Neste trabalho foi desenvolvido uma metodologia sintética para a obtenção de adutos de Knoevenagel empregando a radiação de micro-ondas. Os adutos foram usados como precursores sintéticos para a obtenção de compostos tetrazólicos, reações de acoplamento de Suzuki-Miyaura, adutos cromenos e em bio-hidrogenação. A primeira etapa realizada foi a reação e a otimização da condensação de Knoevenagel usando derivados de aldeído aromático, malononitrila e água em um reator de micro-ondas por 30 min, 20 W fornecendo rendimentos de 80-99 %. Também foi observado que para o trans-metil-cinamaldeído ocorreu a formação do produto de condensação de Knoevenagel e posteriormente a formação de um produto dimérico com rendimento de 96 % por uma reação de ciclo adição [2+2] via fotoquímica. Adicionalmente foi realizada a síntese de adutos de Knoevenagel com aldeídos aromáticos e cianoacetamida fornecendo produtos diaestereoisoméricos com configuração E e rendimentos entre 90-99 %. Na segunda etapa foi realizada a obtenção de compostos tetrazólicos via one-pot entre aldeídos aromáticos, malononitrila e azida de sódio empregando água como solvente em um reator de micro-ondas por 4 h, 60 W fornecendo rendimentos de 85-99 %. Foi realizado o uso de aditivos de caráter ácido-básico na síntese do tetrazóis, observando que para o sistema N(Et)3-CuSO4 forneceu um rendimento de 90 % em um tempo de 2 h para (E)-3-fenil-2-(1H-tetrazol-5-il)acrilonitrila. Na terceira parte foram desenvolvidas reações de acoplamento de Suzuki-Miyaura a partir dos adutos de Knoevenagel com grupos halogênios (F, Cl e Br) em um reator de micro-ondas por 30 min, 60W fornecendo rendimentos de 80-97 %. Também foi realizada a reação de Knoevenagel-Suzuki-Miyaura one-pot empregando a radiação de micro-ondas fornecendo rendimentos de 82-98 %. Na quarta parte do trabalho foram sintetizados cromenos a partir de adutos de Knoevenagel com 5,5-dimetil-1,3-ciclo-hexanodiona em um reator de micro-ondas por 25 min, 60 W fornecendo rendimentos de 94-99 %. Também foram obtidos cromenos com os compostos tetrazólicos derivados de adutos de Knoevenagel por radiação micro-ondas fornecendo rendimentos de 85-98 %. Por último os adutos de Knoevenagel foram bio-hidrogenados pelo fungo marinho Penicillum citrinum CBMAI 1186 obtendo rendimentos de reação entre 12-99 %. Observou-se para a 2-(4-nitrobenzilideno)malononitrila uma reação de retro-Knoevenagel causada por efeitos eletrônicos eletroatratores. Também observou-se a presença de várias enzimas no meio de cultura de fungo P. citrinum CBMAI 1186 como: enoato redutase, nitro redutase, ceto redutase e nitrila hidratase. Também realizaram-se estudos dos tempos de reação da síntese de Knoevenagel por micro-ondas, para o qual foram empregados aditivos como: SiO4, CuSO4, imidazol, fibroína, fibra da paina e fibroína-CuSO4. Este último aditivo forneceu um rendimento de 74 % em 10 min para a 2-benzilidenomalononitrila. Em geral o estudo desenvolvido na otimização da reação de condensação de Knoevenagel e o desenvolvimento da metodologia para a obtenção de compostos tetrazólicos, adutos de acoplamento de Suzuki-Miyaura, cromenos foram bastante satisfatórios, assim como, as reações de bio-hidrogenação de sistemas α,β-insaturados. / The present work describes a synthetic methodology to obtain Knoevenagel adducts by microwave radiation. The adducts were used as synthetic precursors to obtain tetrazole compounds, Suzuki-Miyaura coupling reactions, chromene adducts and biohydrogenation. The first step was the reaction and optimization of Knoevenagel condensation using aromatic derivatives aldehyde, malononitrile and water in a microwave reactor for 30 min to obtain 80-99 % yield. Was observed that for trans-methyl cinnamaldehyde the Knoevenagel condensation product and subsequently the dimeric product with 96 % yield by [2 + 2] cycloaddition reaction photochemistry. Additionally, the synthesis of Knoevenagel adducts with aromatic aldehydes and cyanoacetamide was performed providing diastereoisomeric products with E-configuration in 90-99% yield. In the second step, tetrazole compounds were obtained via one-pot reactions between aromatic aldehydes, malononitrile and sodium azide using water as the solvent in a microwave reactor for 4 h, 60 W to obtain 85-99% yields. The use acid-base additives in the synthesis of (E)-3-phenyl-2-(1H-tetrazol-5-yl)acrylonitrile was develoment with N(Et)3-CuSO4 system, to give 90 % yields in 2 h, 60 W. In the third part, Suzuki-Miyaura coupling reactions were developed from the Knoevenagel adducts with halogen groups (F, Cl and Br) in a microwave reactor for 30 min, 60W providing yields of 80-97 %. The Knoevenagel-Suzuki-Miyaura one-pot reaction was also employed by employing microwave radiation with yields of 82-98 %. In the fourth part of this work, chromene products were synthesized from Knoevenagel adducts with 5,5-dimethyl-1,3-cyclohexanedione in a microwave reactor for 25 min, 60 W with yields 94-99 %. Chromenes adducts were also obtained with the tetrazole compounds by microwave radiation with yields of 85-98%. Finally, the Knoevenagel adducts were biohydrogenated by the marine fungi Penicillum citrinum CBMAI 1186 and was obtained 12-99 % yields. The reaction of retro-Knoevenagel was observed to 2-(4-nitrobenzylidene)malononitrile cause by highly electro-electronic electronic effects. The presence of several enzymes in the fungi culture medium P. citrinum CBMAI 1186 was also observed as enoate reductase, nitro reductase, keto reductase and nitrile hydratase. Other studies were carried out to improve the Knoevenagel synthesis by microwave using additives such as SiO4, CuSO4, imidazole, fibroin and fibroin-CuSO4. For fibroin-CuSO4 the yield was 74% in 10 min to 2-benzylidenemalononitrile. In general, the optimization of the Knoevenagel condensation reaction and the development of the synthetic methodology to obtain tetrazole compounds, Suzuku-Miyaura coupling adducts, chromene adducts was very satisfactory as well as the biohydrogenation reactions of α,β systems unsaturated.

Made available in DSpace on 2016-06-02T19:56:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 6607.pdf: 6190774 bytes, checksum: 3ea1f5345ec9e1a04d7b61ab8fabc3f1 (MD5) Previous issue date: 2015-02-24 / In order to increase accessibility to catalytic sites, several studies currently aimed at reducing the diameter of the particles of zeolites to the nanometer scale. So, the increase in aging temperature caused a reduction in the size of the particle to 40 ° C, higher values for the phenomenon of crystal growth has become prevalent. At temperatures between 50 ° C and above, evidenced the formation of materials with relative crystallinity, even before the hydrothermal treatment step. On aging at 60 ° C for 24 h, according to the XRD patterns and the use of the Scherrer equation was obtained the smaller crystallite sizes of all the syntheses performed, those having dimensions of about 12 nm and particle of 300 nm. Thus, when the synthesis time compared to the literature, there obtained a reduction of 54 h and no more necessary to make the hydrothermal treatment step at 100 ° C. To evaluate the influence of the size of the zeolite crystals, when they apply the basic catalysis, using the commercial and nanometric zeolites synthesized. Both materials modified by ion exchange with ammonium cations and methylammonium, in order to generate catalytic sites with strong basic properties. Due to steric hindrance ion exchange not completely occurred, however the nanometric zeolite showed values of ion exchange higher for all cations used for commercial zeolite, except for the tetramethylammonium cation, where the results were equal. Among all exchangers used cations, zeolites containing methylammonium had better conversions. The catalytic evaluations conducted have shown overall prevalence of catalysts with nanosized front of commercial micrometric zeolite. The greater accessibility and better diffusion of the reactants and products through the pores of zeolites with nanosized crystallites provided better performance in catalytic studies on activity, kinetics, reaction rate, activation energy and TOF. / Com o objetivo de aumentar a acessibilidade aos sítios catalíticos, inúmeras pesquisas são realizadas atualmente visando a redução do diâmetro das partículas das zeólitas para a escala nanométrica. Assim, a fim de aperfeiçoar e reduzir o tempo de síntese da zeólita FAU nanométrica foram empregadas algumas modificações no método reportado na literatura sem a utilização de direcionadores orgânicos. O aumento da temperatura de envelhecimento proporcionou a redução do tamanho das partículas até 40°C, para valores superiores o fenômeno de crescimento tornou-se predominante. Na temperatura de 50°C e superiores, evidenciou-se a formação de materiais com relativa cristalinidade antes mesmo da etapa de tratamento hidrotérmico. No envelhecimento a 60°C por 24 h, de acordo com os difratogramas e com o emprego da equação de Scherrer foram obtidos os menores tamanhos de cristais dentre todas as sínteses realizadas, estes possuindo dimensões em torno de 12 nm. Em uma avaliação catalítica preliminar utilizando todas as zeólitas sintetizadas na forma sódica, na reação modelo de condensação de Knoevenagel, os melhores resultados foram obtidos pela zeólita constituída de cristais de 12 nm e partículas de 300 nm. Desse modo, quando comparado o tempo de síntese com a literatura, atingiu-se uma redução de 54 h, além de não ser mais necessária a etapa de tratamento hidrotérmico a 100°C. Para avaliar a influência do tamanho dos cristais zeolíticos quando estes aplicados à catálise básica, utilizou-se as zeólitas comercial e nanométrica sintetizada no trabalho. Ambos os materiais foram modificados por troca iônica com cátions de amônio e metilamônio, objetivando a geração de sítios catalíticos com propriedades básicas mais fortes. Devido a impedimentos estéricos a troca iônica não ocorreu totalmente, porém, a zeólita com cristais de 12 nm apresentou valores de troca iônica superiores para todos os cátions utilizados em relação a zeólita comercial, exceto para o cátion tetrametilamônio, em que os resultados foram similares. Dentre todos os cátions trocadores utilizados, as zeólitas contendo monometilamônio apresentaram melhores conversões. As avaliações catalíticas realizadas demostraram melhor desempenho dos catalisadores nanométricos frente a zeólita micrométrica comercial. A maior acessibilidade e a melhor difusão dos reagentes e produtos pelos poros da zeólita nanométrica, proporcionaram melhores resultados nos estudos catalíticos referentes a atividade, cinética, velocidade da reação, energia de ativação e TOF.

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No. of bitstreams: 1 DissILM.pdf: 5724691 bytes, checksum: 47011a82c00569e1418ba50a076d335c (MD5) Previous issue date: 2016-02-15 / Não recebi financiamento / Nanosized NaX zeolites (FAU) (crystallite size = 16 nm; Si/Al ratio = 1,5) were synthesized and modified through ion exchange with linear alkylammonium cations containing from one to six carbons, with the intent to activate basic sites. In this work, commercial microsized zeolites (Aldrich) were also ion exchanged for comparison matters and all samples were characterized. Scanning electron microscopy analysis showed that both micro- and nanosized zeolites containing sodium portray polycrystalline particles: the former presents octahedral habit and particle size of 2952 nm and the latter presents an indefinite habit and particle size of 426 nm. Among the ion exchanged samples, none presented complete exchange of the Na+ cations due to steric hindrance. Nanosized zeolites presented higher exchange degrees than the microsized ones, which is due to higher accessibility to the exchange sites. Such factors also explain the exchange degrees’ reduction with the cations’ chain length, which is less abrupt among the nanosized samples. This happens due to the nanosized samples’ higher interparticular porosity, which has also allowed their micropore volumes’ constant decrease, differently from the microsized samples, which faced a minimum value with butylammonium. When the cations’ length is increased, the unit cell expands in comparison to the zeolites containing sodium since bulkier cations cause variations in the length and angle of the of the O-Si-O and O-Al-O bonds. Through thermogravimetric analysis in oxidant atmosphere, it was observed that the longer the carbon chain length, the lower is the mass loss, which evidences the lower diffusional limitations. The same was observed in inert atmosphere, which indicates that the presence of O2 does not influence the thermal events. Nanosized zeolites illustrate smoother mass loss profiles, which marks smaller diffusional limitations. The zeolitic materials were catalytically evaluated along the Knoevenagel condensation between butyraldehyde and ethyl cyanoacetate (3% m/m catalyst) during 1 h. The nanometric zeolites presented higher conversions and higher reaction rates when t = 0 than the microcrystalline ones, confirming the advantages of nanosized materials. / Zeólitas NaX (FAU) de cristais nanométricos (diâmetro de cristalito de 16 nm; razão molar Si/Al de 1,5) foram sintetizadas e modificadas através de troca iônica com cátions alquilamônio lineares de um a seis carbonos para a ativação de sítios básicos. No trabalho, efetuou-se também a troca iônica com zeólitas de cristais micrométricos (Aldrich) para fins de comparação, caracterizando-se todas as amostras. Por MEV, observou-se que as zeólitas sódicas micro- e nanométricas possuem partículas policristalinas, apresentando as primeiras hábito octaédrico e diâmetro de partícula de 2952 nm e, as últimas, hábito indefinido e diâmetro de 426 nm. Dentre as zeólitas trocadas, nenhuma apresentou troca completa dos cátions Na+ devido a impedimentos estéricos. As zeólitas nanométricas apresentaram graus de troca superiores aos das micrométricas devido à maior acessibilidade aos sítios de troca. Tais fatores também justificam a redução do grau de troca com o aumento do comprimento do cátion de compensação, sendo essa redução muito mais suave entre as amostras nanométricas. Isto ocorre devido à maior porosidade interparticular das zeólitas nanométricas, a qual permitiu que os volumes de microporos dessas zeólitas fossem sempre decrescentes, diferentemente das amostras micrométricas que atingiram um valor mínimo com o cátion butilamônio. Aumentando-se o comprimento do cátion, observa-se a expansão da cela unitária em comparação às zeólitas com cátion sódio pois cátions mais volumosos provocam variações no comprimento e nos ângulos das ligações O-Si-O e O-Al-O. Por análise termogravimétrica em atmosfera oxidante, observou-se que as zeólitas nanométricas exibem perfis de decomposição muito mais suaves, evidenciando as menores limitações difusionais. O mesmo foi observado em atmosfera inerte, indicando que a presença do O2 não influencia os eventos térmicos. Os materiais zeolíticos foram avaliados cataliticamente através da reação de condensação de Knoevenagel entre butiraldeído e cianoacetato de etila (3% m/m de catalisador) por 1 h. As zeólitas nanométricas apresentaram maiores conversões e maiores velocidades de reação no tempo zero que as microcristalinas, confirmando-se as vantagens de materiais com dimensões nanométricas.

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Ce manuscrit de thèse concerne le développement d'une stratégie de synthèse multi-étapes de nouveaux composés comportant plusieurs plateformes hétérocycliques (rhodanine, benzimidazole, pyrazole et imidazole) à visée thérapeutique multiple contre la malaria, la leishmaniose, le cancer et les maladies neurodégénératives. Les pharmacomodulations de ces composés ont été élaborées sur la base du modèle de la pentamidine 35 comportant 2 motifs benzamidines (parties « Ouest » et « Est »). En effet, la substitution de sa partie « Ouest » par une plateforme rhodanine ou benzimidazole et de sa partie « Est » par un système aromatique plan ou système azole (pyrazole, imidazole) a permis d’accéder respectivement aux 5-arylidènes rhodanines (50, 58), aux dérivés ''aza'' (99,100) et aux dérivés ''aza azoles'' 174 qui sont des analogues de la pentamidine. Les rendements de ces composés sont respectivement compris entre 26 et 98%, 10 et 93% et 10 et 97%. L’ensemble des composés synthétisés dans les chapitres II, III et IV de ces travaux ont été l'objet d'évaluations pour leur activité antiproliférative sur les lignées cellulaires et pour leur activité inhibitrice sur les protéines kinases. / This thesis manuscript is focused on the development of multi-steps synthesis strategy of new compounds bearing several heterocyclic platforms (rhodanine, benzimidazole, pyrazole and imidazole) for multiple therapeutic use to fight malaria, leishmaniasis, cancer et neurodegenarative diseases. The pharmacomodulations of these compounds were developped from the design of pentamidine 35 which containins 2 fragments benzamidine (parts ''West'' and ''East''). Indeed, the substitution of its part ''West'' by a platform rhodanine or benzimidazole and its part ''East'' by an "azole" aromatic ring system (pyrazole, imidazole) lead respectively to 5-arylidene rhodanines (50, 58), to derivatives ''aza'' (99,100) and to derivatives ''aza azoles'' 174 which are pentamidine analogs. The chemical yields of these compounds are ranging respectively from 26 to 98%, 10 to 93% and 10 to 97%. All the compounds synthesized in the chapters II, III and IV of this research work were evaluated for their antiproliferative activity on tumoral cell lines and for their inhibitory activity on protein kinases.