Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karolinska institutet, 2010.

O câncer colorretal (CCR) pode ocorrer em qualquer parte do cólon ou do reto e representa o terceiro câncer mais comum no mundo em ambos os sexos. As células Natural Killer (NK) fazem parte do sistema imune inato reconhecendo moléculas de HLA de classe I em células alvo, através de seus receptores de membrana killer cell immunoglobulin-like receptors (KIR). O objetivo deste estudo foi avaliar a associação entre os genes KIR e os ligantes HLA em pacientes com câncer colorretal e controles saudáveis. Examinamos o polimorfismo de 16 genes KIR e seus ligantes HLA em 154 pacientes caucasóides com CCR e 216 controles saudáveis pela técnica de PCR-SSO e PCR-SSP. Quando comparamos os dois grupos, não foram encontradas diferenças significativas para os ligantes HLA e os genes KIR após correção de Bonferroni. Entretanto, o grupo de genótipos Bx (heterozigoto e homozigoto para o haplótipo B) foi mais frequente nos controles, quando comparados com os pacientes. Estes achados sugerem que altos níveis de ativação de sinais KIR aparecem como proteção para o câncer colorretal. / Colorectal cancer (CRC) can occur anywhere in the colon or rectum and represents the third most common cancer in the world in both sexes. Natural killer cells (NK) are part of the innate immune system recognizing class I HLA molecules on target cells through their membrane receptors, called killer cell immunoglobulin-like receptors (KIR). The aim of our study was to evaluate the association between the KIR genes and HLA ligands in patients with colorectal cancer and healthy controls. We examined the polymorphism of 16 KIR genes and their HLA ligands in 154 caucasoid CRC patients and 216 healthy controls by PCR-SSO and PCR-SSP. When both groups were compared, no significant differences were found for HLA ligands and KIR genes after Bonferroni correction. However, the Bx group genotypes (heterozygous and homozygous for the haplotype B) were more frequent in controls, when compared with patients. These findings suggest that individuals with Bx genotypes could have some protection to colorectal cancer. These findings suggest that higher levels of activating KIR signals appear as protective to colorectal cancer.

A doença de Crohn (DC) e a Retocolite Ulcerativa (RCUI) são enfermidades inflamatórias crônicas do intestino e têm origem desconhecida. Exposição a fatores ambientais específicos em indivíduos geneticamente suscetíveis, levando a uma resposta inadequada do sistema imunitário, é uma das possíveis explicações para a ocorrência dessas doenças. As células natural killer fazem parte do sistema imune inato e reconhecem as moléculas HLA (antígeno leucocitário humano) de classe I em células‐alvo através de seus receptores de membrana. Os receptores principais das células natural killer são conhecidos como receptores “killer” do tipo imunoglobulina (KIR). Nosso estudo teve como objetivo avaliar a associação entre os genes KIR em pacientes com doença inflamatória intestinal e controles saudáveis. Na pesquisa atual, analisamos 15 genes KIR e os alelos do sistema HLA classe I em 248 pacientes caucasóides brasileiros, nos quais 111 tinham RCUI e 137 tinham DC e em 250 controles saudáveis, usando a técnica de PCR com primers específicos (PCR‐SSP). Observamos um aumento significativo do gene inibidor KIR2DL2 no grupo controle (doença inflamatória intestinal [DII]: p<0.001; RCUI: p=0.01; DC: p= não significativo [NS]). O genótipo 2DL2+/HLA‐C lys(80)+ também foi mais freqüente nos controles (DII: p= 0.005; UC: p= 0.01; CD: p= NS); além do 2DL1+/HLA‐C Asn(80)+ (DII: p=0.026; UC: p= NS; CD: p= NS). A disparidade entre os KIR ativadores e inibidores pode explicar, ao menos em parte, a patogênese destas doenças inflamatórias intestinais. / Crohn’s disease (CD) and ulcerative colitis (UC) are chronic inflammatory diseases of the bowel, of unknown origin. Exposure to specific environmental factors by genetically susceptible individuals, leading to an inadequate response of the immune system, is one of the potential explanations for the occurrence of these diseases. Natural killer cells are part of the innate immune system recognizing class I HLA (human leukocyte antigen) molecules on target cells through their membrane receptors. The main receptors of the natural killer cells are the killer immunoglobulin like receptors (KIRs). We typed 15 KIR genes and HLA class I ligands in 248 unrelated Brazilian Caucasians, of which 111 had UC and 137 had CD, and 250 healthy controls by polymerase chain reaction using sequence‐specific oligonucleotides and sequence specific primers. We found an increase in KIR2DL2 in controls (inflammatory bowel disease [IBD]: p<0.001; UC: p=0.01; CD: p= not significant [NS]). The genotype 2DL2+/HLA‐C lys(80)+ was also more common in controls (IBD: p= 0.005; UC: p= 0.01; CD: p= NS); as well as 2DL1+/HLA‐C Asn(80)+ (IBD: p=0.026; UC: p= NS; CD: p= NS). The imbalance between activating and inhibitory KIR and HLA ligands may explain, at least in part, the pathogenesis of these inflammatory bowel diseases.

O câncer de próstata é o segundo câncer mais comum entre homens, uma vez que tanto a incidência como a mortalidade aumentam exponencialmente após a idade de 50 anos. As células Natural Killer (NK) fazem parte do sistema imune inato e reconhecem moléculas de HLA de classe I na célula alvo, através de seus receptores de membrana, chamados killer immunoglobulin-like-receptors (KIR). O objetivo desse estudo foi avaliar a associação entre os genes KIR e HLA em pacientes com câncer de próstata e grupo controle. Genotipamos 200 pacientes com diagnóstico de câncer de próstata e 185 pacientes saudáveis para os genes KIR e HLA classe I por PCR-SSP. Quando comparados os grupos, não foram encontradas diferenças significativas para HLA-C do grupo 1 e do grupo 2, HLA-Bw4, HLA-A3 e A11. Nenhuma diferença foi observada na frequência dos genes KIR nos pacientes com câncer de próstata e nos controles. Esses resultados sugerem que não há potencial papel para o sistema dos genes KIR no câncer de próstata. / Prostate cancer is the second most common cancer among men, since both incidence and mortality exponentially increases in men over fifty years of age. Natural killer cells (NK) are part of the innate immune system recognizing class I HLA molecules on target cells through their membrane receptors, called killer immunoglobulin-like receptors (KIR). The aim of our study was to evaluate the association between the KIR genes and HLA alleles in patients with prostate cancer and healthy controls. Two hundred prostate cancer patients and 185 healthy controls were typed for HLA class I and KIR genes by PCR-SSP. When both groups were compared, no significant differences were found for HLA-C group 1 and group 2, HLA-Bw4, HLA-A3 and A11. No difference was seen either in KIR frequency between patients with prostate cancer and controls. In conclusion, our data suggests no potential role for the KIR gene system in prostate cancer.

O câncer colorretal (CCR) pode ocorrer em qualquer parte do cólon ou do reto e representa o terceiro câncer mais comum no mundo em ambos os sexos. As células Natural Killer (NK) fazem parte do sistema imune inato reconhecendo moléculas de HLA de classe I em células alvo, através de seus receptores de membrana killer cell immunoglobulin-like receptors (KIR). O objetivo deste estudo foi avaliar a associação entre os genes KIR e os ligantes HLA em pacientes com câncer colorretal e controles saudáveis. Examinamos o polimorfismo de 16 genes KIR e seus ligantes HLA em 154 pacientes caucasóides com CCR e 216 controles saudáveis pela técnica de PCR-SSO e PCR-SSP. Quando comparamos os dois grupos, não foram encontradas diferenças significativas para os ligantes HLA e os genes KIR após correção de Bonferroni. Entretanto, o grupo de genótipos Bx (heterozigoto e homozigoto para o haplótipo B) foi mais frequente nos controles, quando comparados com os pacientes. Estes achados sugerem que altos níveis de ativação de sinais KIR aparecem como proteção para o câncer colorretal. / Colorectal cancer (CRC) can occur anywhere in the colon or rectum and represents the third most common cancer in the world in both sexes. Natural killer cells (NK) are part of the innate immune system recognizing class I HLA molecules on target cells through their membrane receptors, called killer cell immunoglobulin-like receptors (KIR). The aim of our study was to evaluate the association between the KIR genes and HLA ligands in patients with colorectal cancer and healthy controls. We examined the polymorphism of 16 KIR genes and their HLA ligands in 154 caucasoid CRC patients and 216 healthy controls by PCR-SSO and PCR-SSP. When both groups were compared, no significant differences were found for HLA ligands and KIR genes after Bonferroni correction. However, the Bx group genotypes (heterozygous and homozygous for the haplotype B) were more frequent in controls, when compared with patients. These findings suggest that individuals with Bx genotypes could have some protection to colorectal cancer. These findings suggest that higher levels of activating KIR signals appear as protective to colorectal cancer.

A doença de Crohn (DC) e a Retocolite Ulcerativa (RCUI) são enfermidades inflamatórias crônicas do intestino e têm origem desconhecida. Exposição a fatores ambientais específicos em indivíduos geneticamente suscetíveis, levando a uma resposta inadequada do sistema imunitário, é uma das possíveis explicações para a ocorrência dessas doenças. As células natural killer fazem parte do sistema imune inato e reconhecem as moléculas HLA (antígeno leucocitário humano) de classe I em células‐alvo através de seus receptores de membrana. Os receptores principais das células natural killer são conhecidos como receptores “killer” do tipo imunoglobulina (KIR). Nosso estudo teve como objetivo avaliar a associação entre os genes KIR em pacientes com doença inflamatória intestinal e controles saudáveis. Na pesquisa atual, analisamos 15 genes KIR e os alelos do sistema HLA classe I em 248 pacientes caucasóides brasileiros, nos quais 111 tinham RCUI e 137 tinham DC e em 250 controles saudáveis, usando a técnica de PCR com primers específicos (PCR‐SSP). Observamos um aumento significativo do gene inibidor KIR2DL2 no grupo controle (doença inflamatória intestinal [DII]: p<0.001; RCUI: p=0.01; DC: p= não significativo [NS]). O genótipo 2DL2+/HLA‐C lys(80)+ também foi mais freqüente nos controles (DII: p= 0.005; UC: p= 0.01; CD: p= NS); além do 2DL1+/HLA‐C Asn(80)+ (DII: p=0.026; UC: p= NS; CD: p= NS). A disparidade entre os KIR ativadores e inibidores pode explicar, ao menos em parte, a patogênese destas doenças inflamatórias intestinais. / Crohn’s disease (CD) and ulcerative colitis (UC) are chronic inflammatory diseases of the bowel, of unknown origin. Exposure to specific environmental factors by genetically susceptible individuals, leading to an inadequate response of the immune system, is one of the potential explanations for the occurrence of these diseases. Natural killer cells are part of the innate immune system recognizing class I HLA (human leukocyte antigen) molecules on target cells through their membrane receptors. The main receptors of the natural killer cells are the killer immunoglobulin like receptors (KIRs). We typed 15 KIR genes and HLA class I ligands in 248 unrelated Brazilian Caucasians, of which 111 had UC and 137 had CD, and 250 healthy controls by polymerase chain reaction using sequence‐specific oligonucleotides and sequence specific primers. We found an increase in KIR2DL2 in controls (inflammatory bowel disease [IBD]: p<0.001; UC: p=0.01; CD: p= not significant [NS]). The genotype 2DL2+/HLA‐C lys(80)+ was also more common in controls (IBD: p= 0.005; UC: p= 0.01; CD: p= NS); as well as 2DL1+/HLA‐C Asn(80)+ (IBD: p=0.026; UC: p= NS; CD: p= NS). The imbalance between activating and inhibitory KIR and HLA ligands may explain, at least in part, the pathogenesis of these inflammatory bowel diseases.

O câncer de próstata é o segundo câncer mais comum entre homens, uma vez que tanto a incidência como a mortalidade aumentam exponencialmente após a idade de 50 anos. As células Natural Killer (NK) fazem parte do sistema imune inato e reconhecem moléculas de HLA de classe I na célula alvo, através de seus receptores de membrana, chamados killer immunoglobulin-like-receptors (KIR). O objetivo desse estudo foi avaliar a associação entre os genes KIR e HLA em pacientes com câncer de próstata e grupo controle. Genotipamos 200 pacientes com diagnóstico de câncer de próstata e 185 pacientes saudáveis para os genes KIR e HLA classe I por PCR-SSP. Quando comparados os grupos, não foram encontradas diferenças significativas para HLA-C do grupo 1 e do grupo 2, HLA-Bw4, HLA-A3 e A11. Nenhuma diferença foi observada na frequência dos genes KIR nos pacientes com câncer de próstata e nos controles. Esses resultados sugerem que não há potencial papel para o sistema dos genes KIR no câncer de próstata. / Prostate cancer is the second most common cancer among men, since both incidence and mortality exponentially increases in men over fifty years of age. Natural killer cells (NK) are part of the innate immune system recognizing class I HLA molecules on target cells through their membrane receptors, called killer immunoglobulin-like receptors (KIR). The aim of our study was to evaluate the association between the KIR genes and HLA alleles in patients with prostate cancer and healthy controls. Two hundred prostate cancer patients and 185 healthy controls were typed for HLA class I and KIR genes by PCR-SSP. When both groups were compared, no significant differences were found for HLA-C group 1 and group 2, HLA-Bw4, HLA-A3 and A11. No difference was seen either in KIR frequency between patients with prostate cancer and controls. In conclusion, our data suggests no potential role for the KIR gene system in prostate cancer.

A doença de Crohn (DC) e a Retocolite Ulcerativa (RCUI) são enfermidades inflamatórias crônicas do intestino e têm origem desconhecida. Exposição a fatores ambientais específicos em indivíduos geneticamente suscetíveis, levando a uma resposta inadequada do sistema imunitário, é uma das possíveis explicações para a ocorrência dessas doenças. As células natural killer fazem parte do sistema imune inato e reconhecem as moléculas HLA (antígeno leucocitário humano) de classe I em células‐alvo através de seus receptores de membrana. Os receptores principais das células natural killer são conhecidos como receptores “killer” do tipo imunoglobulina (KIR). Nosso estudo teve como objetivo avaliar a associação entre os genes KIR em pacientes com doença inflamatória intestinal e controles saudáveis. Na pesquisa atual, analisamos 15 genes KIR e os alelos do sistema HLA classe I em 248 pacientes caucasóides brasileiros, nos quais 111 tinham RCUI e 137 tinham DC e em 250 controles saudáveis, usando a técnica de PCR com primers específicos (PCR‐SSP). Observamos um aumento significativo do gene inibidor KIR2DL2 no grupo controle (doença inflamatória intestinal [DII]: p<0.001; RCUI: p=0.01; DC: p= não significativo [NS]). O genótipo 2DL2+/HLA‐C lys(80)+ também foi mais freqüente nos controles (DII: p= 0.005; UC: p= 0.01; CD: p= NS); além do 2DL1+/HLA‐C Asn(80)+ (DII: p=0.026; UC: p= NS; CD: p= NS). A disparidade entre os KIR ativadores e inibidores pode explicar, ao menos em parte, a patogênese destas doenças inflamatórias intestinais. / Crohn’s disease (CD) and ulcerative colitis (UC) are chronic inflammatory diseases of the bowel, of unknown origin. Exposure to specific environmental factors by genetically susceptible individuals, leading to an inadequate response of the immune system, is one of the potential explanations for the occurrence of these diseases. Natural killer cells are part of the innate immune system recognizing class I HLA (human leukocyte antigen) molecules on target cells through their membrane receptors. The main receptors of the natural killer cells are the killer immunoglobulin like receptors (KIRs). We typed 15 KIR genes and HLA class I ligands in 248 unrelated Brazilian Caucasians, of which 111 had UC and 137 had CD, and 250 healthy controls by polymerase chain reaction using sequence‐specific oligonucleotides and sequence specific primers. We found an increase in KIR2DL2 in controls (inflammatory bowel disease [IBD]: p<0.001; UC: p=0.01; CD: p= not significant [NS]). The genotype 2DL2+/HLA‐C lys(80)+ was also more common in controls (IBD: p= 0.005; UC: p= 0.01; CD: p= NS); as well as 2DL1+/HLA‐C Asn(80)+ (IBD: p=0.026; UC: p= NS; CD: p= NS). The imbalance between activating and inhibitory KIR and HLA ligands may explain, at least in part, the pathogenesis of these inflammatory bowel diseases.

O câncer de próstata é o segundo câncer mais comum entre homens, uma vez que tanto a incidência como a mortalidade aumentam exponencialmente após a idade de 50 anos. As células Natural Killer (NK) fazem parte do sistema imune inato e reconhecem moléculas de HLA de classe I na célula alvo, através de seus receptores de membrana, chamados killer immunoglobulin-like-receptors (KIR). O objetivo desse estudo foi avaliar a associação entre os genes KIR e HLA em pacientes com câncer de próstata e grupo controle. Genotipamos 200 pacientes com diagnóstico de câncer de próstata e 185 pacientes saudáveis para os genes KIR e HLA classe I por PCR-SSP. Quando comparados os grupos, não foram encontradas diferenças significativas para HLA-C do grupo 1 e do grupo 2, HLA-Bw4, HLA-A3 e A11. Nenhuma diferença foi observada na frequência dos genes KIR nos pacientes com câncer de próstata e nos controles. Esses resultados sugerem que não há potencial papel para o sistema dos genes KIR no câncer de próstata. / Prostate cancer is the second most common cancer among men, since both incidence and mortality exponentially increases in men over fifty years of age. Natural killer cells (NK) are part of the innate immune system recognizing class I HLA molecules on target cells through their membrane receptors, called killer immunoglobulin-like receptors (KIR). The aim of our study was to evaluate the association between the KIR genes and HLA alleles in patients with prostate cancer and healthy controls. Two hundred prostate cancer patients and 185 healthy controls were typed for HLA class I and KIR genes by PCR-SSP. When both groups were compared, no significant differences were found for HLA-C group 1 and group 2, HLA-Bw4, HLA-A3 and A11. No difference was seen either in KIR frequency between patients with prostate cancer and controls. In conclusion, our data suggests no potential role for the KIR gene system in prostate cancer.

Made available in DSpace on 2014-06-12T15:07:27Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo5620_1.pdf: 8916043 bytes, checksum: 669ed68c15dd8910790b9473691f2d57 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Na ausência de um sistema imune adaptativo propriamente dito, os cnidários se valem de uma série de mecanismos bioquímicos e celulares que coletivamente compreendem sistemas da imunidade inata e são utilizados para o reconhecimento de micro-organismos, tanto parasitas quanto simbiontes. O objetivo do presente trabalho foi investigar se precursores gênicos relacionados a três polipeptídios envolvidos na resposta inata (CTL: lectina do tipo C, MBL: lectina ligante de manose e C3: componente 3 do sistema complemento) seriam expressos em Palythoa caribaeorum. Tendo como base dados moleculares descritos na literatura para os cnidários Nematostella vectensis, Pocillopora damicornis, Acropora millepora e Swiftia exserta, foram utilizadas duas estratégias metodológicas distintas para responder tal proposição: (1) síntese direta de cDNA a partir do RNAm e amplificação dos homólogos por RT-PCR e (2) construção de uma biblioteca de cDNA para propagação e resgate dos precursores completos (full length cDNAs). Ao todo, foram obtidos 11 produtos de RT-PCR (cDNAs amplificados), dos quais um se refere a um segmento similar a um domínio do receptor de imunoglobulinas das células NK (KIR), encontrado em gorilas. A presença de um domínio semelhante a KIR em P. caribaeorum sugeriria a existência de formas alternativas de imunidade antecipatória em cnidários. Tão importante quanto esse achado foi a obtenção de amplicons de CTL. Dessa forma, os níveis de expressão de transcritos de CTL foram comparados entre colônias sadias e doentes (em processo de branqueamento) de P. caribaeorum. Os resultados para o ensaio de expressão diferencial mostraram que a CTL teve uma expressão aumentada entre 63,2 e 65,5% nas colônias branqueadas, o que sugere um possível papel na resposta ao branqueamento, uma vez que essas moléculas participam do processo de reconhecimento celular. Esse resultado pode ser interpretado de duas formas: o aumento na transcrição de CTL após o branqueamento seria uma tentativa de proteção imediata contra patógenos ou estaria envolvido no recrutamento de novos simbiontes. Como um todo, o estudo de moléculas polipeptídicas da imunidade de cnidários é de importância considerável. Não somente fornece dados sobre a ancestralidade e evolução das reações imunes, mas também serve de base para uma série de aplicações de caráter científico e biotecnológico, que vão desde o monitoramento e conservação de espécies marinhas até estudos voltados ao tratamento e cura de doenças que acometem vertebrados superiores