child development: gross motor, fine motor, language and social interaction skills. Results: In both populations, the risk of death and bronchopulmonary dysplasia were higher for children with a birth weight <10th percentile of neonatal growth curves but also for children with a higher birth weight (between the 10th and the 24th percentile of neonatal growth curves or <10th percentile of fetal growth curves). In contrast, there was no link between neurological complications and low birth weight and no interactions with pregnancy complications. IUGR was associated with neurocognitive delay among extremely preterm children evaluated at two years of corrected age, especially for fine motor and social interaction skills, but not for language and gross motor skills. We did not find any association between IUGR and the risk of cerebral palsy at two years of corrected age. Conclusions: The use of the 10th percentile of neonatal growth curves is not suitable for identifying the impact of IUGR in very preterm infants; using higher thresholds or fetal growth curves is necessary. IUGR increased the risks of mortality and bronchopulmonary dysplasia, but was not associated with severe brain damage; these associations are observed in multiple clinical contexts (vascular and infectious pregnancy complications, and births at very early gestational ages). IUGR is a risk factor for poor medium-term neuro-development. Our results raise new questions about the appropriate surveillance for children with IUGR after discharge from the hospital and also about possible biological mechanisms that could explain the relationship between IUGR and respiratory morbidity and neurocognitive development.

The aim of this thesis was to establish methods for selected PAPP-A (Pregnancy- Associated Plasma Protein A) gene polymorphisms analysis and to study genetic background of PAPP-A and biochemical background of PAPP-A and PlGF (Placental Growth Factor) in relation to risk pregnancy. Secondly, the aim was to establish method for two-dimensional (2D) electrophoresis of amniotic fluid. Methods for analysis of ten PAPP-A gene polymorphisms were established. These polymorphisms, PAPP-A and PlGF levels were studied in together 165 women in third trimester pregnancies complicated with threatening preterm labor (n=98), preeclampsia (n=35), IUGR (Intrauterine Growth Restriction) (n=34) and ICP (Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy) (n=15). 114 healthy pregnant women served as controls. The method for 2D electrophoresis of amniotic fluid was established. Preeclamptic patients had significantly higher frequency of TT genotype of Cys327Cys (C/T) PAPP-A gene polymorphism compared to controls. Patients with ICP had increased serum levels of PAPP-A compared to controls, in patients with threatening preterm labor PAPP-A levels were rather decreased. PlGF levels did not differ from control group in patients with ICP and threatening preterm labor. Positive correlation was found between PAPP-A and PlGF in group of...

Contexte : Près de 2,5 millions de nouveau-nés meurent chaque année et plus de 80 % d'entre eux ont un petit poids à la naissance (PPN). Le PPN est une entité clinique complexe impliquant le retard de croissance in utero (RCIU) et la naissance prématurée (NPM). Les nouveau-nés survivants sont exposés à un risque élevé de morbidités périnatales graves (telles que la dysplasie broncho-pulmonaire, l'entérocolite nécrosante, l'encéphalopathie néonatale) en raison des effets dévastateurs de l'inflammation utéro-fœtale sur les organes fœtaux vulnérables. Il n'existe actuellement aucun traitement efficace pour la protection fœtale ante partum. Parmi les nombreux médiateurs pro-inflammatoires, l'IL-1β se distingue par ses effets délétères. Notre laboratoire a conçu un nouvel antagoniste allostérique du récepteur de l'IL-1, Rytvela, qui s'est avéré efficace contre la NPM lorsqu'il est administré en prophylaxie. Objectif : Cette étude vise à mieux caractériser Rytvela en évaluant son efficacité dans la prévention de la NPM et du RCIU lorsqu'il est administré après l'insulte inflammatoire initiale selon un cadre clinique plus réaliste. Méthodes : Des souris gravides CD-1 ont reçu une injection d'agents pro-inflammatoires/pro-travail, soit l’IL-1β (1 μg i.u.) ou le LPS (10 μg i.p.) aux jours 16-17 de la gestation. Rytvela (2 mg/kg/jour s.c.) a été administré à différents intervalles de temps (0,5h, 2h, 4h, 6h) après l’induction inflammatoire. Le taux de NPM, la survie et le poids des souriceaux ont été évalués. Des analyses histologiques des poumons, intestins et cerveau des nouveau-nés ont été réalisées. Résultats : Toutes les grossesses traitées avec Rytvela ont été menées à terme dans le modèle de l’IL-1β, alors que le taux de NPM était de 57 % dans le groupe non traité. La survie, la croissance et le poids des souriceaux ont été considérablement améliorés avec Rytvela administré 0,5 h post-inflammation (avec une survie presque doublée des portées). L'analyse histologique a révélé dans tous les modèles une morphogenèse fœtale protégée, y compris une alvéolarisation pulmonaire préservée, des villosités intestinales intactes et un arbre cérébrovasculaire protégé associé à une masse cérébrale préservée. Conclusion : Rytvela est efficace dans la prévention de la NPM et du RCIU lorsqu'il est administré en post-inflammatoire. Il présente un effet maximal lorsqu'il était administré rapidement (0,5 h après IL-1β/LPS) et maintenait des effets protecteurs fœtaux significatifs avec une administration retardée (jusqu'à 6 h après IL-1β/LPS). Rytvela améliore la survie et la santé néonatale en préservant l'intégrité et la croissance des tissus fœtaux. Par conséquent, Rytvela est un nouveau prototype thérapeutique prometteur et sécuritaire pour le traitement de la NPM et du RCIU. / Background: Over 2.5 million newborns die yearly and more than 80% of them are of low birthweight (LBW). LBW is a complex clinical entity involving fetal growth restriction (FGR) and preterm birth (PTB). Surviving neonates face a higher risk of serious perinatal morbidities (such as bronchopulmonary dysplasia, necrotizing enterocolitis, neonatal encephalopathy) due to the devastating effects of utero-fetal inflammation on vulnerable fetal organs. There is currently no efficient treatment for fetal antepartum protection. Among the many proinflammatory mediators, IL-1β stands out for its detrimental effects. The host lab has designed a novel allosteric IL-1 receptor antagonist, Rytvela, which has been shown to be effective against PTB when administered prophylactically. Objective: This study aims to further characterize Rytvela by evaluating its efficacy in preventing PTB and FGR when administered after the initial inflammatory insult according to a more realistic clinical setting. Methods: Pregnant CD-1 mice were injected with proinflammatory/prolabour agents, either IL-1β (1 μg i.u.) or LPS (10 μg i.p.) on days 16-17 of gestation. Rytvela (2 mg/kg/day s.c.) was administered at different time intervals (0.5, 2, 4, 6 h) after initial inflammatory insults. PTB rate, neonatal survival, and weight were assessed. Histological analyses of the lungs, intestines, and brain of the neonates were performed. Results: All pregnancies treated with Rytvela were carried to term in the IL-1β model, while the PTB rate was 57% in the untreated group. Pup survival, growth and weight were considerably improved with Rytvela administered 0.5h post-inflammatory insults (with a nearly 2-fold increase in litters survival). Histological analysis revealed in all models a protected morphogenesis of vulnerable fetal organs including preserved lung alveolarization, intact intestinal villi integrity, and protected cerebrovascular tree associated with preserved brain mass. Conclusion: Rytvela is efficient in preventing PTB and FGR when administered post-inflammatory insults. It exhibited maximum effect when administered promptly (0.5h post-IL-1β/LPS) and maintained significant fetal protective effects with delayed administration (up to 6h post- IL-1β/LPS). Rytvela improved birth outcome by preserving fetal tissue integrity and growth. Hence, Rytvela is a promising new and safe therapeutic prototype for treatment of PTB and FGR.