INTRODUÇÃO: Na restrição de crescimento intrauterino, a resposta adaptativa a hipóxia, com priorização do fluxo sanguíneo para órgãos nobres, causa vasoconstricção periférica, com aumento da resistência nas artérias renais. Com isso, o desenvolvimento renal é prejudicado e fetos restritos apresentam volumes renais menores. No entanto, a literatura é escassa em estudos que utilizem a ultrassonografia tridimensional na avaliação renal e não descreve a relação desse possível dano renal com desfechos neonatais adversos. Tal técnica tem sido utilizada para mensurar volumes de órgãos e quantificar fluxos sanguíneos de baixa resistência, podendo ser também aplicada para melhorar a avaliação do volume e vascularização renal na restrição de crescimento. OBJETIVOS: Comparar a razão entre o volume renal total e o peso fetal estimado (VRT/PFE) entre fetos com e sem restrição. Além disso, correlacionar o VRT/PFE com a dopplervelocimetria fetal e os índices de vascularização renal e avaliar a associação dos parâmetros renais com eventos neonatais adversos nos fetos restritos. MÉTODOS: O volume total e a vascularização renal de fetos restritos e normais foram avaliados pela ultrassonografia tridimensional e a técnica VOCAL. Os índices de vascularização renal foram corrigidos pela profundidade renal (IVcp, IVFcp and IFcp). Os testes t para amostras independentes e Mann-Whitney foram utilizados para a comparação entre os grupos. Modelos lineares generalizados foram aplicados para avaliar a associação entre as características renais e os eventos neonatais adversos. RESULTADOS: Setenta e um fetos restritos foram comparados a 194 fetos com crescimento normal. O VRT/PFE foi menor no grupo restrito (p < 0,001). Porém essa razão não se correlacionaou com os parâmetros dopplervelocimétricos, os índices vasculares renais ou qualquer evento neonatal adverso. CONCLUSÃO: A razão entre o volume renal total e o peso fetal estimado tende a diminuir na restrição de crescimento intrauterino / INTRODUCTION: In fetal growth restriction, the adaptive response to hypoxia, with prioritization of blood flow to noble organs, causes peripheral vasoconstriction, such as increased resistance in the renal arteries. Then, renal development is impaired and restricted fetuses have lower renal volumes. However, the literature is scarse in studies using three-dimensional ultrasound in renal assessment and does not describe the relationship of this potential renal damage with adverse neonatal outcomes. That technique has been used to mesure volumes and quantify blood flows of low resistance and could also be applied to improve the evaluation of renal volume and vascularization in fetal growth restriction. OBJECTIVES: To compare the ratio of total renal volume to estimated fetal weight (TRV/EFW) among fetuses with and without grown restriction. Fhurthermore, we aim to correlate TRV/EFW with fetal dopplervelocimetry and renal vascularization indexes and to evaluate the association of renal parameters with adverse neonatal events in restricted fetuses. METHODS: Total renal volume and renal vascularization of restricted and normal fetuses were evaluated by three-dimensional ultrasonography and the VOCAL technique. Renal vascularization indexes were corrected for renal depth (VIcd, VFIcd and FIcd). The t-tests for independent samples and Mann-Whitney test were used for comparisons between groups. Generalized linear models were applied to evaluate the association between renal characteristics and adverse neonatal events. RESULTS: Seventy-one restricted fetuses were compared to 194 normally growing fetuses. The TRV/EFW was lower in the restricted group (p < 0.001). However, this ratio did not correlate with Doppler velocimetric parameters, renal vascular indexes or any adverse neonatal events. CONCLUSION: The ratio of total renal volume to estimated fetal weight tends to decrease in intrauterine growth restriction

INTRODUÇÃO: Na restrição de crescimento intrauterino, a resposta adaptativa a hipóxia, com priorização do fluxo sanguíneo para órgãos nobres, causa vasoconstricção periférica, com aumento da resistência nas artérias renais. Com isso, o desenvolvimento renal é prejudicado e fetos restritos apresentam volumes renais menores. No entanto, a literatura é escassa em estudos que utilizem a ultrassonografia tridimensional na avaliação renal e não descreve a relação desse possível dano renal com desfechos neonatais adversos. Tal técnica tem sido utilizada para mensurar volumes de órgãos e quantificar fluxos sanguíneos de baixa resistência, podendo ser também aplicada para melhorar a avaliação do volume e vascularização renal na restrição de crescimento. OBJETIVOS: Comparar a razão entre o volume renal total e o peso fetal estimado (VRT/PFE) entre fetos com e sem restrição. Além disso, correlacionar o VRT/PFE com a dopplervelocimetria fetal e os índices de vascularização renal e avaliar a associação dos parâmetros renais com eventos neonatais adversos nos fetos restritos. MÉTODOS: O volume total e a vascularização renal de fetos restritos e normais foram avaliados pela ultrassonografia tridimensional e a técnica VOCAL. Os índices de vascularização renal foram corrigidos pela profundidade renal (IVcp, IVFcp and IFcp). Os testes t para amostras independentes e Mann-Whitney foram utilizados para a comparação entre os grupos. Modelos lineares generalizados foram aplicados para avaliar a associação entre as características renais e os eventos neonatais adversos. RESULTADOS: Setenta e um fetos restritos foram comparados a 194 fetos com crescimento normal. O VRT/PFE foi menor no grupo restrito (p < 0,001). Porém essa razão não se correlacionaou com os parâmetros dopplervelocimétricos, os índices vasculares renais ou qualquer evento neonatal adverso. CONCLUSÃO: A razão entre o volume renal total e o peso fetal estimado tende a diminuir na restrição de crescimento intrauterino / INTRODUCTION: In fetal growth restriction, the adaptive response to hypoxia, with prioritization of blood flow to noble organs, causes peripheral vasoconstriction, such as increased resistance in the renal arteries. Then, renal development is impaired and restricted fetuses have lower renal volumes. However, the literature is scarse in studies using three-dimensional ultrasound in renal assessment and does not describe the relationship of this potential renal damage with adverse neonatal outcomes. That technique has been used to mesure volumes and quantify blood flows of low resistance and could also be applied to improve the evaluation of renal volume and vascularization in fetal growth restriction. OBJECTIVES: To compare the ratio of total renal volume to estimated fetal weight (TRV/EFW) among fetuses with and without grown restriction. Fhurthermore, we aim to correlate TRV/EFW with fetal dopplervelocimetry and renal vascularization indexes and to evaluate the association of renal parameters with adverse neonatal events in restricted fetuses. METHODS: Total renal volume and renal vascularization of restricted and normal fetuses were evaluated by three-dimensional ultrasonography and the VOCAL technique. Renal vascularization indexes were corrected for renal depth (VIcd, VFIcd and FIcd). The t-tests for independent samples and Mann-Whitney test were used for comparisons between groups. Generalized linear models were applied to evaluate the association between renal characteristics and adverse neonatal events. RESULTS: Seventy-one restricted fetuses were compared to 194 normally growing fetuses. The TRV/EFW was lower in the restricted group (p < 0.001). However, this ratio did not correlate with Doppler velocimetric parameters, renal vascular indexes or any adverse neonatal events. CONCLUSION: The ratio of total renal volume to estimated fetal weight tends to decrease in intrauterine growth restriction

A lesão renal aguda (LRA) é uma séria complicação dos pacientes hospitalizados, causada principalmente pela isquemia/reperfusão (I/R). Ela é definida como um abrupto declínio da função renal baseada em alterações agudas da creatinina sérica e débito urinário. Porém, alterações na creatinina sérica são tardias e variam com o gênero, idade, massa muscular, metabolismo e hidratação do indivíduo. Novos biomarcadores para um diagnóstico mais preciso e precoce da doença são necessários. No entanto, devido em humanos a LRA ser uma doença, em sua maioria, secundária a outras doenças, o desenvolvimento de modelos animais com resposta similar aos humanos é de extrema importância. Assim, o presente estudo tem como objetivo o desenvolvimento e caracterização de um modelo suíno de I/R renal, seguido da identificação de alterações nos perfis metabólicos séricos durante à I/R renal aguda. Além de colaborar com o melhor entendimento da fisiopatologia da doença, pode prover novos biomarcadores com potencial uso no diagnóstico e prognóstico através do monitoramento dos pacientes hospitalizados. Primeiramente, foi desenvolvido um modelo controlado e percutâneo, com único insulto de I/R renal, sem nefrectomia contralateral usando suínos como modelo. A isquemia foi induzida por um cateter-balão inflado por 120min na artéria renal direita seguida de 24 horas de reperfusão. Amostras seriadas de soro e urina foram coletadas. A caracterização do modelo foi feita por análises histológicas e bioquímicas, e a identificação de novos biomarcadores, através da ressonância magnética nuclear (600MHz) seguida da análise por PLS-DA e biologia de sistemas. A necrose tubular aguda foi identificada em todos os animais, porém apenas dois deles apresentaram níveis de creatinina sérica acima de 150% dos seus valores basais. Como esperado, a I/R elevou os níveis de uréia e creatinina e ainda modulou a excreção de Na+, K+, Cl-, bicarbonato e glicose. A NGAL e as proteínas nitradas séricas apresentaram dois perfis: diminuíram com a isquemia e aumentaram com a reperfusão. Este declínio foi associado com o aumento da excreção de proteínas durante a isquemia e início da reperfusão. A partir deste modelo de I/R renal desenvolvido, selecionamos 8 marcadores metabólicos: L-glutamato, L-serina, N-isovaleroilglicina, L-metionina, L-prolina, 2-aminobutirato, colina e creatinina. Estes metabólitos foram capazes de distinguir indivíduos saudáveis e isquêmicos, restaurando seus valores após 11 horas da reperfusão. Através da análise de biologia de sistemas, estes metabólitos se mostraram altamente representativos da via dos aminoácidos, se relacionaram com alterações no transporte iônico e foram associados às vias do fator nuclear kappa B (NF?B), huntingtina (HTT) e pró-insulina. Assim, foi possível desenvolver um modelo de I/R renal percutâneo em modelo suíno, capaz de permitir o desenvolvimento de estudos para explorar respostas fisiopatológicas e novos biomarcadores isquêmicos renais. A partir dele, com ferramentas metabolômicas, foi possível elaborar um painel metabólico que contribui para o estudo da fisiopatologia da isquemia e pode tornar-se uma ferramenta promissora para a identificação precoce de pacientes com LRA geradas pela I/R renal / Acute kidney injury (AKI) is a serious complication in hospitalized patients mainly caused by ischemia/reperfusion. AKI is defined as the abrupt decrease in kidney function based on acute alterations in serum creatinine or urine output. Nevertheless, changes in serum creatinine are late and vary with muscular mass, age, gender, metabolism and hydration of individuals. In this sense, new biomarkers for the accurate and early diagnosis are needed. In humans LRA is a secondary disease, related to the progress of other diseases. Thus, the development of animal models with similar response to humans is extremely important. This study aimed to develop and characterize a swine model of renal ischemia/reperfusion (I/R), followed by the identification of changes in serum metabolic profiles during acute renal I/R. In addition to collaborating with a better understanding of the physiopathology of the disease, these findings may provide new biomarkers with potential use in diagnosis and prognosis through the monitoring hospitalized patients. Here we report the development of a controlled, single-insult model of unilateral renal I/R without contralateral nephrectomy, using a suitable model, the pig. Animals underwent renal ischemia by balloon catheter placed and inflated into the right renal artery for 120 minutes and reperfusion over 24 hours. Serial serum and urine were sampled. The characterization of the renal I/R model was made by histological and biochemical analyzes. Identification of new biomarkers was performed by nuclear magnetic resonance (600MHz) followed by PLS-DA analysis and systems biology. Acute tubular necrosis (ATN) was identified in every animal, but only two animals showed levels of serum creatinine above 150% of baseline values. As expected, I/R increased serum creatinine and BUN. Fractional sodium, potassium, chloride, bicarbonate and glucose excretion were modulated during ischemia. Serum nitrated proteins and NGAL presented two profiles: decreased with ischemia and increased after reperfusion. This decline was associated with increased protein excretion during ischemia and early reperfusion. From this renal I/R model developed, eight metabolites were selected: L-glutamate, L-serine, N-isovaleroylglicine, L-methionine, L-proline, 2-aminobutyrated, choline and creatinine. PLS-DA analysis for these metabolites resulted in an accurate separation between pre ischemia and ischemia groups. All selected metabolites recovered to baseline conditions after 11 hours of reperfusion. Through network analysis we found changes in H+, Na+ and Cl- ion transport pathways and association with Nuclear Factor-KappaB (NF?B), Huntingtin (HTT) and proinsulin (insulin) pathways. Thus, it was possible to develop a percutaneous model of renal I/R in swine model, allowing the development of studies to explore physiopathology responses and new renal ischemic biomarkers. With this model and metabolomic tools, it was possible to develop a metabolic panel that contributes to the study of ischemia physiopathology and may become a promising tool for the early identification of patients with AKI generated by renal I/R

A lesão renal aguda (LRA) é uma séria complicação dos pacientes hospitalizados, causada principalmente pela isquemia/reperfusão (I/R). Ela é definida como um abrupto declínio da função renal baseada em alterações agudas da creatinina sérica e débito urinário. Porém, alterações na creatinina sérica são tardias e variam com o gênero, idade, massa muscular, metabolismo e hidratação do indivíduo. Novos biomarcadores para um diagnóstico mais preciso e precoce da doença são necessários. No entanto, devido em humanos a LRA ser uma doença, em sua maioria, secundária a outras doenças, o desenvolvimento de modelos animais com resposta similar aos humanos é de extrema importância. Assim, o presente estudo tem como objetivo o desenvolvimento e caracterização de um modelo suíno de I/R renal, seguido da identificação de alterações nos perfis metabólicos séricos durante à I/R renal aguda. Além de colaborar com o melhor entendimento da fisiopatologia da doença, pode prover novos biomarcadores com potencial uso no diagnóstico e prognóstico através do monitoramento dos pacientes hospitalizados. Primeiramente, foi desenvolvido um modelo controlado e percutâneo, com único insulto de I/R renal, sem nefrectomia contralateral usando suínos como modelo. A isquemia foi induzida por um cateter-balão inflado por 120min na artéria renal direita seguida de 24 horas de reperfusão. Amostras seriadas de soro e urina foram coletadas. A caracterização do modelo foi feita por análises histológicas e bioquímicas, e a identificação de novos biomarcadores, através da ressonância magnética nuclear (600MHz) seguida da análise por PLS-DA e biologia de sistemas. A necrose tubular aguda foi identificada em todos os animais, porém apenas dois deles apresentaram níveis de creatinina sérica acima de 150% dos seus valores basais. Como esperado, a I/R elevou os níveis de uréia e creatinina e ainda modulou a excreção de Na+, K+, Cl-, bicarbonato e glicose. A NGAL e as proteínas nitradas séricas apresentaram dois perfis: diminuíram com a isquemia e aumentaram com a reperfusão. Este declínio foi associado com o aumento da excreção de proteínas durante a isquemia e início da reperfusão. A partir deste modelo de I/R renal desenvolvido, selecionamos 8 marcadores metabólicos: L-glutamato, L-serina, N-isovaleroilglicina, L-metionina, L-prolina, 2-aminobutirato, colina e creatinina. Estes metabólitos foram capazes de distinguir indivíduos saudáveis e isquêmicos, restaurando seus valores após 11 horas da reperfusão. Através da análise de biologia de sistemas, estes metabólitos se mostraram altamente representativos da via dos aminoácidos, se relacionaram com alterações no transporte iônico e foram associados às vias do fator nuclear kappa B (NF?B), huntingtina (HTT) e pró-insulina. Assim, foi possível desenvolver um modelo de I/R renal percutâneo em modelo suíno, capaz de permitir o desenvolvimento de estudos para explorar respostas fisiopatológicas e novos biomarcadores isquêmicos renais. A partir dele, com ferramentas metabolômicas, foi possível elaborar um painel metabólico que contribui para o estudo da fisiopatologia da isquemia e pode tornar-se uma ferramenta promissora para a identificação precoce de pacientes com LRA geradas pela I/R renal / Acute kidney injury (AKI) is a serious complication in hospitalized patients mainly caused by ischemia/reperfusion. AKI is defined as the abrupt decrease in kidney function based on acute alterations in serum creatinine or urine output. Nevertheless, changes in serum creatinine are late and vary with muscular mass, age, gender, metabolism and hydration of individuals. In this sense, new biomarkers for the accurate and early diagnosis are needed. In humans LRA is a secondary disease, related to the progress of other diseases. Thus, the development of animal models with similar response to humans is extremely important. This study aimed to develop and characterize a swine model of renal ischemia/reperfusion (I/R), followed by the identification of changes in serum metabolic profiles during acute renal I/R. In addition to collaborating with a better understanding of the physiopathology of the disease, these findings may provide new biomarkers with potential use in diagnosis and prognosis through the monitoring hospitalized patients. Here we report the development of a controlled, single-insult model of unilateral renal I/R without contralateral nephrectomy, using a suitable model, the pig. Animals underwent renal ischemia by balloon catheter placed and inflated into the right renal artery for 120 minutes and reperfusion over 24 hours. Serial serum and urine were sampled. The characterization of the renal I/R model was made by histological and biochemical analyzes. Identification of new biomarkers was performed by nuclear magnetic resonance (600MHz) followed by PLS-DA analysis and systems biology. Acute tubular necrosis (ATN) was identified in every animal, but only two animals showed levels of serum creatinine above 150% of baseline values. As expected, I/R increased serum creatinine and BUN. Fractional sodium, potassium, chloride, bicarbonate and glucose excretion were modulated during ischemia. Serum nitrated proteins and NGAL presented two profiles: decreased with ischemia and increased after reperfusion. This decline was associated with increased protein excretion during ischemia and early reperfusion. From this renal I/R model developed, eight metabolites were selected: L-glutamate, L-serine, N-isovaleroylglicine, L-methionine, L-proline, 2-aminobutyrated, choline and creatinine. PLS-DA analysis for these metabolites resulted in an accurate separation between pre ischemia and ischemia groups. All selected metabolites recovered to baseline conditions after 11 hours of reperfusion. Through network analysis we found changes in H+, Na+ and Cl- ion transport pathways and association with Nuclear Factor-KappaB (NF?B), Huntingtin (HTT) and proinsulin (insulin) pathways. Thus, it was possible to develop a percutaneous model of renal I/R in swine model, allowing the development of studies to explore physiopathology responses and new renal ischemic biomarkers. With this model and metabolomic tools, it was possible to develop a metabolic panel that contributes to the study of ischemia physiopathology and may become a promising tool for the early identification of patients with AKI generated by renal I/R