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Die Regulation der Expression des myokardialen Na+/Ca2+-Austauschers spielt eine entscheidende Rolle in der Genese von kontraktiler Dysfunktion und Arrhythmie bei der Herzinsuffizienz. Ein besseres Verständnis dieser Regulationsprozesse könnte neue Angriffspunkte für Präventions- und Therapiestrategien liefern. In der vorliegenden Arbeit wurden die Effekte von α1-adrenerger-Stimulation und mechanischer Last, auf die mRNA-Transkription des NCX 1-Gens und weiterer Gene des Kalziumtransportes untersucht. Es wurden elektrisch stimulierte (1 Hz, 1,75 mmol/l Ca2+, optimale Vorlast), rechtsventrikuläre Trabekelpräparate des Kaninchens nach 3, 6, und 10 h kontinuierlicher α1-adrenerger Stimulation durch 10 umol/L PE untersucht. Diese Trabekel zeigten eine Abnahme der NCX- mRNA im Vergleich zur Kontrolle (gleiche Bedingungen, kein PE) auf 77,5 ± 3,2% nach 10h (p<0,05). Dieser Effekt war sowohl in Anwesenheit des selektiven α1-Rezeptorblocker Prazosin (Praz) (13 umol/L), als auch des PKC-Inhibitors GF 109203X (1 umol/l) nicht zu beobachten. Darüber hinaus konnte keine Regulation des NCX durch PE in nicht gedehnten Trabekeln beobachtet werden. Da vermutet wurde, dass der α1-adrenerge Effekt Ca2+-abhängig sein könnte, wurde die Wirkung erhöhter extrazellulärer Ca2+-Konzentrationen (3 mmol/l) untersucht und eine Abnahme der NCX-mRNA auf 77,4 ± 7,8 % (p<0.02) beobachtet. Des Weiteren wurden in Zellkulturexperimenten über 24 h, isolierte Kardiomyozyten von der Ratte und dem Kaninchen α1-adrenerger Stimulation durch 10 umol/l Phenylephrin ausgesetzt. Die mRNA der Gene von NCX 1, SERCA 2a und BNP wurden mit der real-time PCR bestimmt und gegen das Transkriptionsprodukt des GaPDH-Gens normiert. Bei den Kaninchenmyozyten waren keine signifikante Expressionsänderungen der Gene NCX 1 und SERCA 2a gegenüber der Kontrolle (Kultur ohne PE) zu beobachten, während die mRNA von BNP auf 257,7 ± 47,9% (p<0,03) der Kontrolle anstieg. In Rattenmyozyten wurden signifikante Veränderungen für NCX 1 (117.8 ± 7,9%, p<0,035), SERCA 2a (89,3 ± 3,4%, p<0,012), und BNP (284,2 ± 82,4%, p<0.016) beobachtet. Die genannten Befunde lassen erkennen, dass α1-adrenerge Stimulation die NCX-Transkription in isometrisch kontrahierenden, multizellulären Herzmuskelstreifen bei optimaler Vorlast über die Aktivierung der PKC vermindert. Die verminderte NCX-Transkription scheint durch Kalzium vermittelt und hängt von den Lastbedingungen ab. Die vorliegenden Ergebnisse lassen vermuten, dass endokrine und mechanische Faktoren über eine ineinander greifende intrazelluläre Signalkaskade und Endstrecke, die Regulation der NCX 1-Expression beeinflussen. Unterschiedlich starke Veränderungen dieser Faktoren könnten die unterschiedlichen Phänotypen der Herzinsuffizienz erklären und nach besserem Verständnis neue Möglichkeiten für Prävention und Therapie eröffnen.

Die Überlebensrate von Reanimations-Patienten ist seit Jahrzehnten gleichbleibend gering. Die milde therapeutische Hypothermie (MTH) hat als bisher einzige Therapieoption gezeigt, dass das Gesamtüberleben und neurologische Outcome nach Wiedererlangen eines Kreislaufs signifikant verbessert wurde. Eine mögliche Kühlungsmethode ist die Hochvolumengabe 2-4°C kalter Infusionen zur Induktion und Aufrechterhaltung einer Körperkerntemperatur (KKT) von <34°C über 12-24 Stunden. Da nach kardiopulmonaler Reanimation häufig eine myokardiale Dysfunktion sowie eine systemische Entzündungsreaktion (SIRS) mit einhergehender Kreislaufinstabilität im Rahmen des Postreanimationssyndroms (PCAS) auftreten, könnten Bedenken bezüglich der Induktion eines Lungenödems bestehen. In dieser Arbeit wurde daher der Einfluss von kalten Infusionen auf die respiratorische Funktion untersucht. Ebenfalls wurde evaluiert, inwiefern sich die milde therapeutische Hypothermie auf die Katecholamin-Dosierung zur Kreislaufstabilisierung sowie auf Herz-Kreislauf-Parameter auswirkt. Dazu wurden retrospektiv die Daten von 166 Patienten bezüglich respiratorischer Parameter und von 159 Patienten bezüglich kardialer Parameter während des Kühlungszeitraums statistisch analysiert. Respiratorische Daten: Die Ejektionsfraktion (EF) betrug bei Aufnahme 34,8%. Dies entspricht einer mittelgradig eingeschränkten linksventrikulären (LV)-Funktion. Bei Ankunft auf der Intensivstation betrug der Horovitz-Quotient (PaO2/FiO2) als Maß für die Oxygenierungsfunktion der Lunge 210 mmHg bei einem PEEP von 7 mbar. Dies entspricht einem milden bis moderaten akuten Atemnotsyndrom (ARDS). Bis zu einer Zieltemperatur von ≤34°C (4,5 h) wurden 3.279 ml kaltes Volumen infundiert. Der Horovitz-Quotient verblieb dennoch unverändert bei 210 mmHg, der PEEP bei 7 mbar. Es zeigte sich ein schwacher, aber signifikanter, negativer linearer Zusammenhang zwischen Horovitz-Quotient und der Menge an infundiertem kaltem Volumen bei einer infundierten Flüssigkeitsmenge zwischen 0-11.000 ml. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Oxygenierungsfunktion der Lunge durch die Volumengabe nicht beeinträchtigt wird. Dennoch sollten aufgrund des schwachen linearen Zusammenhangs von Infusionsmenge und Horovitz-Quotient die respiratorischen Parameter während der Gabe großer Mengen an kaltem Volumen engmaschig überwacht werden. Herz-Kreislauf-Daten: Initial bestand eine mittelgradig eingeschränkte LV-Funktion (EF 34,7%), die sich im Verlauf auf 41,5% verbesserte. Unter MTH konnte die Infusionsrate von Adrenalin signifikant reduziert werden, die Noradrenalin-Dosierung wurde hingegen signifikant erhöht. Die Herzfrequenz sank im gleichen Zeitraum signifikant. Diese Ergebnisse bestätigen vorherige Studien, die zeigen, dass die MTH eine positiv inotrope Wirkung besitzt und die HF senkt. Der zusätzliche Bedarf an Vasokonstriktoren ist wahrscheinlich auf eine im Rahmen des PCAS auftretende Vasodilatation zurückzuführen.

Zugl.: Regensburg, Universiẗat, Diss., 1998.

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Cardiovascular diseases are the leading cause of death in the Czech Republic. An increasing number of its inhabitants become cardiac patients who require a nursing intervention. Nursing in cardiology has an irreplaceable position in the cardiovascular care provision. The health care costs are rising, nursing has been undergoing many changes. Training of cardiology nurses gets changed, as well as the image and role of cardiology nurses in society. Cardiology nurses are much more independent, educated and organized. In cardiovascular facilities nursing care is being standardized and the quality of care is improving. In this thesis, focus is given to nursing in cardiology. In the introduction the issue of cardiovascular diseases is outlined, the major part is devoted to the concept of Czech nursing in cardiology. Individual stages of the system of care for cardiac patients in the Czech Republic and the status of cardiology nurses involved in the system are surveyed. Attention is also paid to the structure of cardiovascular facilities and expert companies in our country and abroad. The thesis has the title: Survey of continuity of care for cardiac patients in the Czech Republic with focus on nursing care. In total five goals, seven research questions and four hypotheses were stated. We surveyed the cardiology nurses´ attitude to lifelong learning, if they are building their own specific image, and if they ensure the continuity of care. Our objective was also to identify the role of nurses in education of cardiac patients and the level of cardiac patients´ knowledge. The research section is elaborated on the basis of a qualitative and quantitative investigation. The qualitative part was carried out by semi-structured interviews with cardiology nurses working in comprehensive cardiovascular centers. The quantitative part of the survey was conducted with patients of comprehensive cardiovascular centers. Seventy domestic and foreign sources of literature devoted not only to the issueof cardiovascular diseases were quoted. The research results are supposed to serve as a basis for coordinated efforts of all participating nurses and institutions to build a well-functioning and technically and economically efficient system of nursing care for cardiac patients in CR.

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Die wissenschaftlichen Arbeiten in dieser Habilitationsschrift belegen die phänotypische Heterogenität der Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (HFpEF) und zeigen, dass eine erweiterte pathomechanistische und klinische Phänotypisierung geeignet ist um homogenere Subgruppen und Therapieziele zu identifizieren. Eine erweiterte pathomechanistische Charakterisierung mittels kardialer Magnetresonanztomographie und invasiver Druck-Volumenanalyse ermöglichte dabei die Identifikation zweier hämodynamischer Phänotypen, die sich anhand des Ausmaßes der interstitiellen linksventrikulären (LV) Fibrosierung unterscheiden. Eine so durchgeführte Stratifizierung ermöglicht die Individualisierung potentieller Therapien anhand des Vorliegens einer LV Fibrose, wobei aktuelle Studien die Reduktion der myozytären Steifigkeit und Fibroseentwicklung in der einen und eine spezifische Fibrosereduktion in der anderen Gruppe untersuchen. Mittels pathomechanistischer Charakterisierung konnten außerdem potentiell neue Therapieziele identifiziert werden. So konnte gezeigt werden, dass eine Störung der phasischen linksatrialen (LA) Funktion unabhängig von LV Funktionsstörungen mit einer eingeschränkten Belastbarkeit in HFpEF assoziiert ist. Gemeinsam mit Untersuchungen anderer Gruppen wurde so das Konzept der LA Myopathie als maßgeblicher pathophysiologischer Faktor der HFpEF etabliert, auf deren Grundlage aktuell spezifische Therapien zur Modulation der LA Drücke in HFpEF untersucht werden. Außerdem wurde dargelegt, dass eine diastolische rechtsventrikuläre und rechtsatriale Dysfunktion bereits früh im Verlauf einer HFpEF auftreten und maßgeblich zur Unfähigkeit der Steigerung des Herzzeitvolumens unter Belastung beitragen. Dies legt zum einen nahe, dass zukünftig potentielle Therapien auch insbesondere hinsichtlich ihrer Effekte auf diese Funktionsstörungen beurteilt werden sollten und bildet zum anderen den Ausgangspunkt für weitere mechanistische Studien zur Entwicklung spezifischer Therapien. Eine klinische Phänotypisierung anhand der Stratifizierung von HFpEF Patienten nach dem Vorliegen einer hochgradigen Trikuspidalklappeninsuffizienz (TI) identifizierte ein HFpEF Kollektiv mit hoher Symptomlast und eingeschränkter Prognose. Für eine interventionelle Reduktion der TI konnte gezeigt werden, dass diese die biventrikuläre Hämodynamik und das klinische Outcome verbessert und sie damit eine attraktive Therapieoption in dieser Gruppe darstellt. In dieser Habilitationsschrift konnte weiterhin demonstriert werden, dass HFpEF Patienten mit resistenter arterieller Hypertonien einen Phänotyp in einem frühen Erkrankungsstadium darstellen, der durch einen erhöhten Sympathikotonus, eine arterielle und ventrikuläre Steifigkeit sowie eine relative LV Hyperkontraktilität als potentielle Therapieziele charakterisiert ist. Die interventionelle renale Denervation stellt ein vielversprechendes Therapiekonzept für diesen Phänotyp dar. Die dargestellten Arbeiten und Ergebnisse zur Phänotypisierung von HFpEF Patienten bieten neue Einblicke und eröffnen neue Wege für zukünftige Studien auf diesem Gebiet. Offene Fragen verbleiben hinsichtlich der therapeutischen Relevanz pathomechanistisch identifizierter Phänotypen und deren Rolle in der Modulierung des natürlichen Verlaufs der HFpEF. Therapiestudien unter Beachtung der aktuellen Ergebnisse und longitudinale Studien zur Identifizierung von Faktoren, die mit der Entwicklung einer HFpEF beziehungsweise deren Progression einhergehen, werden zur Klärung dieser Zusammenhänge notwendig sein.:1 EINFÜHRUNG IN DIE THEMATIK (5) 1.1 EINLEITUNG (5) 1.2 ZIELSETZUNGEN UND AUFBAU DER ARBEIT (6) 1.3 DIE KLINISCHE PROBLEMATIK DER HERZINSUFFIZIENZ MIT ERHALTENER PUMPFUNKTION (8) 1.3.1 Definition (8) 1.3.2 Epidemiologie und Prognose (9) 1.3.3 Pathophysiologie (11) 1.3.3.1 Morphologische linksventrikuläre Veränderungen (11) 1.3.3.2 Diastolische linksventrikuläre Dysfunktion (12) 1.3.3.3 Systolische linksventrikuläre Dysfunktion (15) 1.3.3.4 Linksatriale Veränderungen (16) 1.3.3.5 Pulmonale Hypertonie und rechtsventrikuläre Dysfunktion (16) 1.3.3.6 Arterielle Hypertonie und vaskuläre Veränderungen (17) 1.3.3.7 Periphere Veränderungen (19) 1.3.3.8 Zelluläre Mechanismen (19) 1.3.4 Diagnose der Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (21) 1.3.4.1 Klinische Diagnose (21) 1.3.4.2 Echokardiographie (22) 1.3.4.3 Natriuretische Peptide (22) 1.3.4.4 Nicht-invasive Diagnose (23) 1.3.4.5 Invasive Diagnose (24) 1.3.5 Therapeutische Konzepte (25) 1.4 PHÄNOTYPISIERUNG ALS WEG ZUR ETABLIERUNG EFFEKTIVER THERAPIEN (27) 1.4.1 Pathomechanistische Charakterisierung (29) 1.4.1.1 Hämodynamische Charakterisierung mittels Konduktanzmessung (29) 1.4.1.2 Kardiale Magnetresonanztomographie (30) 1.4.2 Klinische Phänotypisierung (31) 1.4.2.1 Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion und Trikuspidalklappeninsuffizienz (31) 1.4.2.2 Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion und resistenter arterieller Hypertonie (33) 2 PUBLIKATIONEN (35) 2.1 PATHOMECHANISTISCHE PHÄNOTYPISIERUNG DER HERZINSUFFIZIENZ MIT ERHALTENER PUMPFUNKTION (35) 2.1.1 Identifikation hämodynamischer Phänotypen mittels kardialer Magnetresonanztomographie (35) 2.1.2 Identifikation einer unabhängigen linksatrialen Kardiomyopathie als pathomechanistischer Faktor der Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (47) 2.1.3 Identifikation einer eingeschränkten rechtsventrikulären diastolischen Reservefunktion als Pathomechanismus der Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (57) 2.1.4 Identifikation einer unabhängigen rechtsatrialen Kardiomyopathie als pathomechanistischer Faktor der Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (69) 2.2 ENTWICKLUNG EINES THERAPEUTISCHEN KONZEPTES FÜR PATIENTEN MIT HERZINSUFFIZIENZ UND ERHALTENER PUMPFUNKTION UND TRIKUSPIDALKLAPPENINSUFFIZIENZ (83) 2.2.1 Biventrikuläre hämodynamische Effekte einer katheterbasierten Trikuspidalklappenrekonstruktion (83) 2.2.2 Effekt einer katheterbasierten Trikuspidalklappenrekonstruktion auf die Hospitalisierungsrate von Herzinsuffizienzpatienten (96) 2.2.3 Bedeutung der pulmonalen Hypertonie für die katheterbasierte Trikuspidalklappenrekonstruktion (109) 2.2.4 Klinische Effektivität einer katheterbasierten Trikuspidalklappenrekonstruktion bei Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener Pumpfunktion (122) 2.3 ENTWICKLUNG EINES THERAPEUTISCHEN KONZEPTES FÜR PATIENTEN MIT HERZINSUFFIZIENZ UND ERHALTENER PUMPFUNKTION UND RESISTENTER ARTERIELLER HYPERTONIE (132) 2.3.1 Übersicht über physiologische Effekte einer katheterbasierten Modulation des renalen Sympathikotonus (132) 2.3.2 Hämodynamische Effekte einer katheterbasierten Modulation des renalen Sympathikotonus (144) 2.3.3 Klinische Effektivität einer katheterbasierten Modulation des renalen Sympathikotonus bei Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener Pumpfunktion (152) 3 SCHLUSSFOLGERUNGEN (163) 3.1 PATHOMECHANISTISCHE PHÄNOTYPISIERUNG ANHAND DES VORLIEGENS EINER MYOKARDIALEN FIBROSE (164) 3.2 PATHOMECHANISTISCHE PHÄNOTYPISIERUNG ANHAND DER LINKSATRIALEN FUNKTION (167) 3.3 PATHOMECHANISTISCHE PHÄNOTYPISIERUNG ANHAND DER RECHTSVENTRIKULÄREN UND RECHTSATRIALEN FUNKTION (170) 3.4 KLINISCHE PHÄNOTYPISIERUNG ANHAND DES VORLIEGENS EINER HOCHGRADIGEN TRIKUSPIDALKLAPPENINSUFFIZIENZ (174) 3.5 KLINISCHE PHÄNOTYPISIERUNG ANHAND DES VORLIEGENS EINER RESISTENTEN ARTERIELLEN HYPERTONIE (180) 3.6 LIMITATIONEN DIESER ARBEIT UND AUSBLICK (184) 4 LITERATUR (187) 5 ERKLÄRUNGEN (201) 6 LEBENSLAUF (202) 7 DANKSAGUNG (203)

Tématem této diplomové práce je design kardiologické gama kamery. Hlavním cílem práce je navrhnout originální, vizuálně i ergonomicky vyvážený design pro sedícího či napůl ležícího pacienta s využitím nejnovějších technologií s důrazem na propojení dílčích segmentů v kompaktní celek.