Konstanz, FH, Diplomarb., 2002.

Techn. Universiẗat, Diss., 2005--München.

Universiẗat, Diss., 2001--Marburg.

Zugl.: Wuppertal, Univ., Diss.

Kieferosteonekrosen stellen ein relevantes und therapiebedürftiges Krankheitsbild mit steigender Inzidenz dar. Ätiologisch unterscheidet man dabei Osteoradionekrose, Medikamenten-induzierte Osteonekrose und Osteomyelitis. Die jeweiligen pathophysiologischen Entstehungsmechanismen sind noch weitgehend ungeklärt. Sowohl im klinischen Erscheinungsbild, histologisch als auch therapeutisch bestehend starke Gemeinsamkeiten. Eine antibiotische Behandlung spielt bei allen Formen der Kieferosteonekrosen sowohl prophylaktisch, als auch therapeutisch eine entscheidende Rolle. Es ist bisher nicht bekannt, ob bei Patienten/-innen mit Kieferostenekrose nach intravenöser Applikation von Ampicillin/Sulbactam relevante Antibiotikakonzentrationen im Kieferknochen erreicht werden können. Im Zeitraum Dezember 2020 bis November 2021 wurden für diese Studie insgesamt 31 Patienten/-innen an der Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie des Universitätsklinikums Würzburg rekrutiert. Es wurden dabei die Gewebekonzentrationen von Ampicillin und Sulbactam jeweils in manifest nekrotischen Knochen und angrenzenden klinisch vitalen Bereichen bestimmt. Die Ergebnisse zeigen keine signifikanten Unterschiede in den Konzentrationen zwischen manifest nekrotischem und klinisch vitalem Kieferknochengewebe. Insgesamt können nach intravenöser Applikation von Ampicillin und Sulbactam sowohl in klinisch vitalen, als auch manifest nekrotischen Kieferknochenarealen relevante Wirkstoffkonzentrationen erreicht werden. Im Rahmen einer explorativen Datenanalyse zeigte sich eine inverse Korrelation zwischen Zeitpunkt der letzten Antibiose und den erreichten Konzentrationen Ampicillin/Sulbactam im vitalen Knochengewebe. Auch wenn sich bei Kieferosteonekrosen der Einsatz von Antibiotika in Studien und der klinischen Praxis bewährt hat, bestehen noch große Wissenslücken. Ein besseres Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen und der spezifischen Rolle daran beteiligter Mikroorganismen könnte dabei helfen zukünftig den Einsatz von Antibiotika deutlich zielgerichteter und effizienter gestalten. / Osteonecrosis of the jaw is a relevant disease pattern that requires therapy and is increasing in incidence. Etiologically, a distinction is made between osteoradionecrosis, medication related osteonecrosis and osteomyelitis. The respective pathophysiological development mechanisms are still largely unexplained. Both in the clinical appearance, histologically and therapeutically, there are several similarities. Antibiotic treatment plays a decisive role in all forms of osteonecrosis of the jaw, both prophylactically and therapeutically. It is not yet known whether relevant antibiotic concentrations can be reached in the jawbone of patients with osteonecrosis of the jaw after intravenous application of ampicillin/sulbactam. In the period December 2020 to November 2021, a total of 31 patients were recruited for this study at the Clinic for Oral and Maxillofacial Surgery at the University Hospital Würzburg. The tissue concentrations of ampicillin and sulbactam were determined in manifestly necrotic bones and adjacent clinically vital areas. The results show no significant differences in the concentrations between manifestly necrotic and clinically vital jawbone tissue. Overall, after intravenous administration of ampicillin and sulbactam, relevant drug concentrations can be achieved in both clinically vital and manifestly necrotic areas of the jawbone. An exploratory data analysis showed an inverse correlation between the time of the last antibiotic treatment and the ampicillin/sulbactam concentrations achieved in the vital bone tissue. Even if the use of antibiotics in studies and clinical practice has proven itself in osteonecrosis of the jaw, there are still large gaps in knowledge. A better understanding of the pathophysiological mechanisms and the specific role of the microorganisms involved could help to make the use of antibiotics much more targeted and efficient in the future.

Untersuchungsgegenstand der vorliegenden Arbeit waren 3041 Lautäußerungen der ersten zwölf Lebenswochen von 14 Säuglingen mit orofazialen Spalten (OFS-Gruppe). Diese wurden, soweit die Indikation dazu vorlag, kieferorthopädisch mit einer Oberkieferplatte frühbehandelt, die sie auch während der Lautaufnahmen trugen. Um die Ergebnisse mit Referenzdaten von Säuglingen ohne Spaltbildungen vergleichen zu können, wurde eine Kontrollgruppe von 17 Säuglingen hinzugezogen. Im Anschluss an die Spektralanalyse mit dem CSL-System wurden die aufgenommenen Laute bezüglich ihrer Melodiestruktur und ausgewählter spektraler Eigenschaften mit Hilfe des Programms CDAP (Cry-Data-Analysis- Program) analysiert und klassifiziert. Dabei stand die Klassifizierung der Melodiestruktur anhand der Frequenz- und Intensitätsverläufe der Vokalisationen im Fokus der Untersuchung, denn es sollte überprüft werden, ob sich die Melodieentwicklung als Frühindikator bei der Diagnostik einer Sprachentwicklungsstörung bei Kindern mit orofazialen Spalten eignet. Dazu wurde der von Wermke et al. (2007) beschriebene Melody-Complexity- Index (MCI) bestimmt, der den Anteil der Vokalisationen mit einer komplexen Melodiestruktur angibt. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie haben gezeigt, dass sich der MCI, speziell des 2. Lebensmonats, prinzipiell auch bei Säuglingen mit Spaltbildungen als Frühindikator für eine Sprachentwicklungsstörung eignet. Allerdings zeigte knapp die Hälfte der Säuglinge der OFS-Gruppe eine Verzögerung in ihrer Melodieentwicklung um etwa vier Wochen, sodass jene Säuglinge eine adäquate Melodiekomplexität in ihren Lautäußerungen erst in der 9. – 12 Lebenswoche erreichten. Dadurch wäre es für eine valide vorsprachliche Diagnostik bei diesen Säuglingen notwendig, den MCI in der 9. – 12. Lebenswoche erneut zu evaluieren. Sollte auch dann noch der Grenzwert von 0,45 unterschritten sein, liegt ein potentiell zusätzliches Risiko für eine Sprachentwicklungsstörung vor. Auf die Bestimmung des MCI in den ersten vier Lebenswochen kann hingegen bei der Diagnostik verzichtet werden, da hier der indikative Wert der Melodieentwicklung durch postnatale Anpassungsvorgänge vergleichsweise gering ist. Nicht nur bei der Entwicklungsgeschwindigkeit, sondern auch bei der Art der komplexen Strukturbildungen zeigte die OFS-Gruppe Besonderheiten. Bei der differenzierten Analyse der komplexen Strukturen zeigten die Säuglinge mit orofazialen Spalten signifikant häufiger die Melodiestruktur vom Typ 1S (Vokalisation mit zwei Melodiebögen, die durch eine Vokalisationspause getrennt sind) und signifikant seltener das Melodiemuster KS (Vokalisation mit drei oder mehr Melodiebögen und einer Pause). Inwieweit diese Unterschiede von Relevanz für die Frühdiagnostik sind, müsste durch weitere Studien untersucht werden. Dabei wäre insbesondere von Interesse, in welcher Weise die einzelnen Melodiemuster als Bausteine für die spätere Babbelphase und erste Worte und Sätze dienen. Des Weiteren würde eine Identifizierung weiterer sensibler Phasen der Sprachentwicklung, wie es eben der 2. Monat für die Melodieentwicklung ist, eine kontinuierliche Diagnostik und Überwachung der Kinder mit orofazialen Spalten erlauben und eine optimierte individuelle Therapie ermöglichen. Die vorliegende Arbeit demonstriert Besonderheiten in der frühen vorsprachlichen Lautentwicklung bei Säuglingen mit orofazialen Spalten, die in keinem direkten Zusammenhang mit den Malformationen des Vokaltrakts stehen. Unabhängig vom Spalttyp und lange bevor eine kieferchirurgische Intervention stattgefunden hat, sind bereits Besonderheiten in der Melodieentwicklung nachweisbar. Diese zeigen interindividuelle Variationen, die es erlauben, für einzelne Säuglinge angepasste Betreuungspläne zu erstellen bzw. Risikokinder zu identifizieren. / Objective: Investigating melody properties during the first 12 weeks of life in CLP/CPO infants to identify early differences in sound production to non-cleft infants that might be indicative for a special developmental risk. Participants: 14 infants with non-syndromic clefts (cleft group) and 17 healthy non-cleft infants (non-cleft group) with known normal psychomotor and language development. Most infants of the cleft group received a pre-orthodontic treatment with an intraoral plate, which they also wore during cry recordings. Main Outcome Measures: Frequency spectrograms and melody patterns of about 3000 cries (spontaneous utterances) were analyzed using the CSL-system (Kay Elemetrics Corp.) and the CDAP-software (pw-project). For each infant’s crying melody complexity and rhythmicity were investigated. The melody complexity was quantitatively expressed by an MCI-index (Melody Complexity Index). This index was introduced by Wermke et al. (2007) to identify infants with a risk for developing a later language delay in the second month of life. Results: In principle the cleft group showed the same melody patterns that were found in the non-cleft group. However, the detailed analysis of rhythmic patterns revealed, that the infants of the cleft group had a significantly higher percentage of 1S patterns (1 segmentation between 2 melody arcs) and a significantly lower percentage of KS patterns (complex segmentations) in their cries compared to the non-cleft infants. Moreover, almost half of the cleft group infants showed a delay of about four weeks in developing an adequate melody complexity. These infants did not exhibit MCI-values above the cut-off of 0.45 (Wermke et al., 2007) until the 3rd month of life. Conclusions: The present investigation describes characteristics of cry-melody development in infants with oro-facial clefts that are not a direct consequence of the vocal-tract malformation. The found variations in the frequency of occurrence of rhythmic patterns and the delayed development of melody-complexity in infants with oro-facial clefts provides a basis to early identify infants with an additional risk for language disorders. This may help to improve individual treatment plans. It is proposed to re-evaluate the MCI in the 3rd month of life in infants who had not passed the critical value of 0.45 in the 2nd month. This is the beginning report of a longitudinal, prospective study.

Abstrakt Hintergrund Bei Kindern mit angeborenen orofazialen Spalten ist ein Kausalzusammenhang zwischen peripher-organischem Defekt und resultierenden Sprechstörungen offensichtlich. Umstritten ist, ob darüber hinaus sprachsystematische Entwicklungsabweichungen vorliegen. Als Ursachenfaktoren werden begleitende Schallleitungsschwerhörigkeiten, persistierende phonetische Störungen und psychosoziale Aspekte in Betracht gezogen. Material und Methode Der Querschnittsstudie lag ein quasi-experimentelles Design zugrunde. Eine Gruppe vierjähriger Kinder (N=10) mit isolierter Gaumenspalte und Lippen-Kiefer-Gaumenspalte wurde hinsichtlich ihrer sprachlichen Kompetenzen mit einer Kontrollgruppe (N=10) verglichen. Die Sprachstandserhebung umfasste die Überprüfung phonetischer Fähigkeiten, expressiver/rezeptiver phonologischer, semantisch-lexikalischer und morphologisch-syntaktischer Leistungen sowie Aspekten der phonologischen Bewusstheit und des Arbeitsgedächtnisses anhand standardisierter und informeller Testverfahren. Neben der quantitativen Auswertung mittels U-Test von Mann-Whitney wurden qualitative Analysen vorgenommen. Ergebnisse Verglichen mit der Kontrollgruppe zeigten die Spaltkinder eine tendenziell signifikant größere Anzahl pathologischer phonologischer Prozesse in Form von Rückverlagerungen (p = .06). Hinsichtlich der sprachlichen Dimensionen wurden weder quantitativ noch qualitativ Gruppenunterschiede ermittelt. Hingegen wies die Spaltgruppe tendenziell signifikant schwächere metaphonologische Kompetenzen (Reime erkennen, p = .09) sowie ein signifikant schlechteres Leistungsvermögen bezüglich des Arbeitsgedächtnisses (p = .02) auf. Diskussion Ein physiologischer Erwerb linguistischer Kompetenzen ist auch bei spaltbedingten artikulatorischen Einschränkungen sowie wiederholten Schallleitungsschwerhörigkeiten möglich. Nicht auszuschließen sind jedoch subtile Auffälligkeiten auf metaphonologischer Ebene und bezüglich des Arbeitsgedächtnisses. Ob diese Defizite auf Phasen peripherer Hörbeeinträchtigungen zurückgeführt werden können und inwieweit ein Zusammenhang zwischen Hörvermögen, Artikulation und Arbeitsgedächtnis besteht, bedarf weiterer longitudinaler Forschungsbemühungen. / Abstract Background Children with orofacial clefts are at risk for resonance and articulation problems directly related to the structural defects. Research exploring the language abilities in these children continues to be a controversial issue. Conductive hearing loss, articulatory deficits and psychosocial aspects are considered to be major etiological factors influencing the language development of individuals with cleft lip and palate. Objective To compare a group of children with nonsyndromic orofacial clefts with a group of noncleft, matched control children on measures of speech and language abilities, phonological awareness and verbal short-term memory at age 4. Methods and Procedures Using a quasi-experimental design, the speech and language performance of 10 children aged 4 years with cleft lip and palate (CLP) and cleft palate only (CP) and of 10 children of the same age without clefts were assessed. Assessment included speech production, expressive/ receptive phonological and morpho-syntactic abilities, receptive/ expressive lexical-semantic skills, aspects of phonological awareness and working memory. Non-parametric quantitative analysis based on Mann-Whitney U test was applied to identify statistical differences between groups. Additionally qualitative methods were used. Results Qualitative and quantitative data analysis revealed no differences between the cleft group and their noncleft peers in all levels of language abilities. Moderate significant group differences were found on expressive pathological phonological process usage (p = .06). The main phonological process backing was noted more frequently in the speech of children with clefts. Children in the cleftgroup performed moderate significantly below the children in the control group on phonological awareness tasks (rhyme judgement, p = .09) and significantly below the control group on verbal short-term memory (digit span, p = .02). Discussion Despite of expressive phonological delay and conductive hearing loss children with CLP/CP demonstrate normal language competence at age 4. However, the results of this study suggest that children with CLP/CP have subtle impairments at the level of perceptual-phonological analysis and working memory. Whether these deficits arise from fluctuant hearing loss and/or delays in speech development remains an open question. Further research is needed to understand the nature of the relationship among the three variables articulation, conductive hearing loss and working memory.

Die vorliegende Arbeit befasst sich mit den frühen Vokalisationen von Säuglingen mit orofazialen Spalten. Das Interesse galt dabei dem zeitlichen Ablauf der vorsprachlichen und frühen sprachlichen Entwicklung dieser Patientengruppe im Vergleich zu gesunden Säuglingen, sowie den Unterschieden der realisierten Lautproduktionen zwischen den beiden Gruppen. Dazu wurden individuelle Entwicklungsprofile der vorsprachlichen Entwicklung für die untersuchten Probanden erstellt und ausgewertet. Die akustische Ausführungsqualität und charakteristischen Lauteigenschaften der von den Säuglingen mit orofazialen Spalten hervorgebrachten Vokalisationen wurden zusätzlich anhand von Frequenzspektrogrammen und einer Transkription unter Verwendung der Zeichen des Internationalen Phonetischen Alphabets dargestellt. Zusammenfassend konnte man feststellen, dass der Großteil der untersuchten Säuglinge mit orofazialen Spalten die frühe sprachliche Entwicklung im gleichen zeitlichen Rahmen durchlief wie gesunde Säuglinge. Es war aber gleichzeitig zu beobachten, dass einzelne Phasen bei bestimmten Patienten Besonderheiten in ihrem zeitlichen Verlauf zeigten. Interindividuelle Unterschiede sind jedoch auch bei gesunden Säuglingen bekannt. Dies berücksichtigend war jedoch bei den hier untersuchten Säuglingen eine deutliche Tendenz zu einem verspäteten Sprechbeginn zu erkennen, d. h. das Auftreten der ersten Wörter wurde bei der Mehrheit (78,57%) der Säuglinge verzögert registriert. Im Unterschied zu der relativ hohen Übereinstimmung im Phasenablauf der frühen sprachlichen Entwicklung von Patienten mit orofazialen Spalten zu dem von Säuglingen ohne orofaziale Spaltbildung konnte man hinsichtlich der „Ausführungsqualität“ erzeugter Vokalisationen deutliche Unterschiede feststellen. Dies zeigte sich vor allem in einem eingeschränkten Lautinventar und einer undeutlichen, rückverlagerten und nasalen Aussprache. Die Untersuchung belegt, dass Säuglinge mit orofazialen Spaltbildungen prinzipiell die gleichen vorsprachlichen Entwicklungsprogramme durchlaufen. Es gibt während dieser frühen sprachlichen Entwicklung jedoch bedingt durch die Fehlbildungsanomalie selbst, transitorisch verminderte Hörleistungen und andere Co-Faktoren Besonderheiten im Repertoire und der phonetischen Charakteristik geäußerter vorsprachlicher Vokalisationen. / This thesis investigates the early vocalisations of infants with orofacial clefts. The aim of this thesis is to give an idea of the chronological process of the prelexical and early prelinguistic development of this group of patients in comparison to normally developed babies, as well as to demonstrate the differences between the implemented prelexical and early prelinguistic productions of these two groups. For that purpose, individual profiles of the prelexical and prelinguistic development of each patient were generated and analysed. Additionally, the acustic quality and the characteristic performance of the vocalisations of the infants with orofacial clefts were illustrated by spectrogramms and transcribed via signs of the International Phonetic Alphabet. In summary, the results show that the majority of the here investigated patients with orofacial clefts developed their prelinguistic properties in a similar time-frame as babies without clefts. In some of the investigated patients specific chronological features in certain stages of their prelinguistic development were noticed. However, individual differences are also common in normally developing babies. Nevertheless, it was observed that babies with orofacial clefts show a tendency to a delayed beginning of speech. The appearance of the first words of the majority of the here investigated infants (78.57%) was registered later than usual. In contrast to the almost identical chronological process of prelexical and early prelinguistic development between babies with and without orofacial clefts, obvious differences in the expressive quality of the produced vocalisations were found. This was realised most notably in a limited phonetic inventory and an indistinct, backend and nasal articulation. This study documents that those infants with orofacial clefts pass through the same prelinguistic development sequences as known in non-cleft babies. However, there are some features, for example the sound inventory and the phonetic characteristics of their performed prelinguistic vocalisations, that are conditionally influenced by the anomaly, hearing impairment and other cofactors.

Die Grundfrequenz (F0) galt in der bisherigen klinisch orientierten Untersuchung von Säuglingsvokalisationen (Schreiforschung) als besonders sensible Größe zum Nachweis neurophysiologischer Dysfunktionen bei der Phonation. Sie wurde in Verbindung mit diversen endokrinen und metabolischen Störungen, verschiedenen Syndromen wie auch bei Sauerstoffmangelzuständen und ZNS-Schäden des Neugeborenen als verändert beschrieben. In der vorliegenden Dissertationsschrift wurden vorsprachliche Laute der ersten 90 Lebenstage von 46 Säuglingen mit orofazialen Spalten analysiert. Das Ziel der Arbeit bestand darin, zu prüfen ob sich diese Säuglinge von gesunden Gleichaltrigen in ihren Lauteigenschaften unterscheiden. Zur Berücksichtigung relevanter Einflussfaktoren auf die mittlere Grundfrequenz und deren Variabilitätsbereich wurden die Probanden in folgende Untergruppen eingeteilt: (1) Säuglinge mit nicht-syndromaler Spaltbildung, (2) Frühgeborene, (3) Small-for-gestational-age-Säuglinge, (4) Säuglinge mit nicht-spontanem Geburtsmodus, (5) Säuglinge mit perinatalen Risikofaktoren sowie (6) Säuglinge mit syndromaler Spaltbildung. Die hier durchgeführte Analyse der mittleren Grundfrequenz der frühen vorsprachlichen Vokalisationen lieferte neben einer hohen, altersunabhängigen Stabilität keinen Unterschied zwischen gesunden Neugeborenen und Säuglingen mit orofazialen Spalten (Ausnahme: Frühgeborene und Säuglinge mit perinatalen Risikofaktoren) über den gesamten Untersuchungszeitraum. Auch die errechneten Werte der Einzellautlänge der Spontanlaute stimmten mit Ergebnissen bei unauffälligen Säuglingen in Studien anderer Autoren überein. In der vorliegenden Arbeit wurden erstmalig spezifische Grundfrequenz-Perzentilkurven für Säuglinge mit orofazialen Spalten erstellt. Diese sollen eine einheitliche Klassifizierung anhand der mittleren F0 ermöglichen sowie eventuelle Risikokinder für Entwicklungsstörungen bereits in den ersten Lebenswochen identifizieren helfen. Dabei konnte eine entwicklungsspezifische Variabilitätsverteilung der mittleren Grundfrequenz in drei charakteristischen Zeitintervallen ermittelt werden, die durch Adaptationsvorgänge in den ersten zehn Tagen, durch vorrübergehende Stabilisierung neurophysiologischer Mechanismen von der zweiten bis hin zur siebten Woche und das Einsetzen von Regressionsphasen ab der achten bis hin zur dreizehnten Woche geprägt sind. / In the previous clinical-oriented research concerning infant vocalizations (cry diagnosis), fundamental frequency (F0) was found to be a suitable entity to evaluate neurophysiological dysfunctions underlying phonation. Fundamental frequency properties were reported to be affected by endocrine and metabolic conditions, in the case of different syndromes and also by an oxygen deficiency and following damage of the central nerve system of a newborn infant. The dissertation investigated pre-linguistic sounds of 46 infants with orofacial clefts within the first 90 days of life. The aim was to examine, whether the fundamental frequency and temporal features of these infants differ from those reported from healthy, unaffected infants. The probands were subdivided into different groups in order to consider relevant influences on the medium fundamental frequency and its variability. These subgroups were: (1) infants with non-syndromic clefts (2) preterm infants (3) small-for-gestational-age-infants (4) infants with non-spontaneous delivery mode (5) infants with perinatal risk factors (6) infants with syndromic clefts. The present analysis of the medium fundamental frequency of early pre-linguistic vocalizations demonstrated a relatively high stability across the observation period and no marked differences of the mean F0 (excluding preterm infants and infants exhibiting perinatal risk factors) and mean cry duration in comparison to data in healthy infants reported in previous studies by other researchers. For the first time, specific percentile curves for the developmental distribution of mean fundamental frequency were calculated and corresponding graphs displayed. These curves will help to develop a standardized classification of cries based on mean F0 and may help to identify potential at-risk infants for a developmental language disorder. Furthermore, three developmental periods could be identified that are characterized by different degrees of F0 variability. The first period exhibits a high variability caused by adaption processes in about the first ten days. The second period (2nd to 7th week) exhibits a period of a temporal stabilization of neurophysiological mechanisms and a low F0 variability, whereas the third period again demonstrated a higher F0 variability caused by the influence of maturation of higher neurophysiological control mechanisms starting at about eight weeks.

Habilitation - Universität, Heidelberg, 1999.