À ce jour, les détails des événements physiologiques survenant à la suite de blessures de la moelle épinière sont encore très peu connus. Comment se fait-il, par exemple, qu'après une lésion complète de la moelle épinière, des animaux puissent encore produire certains mouvements locomoteurs? Cette question a été jusqu'à maintenant partiellement répondue, car plusieurs recherches ont démontré l'existence d'un réseau de neurones au sein de la moelle épinière lombaire, présentant le potentiel d'induire des mouvements locomoteurs. Ce réseau générerait des signaux de contrôle vers les muscles impliqués de la locomotion, et ce, de façon rythmique et coordonnée. Toutefois, il demeure encore difficile de déterminer clairement ce qui permet à ce réseau de s'activer en l'absence de signaux du cerveau. Les approches pharmacologiques ont jusqu'à maintenant identifié plusieurs neurotransmetteurs pouvant activer ce réseau, mais le rôle des sous types de récepteurs spécifiques n'a été que très peu abordé. Notamment, le rôle joué par les 14 sous types de récepteurs sérotoninergiques dans la locomotion demeure encore très imprécis. Toutefois, certains agonistes tels que la quipazine (5-HT2A/2C) OU le 8-OH-DPAT (5-HT1A/7), ont démontré un certain potentiel pro-locomoteur, ce qui permet d'envisager l'élaboration éventuelle d'un traitement pharmacologique destiné à ré-activer les réseaux locomoteurs lombaires chez les blessés à la moelle épinière aussi appelés blessés médullaires. Afin de permettre des recherches plus poussées, l'approche pharmacologique peut être combinée à d'autres techniques, comme celle des manipulations génétiques. Or, pour pouvoir effectuer des recherches avec des animaux dépiétés de certains gènes, il faut tout d'abord considérer utiliser une espèce qui permet de telles manipulations. La souris a donc été choisie comme modèle de recherche car plusieurs modèles de souris transgéniques sont déjà disponibles. Les deux premiers articles de cette thèse se sont concentrés sur le développement et la caractérisation du modèle animal de la souris paraplégique ou spinale. À cet effet, nous avons rapporté différentes caractéristiques du modèle, tant au niveau des changements du poids corporel que de la force musculaire pendant la période post-traumatique. Nous présentons également différentes caractéristiques de l'activité neuronale spinale sous-lésionelle émergeant plusieurs semaines après une transsection complète. Quant aux troisième et quatrième articles, ils portent directement sur l'implication des récepteurs sérotoninergiques dans la genèse spinale de mouvements locomoteurs. Après avoir réalisé l'ensemble de ces travaux, les résultats que j'ai obtenu nous ont amené à penser et conclure que les récepteurs 5-HTIA, 5-HT2A et 5-HT7 jouent un rôle particulièrement important dans le déclenchement de mouvements locomoteurs spinaux chez des souris ayant subi une transsection complète de la moelle épinière.

À partir des années 1950, la ventilation mécanique a été utilisée dans les soins comme moyen d'assistance respiratoire, notamment lors de l'épidémie de poliomyélite. Grâce à la ventilation, certains patients voués à la mort sont réanimés et maintenus en vie par cette technique. À partir des années 1960, grâce au progrès de l'immunologie, de la thérapie antirejet et de la chirurgie, la ventilation mécanique est utilisée comme support d'assistance respiratoire dans le cadre de la transplantation d'organes. À partir des années 1990, elle sera utilisée pour minimiser la dégradation des organes en attente de prélèvement de patients donneurs. Les patients cérébrolésés dont la mort est imminente, ainsi que des patients en état de mort cérébrale, sont des candidats à cette pratique. Cette nouvelle technique, nommée « ventilation non thérapeutique » accorde, non seulement la préservation des organes, mais permet à l'équipe médicale de planifier, d'organiser les opérations de prélèvement et de transplantation. En outre, elle contribue à maintenir une respiration artificielle à une femme enceinte cérébrolésée grave jusqu'au terme de sa grossesse. Si l'évolution de cette technique de ventilation artificielle a offert de nouvelles possibilités, elle suscite de nouvelles interrogations éthiques. Bien que certains donneurs puissent donner un consentement éclairé, garant de l'autonomie, le fait de réanimer les patients pour les besoins d'autrui suscite des questionnements. De plus, dans le cas des patients cérébrolésés, l'absence de directive anticipée pose un problème. La question se pose : n'y a-t-il pas un risque de réifier l'être humain, le considérer comme un objet ? À cela s'ajoute la question du respect de la dignité de ces patients : le fait de les réanimer pour le besoin d'autrui respecte-t-il la dignité de la personne ? Bien que ces interrogations aient été abondantes à partir des années 1960, la littérature démontre qu'il n'y a que peu d'intérêt dans l'analyse de la ventilation artificielle comme moyen technique et comme objet de recherche. Pourtant le constat est clair, depuis l'usage clinique de la ventilation artificielle, l'émergence de cas cliniques inédits, situés entre la vie est observée. Ces situations engendrent des dilemmes éthiques. La question se pose donc: comment cette technique de ventilation est-elle arrivée à franchir le stade de l'usage non-thérapeutique ? Un survol de l'évolution du souffle antique vers la ventilation mécanique nous montre que le souffle a perdu sa charge religieuse et divine au cours des siècles. Le souffle contemporain est réduit à une notion purement physiologique d'échange gazeux. Il n'est plus un indicateur de vie, dont l'absence évoque la mort. Il est substituable par une machine telle que la ventilation mécanique. De plus, il y a un paradoxe. La présence de souffle ou de respiration naturelle était jadis garant et signe de vie. Désormais, un patient déclaré en état de mort cérébrale continue à respirer grâce à la ventilation artificielle, mais n'est plus considéré en vie. La mort devient un évènement technicisé, maitrisable, dépendant du statut du cerveau. Cela pourrait être expliqué par le fait que le souffle antique, l'âme sont intériorisés au cours des siècles pour transmigrer dans le cerveau. Pour mieux clarifier les processus d'évolution et de transformation de la technique en lien avec les patients cérébrolésés, nous faisons appel à différentes théories. Le cadre théorique développé par le théologien et historien Jacques Ellul nous a permis de comprendre la progression, la finalité et l'évolution de la ventilation artificielle dans le temps. En outre, grâce à la mobilisation de théories sociales, autour de la déshumanisation de Nick Haslam, il nous est possible d'apporter un nouvel éclairage sur les critères et les situations qui conduisent à considérer les patients comme des êtres non-humains ou comme des objets. La théorie de la reconnaissance d'Axel Honneth nous a servi à discerner non seulement le contexte d'évolution de la technique, mais également de comprendre pourquoi les patients cérébrolésés peuvent être réifiés, instrumentalisés pour le besoin d'autrui. À partir des axes de réflexion issus de la théorie de la reconnaissance et des constats, nous proposons une réflexion éthique théologique autour des trois formes de reconnaissance, à savoir l'amour, le droit et la solidarité. La théologie, par ses réserves de traditions et d'histoire, nous apporte un nouvel éclairage sur la condition particulière des patients cérébrolésés et apporte des balises pour contrer les processus potentiels de déshumanisation et de réification. / Since the 1950s, mechanical ventilation has been used in health care as a means of respiratory assistance, particularly during the polio epidemic. Thanks to ventilation, some patients destined to die were resuscitated and kept alive by this technique. From the 1960s onwards, thanks to advances in immunology, anti-rejection therapy and surgery, mechanical ventilation was used as a means of respiratory assistance in the context of organ transplantation. From the 1990s onwards, it will be used to minimize the degradation of organs awaiting harvesting from donor patients. Brain damaged patients whose death is imminent, as well as brain dead patients, have been candidates for this practice. This new technique, called "non-therapeutic ventilation", not only preserves the organs, but also allows the medical team to plan and organize the removal and transplantation operations. In addition, it helps maintain artificial respiration for a pregnant woman with severe brain injury until the end of her pregnancy. If this technique of artificial ventilation has evolved to offer new possibilities, nonetheless it raises new ethical questions. Although some donors can give informed consent, thus guaranteeing autonomy, the fact of resuscitating patients for the needs of others raises questions. In addition, in the case of brain-dead patients, the absence of an advanced directive poses a problem. The question that arises is whether there is not a risk of reifying the human being, of considering him as an object. In addition, there is the question of respect for the dignity of these patients. Does resuscitating them for the needs of others respect the dignity of the person? Although these types of questions have been abundant since the 1960s, the literature shows that there is little interest in the analysis of artificial ventilation as a technical means and as an object of research. However, since the clinical use of artificial ventilation, the emergence of new clinical cases, situated between life and death, has been clearly observed. These situations generate ethical dilemmas. The question arises: how does this ventilation technique contribute to crossing the line of non-therapeutic use? An overview of the evolution from the "ancient breath" to mechanical ventilation shows us that breath has lost its religious and divine charge over the centuries. Contemporary breath is reduced to a purely physiological notion of gas exchange. It is no longer an indicator of life, of which absence evokes death. It can be substituted by a machine such as mechanical ventilation. There is, however, a paradox. The presence of breath or natural breathing was once a guarantee and sign of life. Now, a patient declared brain dead continues to breathe thanks to artificial ventilation but is no longer considered alive. Death becomes a technical event, controllable, dependent on the status of the brain. This could be explained by the fact that the "ancient breath", the soul, has been internalized over the centuries to eventually transmigrate into the brain. To better clarify the processes of evolution and transformation of this technique in relation to brain injury patients, we appeal to different theories. The theoretical framework developed by the theologian and historian Jacques Ellul has allowed us to understand the progression, the evolution and the finality of artificial ventilation over time. Moreover, thanks to Nick Haslam and his mobilization of social theories regarding dehumanization, it is possible for us to shed new light on the criteria and on situations that lead to considering patients as non-human beings or as objects. Axel Honneth's theory of recognition has helped us to appreciate not only the context of the evolution of technology, but also to understand why brain injury patients can be reified, and instrumentalized for the needs of others. Based on the lines of thought derived from the theory of recognition and its findings, we propose a theological ethical reflection around the three forms of recognition, namely love, right and solidarity. Theology, with its reserves of tradition and history, sheds new light on the particular condition of brain injury patients and provides guidelines to counteract the potential processes of dehumanization and reification.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / Les patients diabétiques de type 2 développent de manière prématurée et accélérée des lésions athéromateuses. Des études ont démontré que la lipoprotéine lipase (LPL) macrophagique pouvait contribuer, en favorisant l'accumulation de lipides dans les lésions athéromateuses, au développement de l'athérosclérose. Nous avons étudié la régulation de la LPL macrophagique dans le diabète. Nos résultats démontrent que: 1) l'incubation des macrophages murins et humains en présence de concentrations élevées de glucose augmente l'expression génique, la masse immunoréactive et l'activité de la LP. La voie de la protéine kinase C est impliquée dans l'effet modulateur du glucose sur la LPL macrophagique, via la surexpression du facteur de transcription c-fos et la liaison accrue des protéines nucléaires à la séquence AP-1 du promoteur génique de la LPL; 2) le glucose, à des concentrations élevées, stimule in vitro l'expression génique des "peroxisome proliferator-activated receptors" (PP AR) <X et p par les macrophages murins et humains, et diminue celle des PP AR y par les macrophages humains. Une augmentation des niveaux d' ARN messagers macrophagique de PP ARo: et p, et une inhibition de l'expression génique de PP AR y sont aussi observées chez les patients diabétiques de type 2. L'incubation des macrophages murins, en présence de concentrations élevées de glucose, augmente la liaison des protéines nucléaires extraites de ces cellules à l'élément de réponse aux PP ARs situé dans le promoteur du gène de la LPL. Ces données prises dans leur ensemble suggèrent l'implication des PP ARs dans l'effet stimulant du glucose sur l'expression génique de la LPL macrophagique; 3) l'expression, la production et l'activité de LPL macrophagique sont augmentées chez les patients diabétiques et que les facteurs périphériques présents dans le sérum de ces sujets sont en partie responsables de ces anomalies. Une sécrétion macrophagique accrue de facteur de nécrose tumorale-a, tant au niveau basal que stimulé par la LPL, est aussi observée chez les patients diabétiques. En résumé, nos données démontrent une augmentation d'expression de la LPL macrophagique chez le patient diabétique de type 2, au moins partiellement attribuable à l'hyperglycémie. Cette altération de la régulation de la LPL macrophagique associée au diabète pourrait représenter un nouveau mécanisme par lequel l'hyperglycémie favoriserait le développement et la progression de l'athérosclérose, chez le patient diabétique de type 2.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le substrat anatomique impliqué dans l'apprentissage d'habiletés est encore peu connu. Des études réalisées auprès de populations humaines et animales ont montré que le striatum joue un rôle important dans ce type d'apprentissage. Toutefois, de récents travaux ont désigné le cervelet comme étant une des structures pouvant aussi contribuer à l'acquisition implicite de différentes habiletés. Dans le but d'examiner l'apport possible du cervelet dans l'apprentissage d'habileté visuomotrice, douze patients/es porteurs/ses de lésions cérébelleuses et douze sujets témoins appariés ont été évalués/es à six reprises à l'aide d'une tâche adaptée de Nissen et Bullemer (1987) qui nécessitel'apprentissage d'une séquence spatiale répétée. Des tâches mesurant la mémoire déclarative de la séquence ont aussi été administrées de façon à évaluer la dissociation possible entre les deux systèmes de mémoire. Les résultats indiquent que les patients/es cérébelleux/ses montrent un déficit d'apprentissage implicite de la séquence malgré une performance comparable à celle des sujets témoins aux tests de mémoire déclarative. Les données d'analyses subséquentes ont également montré que le déficit ne pouvait être attribué à une baisse généralisée du fonctionnement cognitif, à des lésions extérieures au cervelet, à des difficultés motrices ou à un manque de ressources attentionnelles. Ceci suggère donc une implication du cervelet lors de tâches d'habiletés visuomotrices nécessitant un apprentissage implicite.

Les musiciens font partie d'une population susceptible de développer des pathologies d'ordre musculosquelettique au cours de leur carrière. Cette étude aborde l'importance de prévenir l'apparition des troubles musculosquelettiques (TMS) et s'intéresse à une approche d'éducation corporelle encore peu étudiée de manière scientifique: l'Eutonie Gerda-Alexander. Cette étude vise la définition des principes de l'Eutonie et cherche à les mettre en lien avec des critères de prévention des TMS chez les musiciens. La méthode employée est l'analyse de contenu de huit ouvrages (monographies) portant sur l'Eutonie Gerda-Alexander. De type exploratoire et descriptif, et utilisant un mode d'analyse qualitatif, l'analyse de contenu a permis d'identifier cinq catégories d'analyse: 1) la définition du mot eutonie, 2) la définition de l'approche de Gerda-Alexander, 3) les buts poursuivis en Eutonie, 4) les apports et les effets de l'Eutonie, et 5) la philosophie de travail en Eutonie. Des pistes de recherche mettant en relation les principes de l'Eutonie et certains critères de prévention des TMS sont proposées à la fin de cette étude.

Les dommages à l'ADN induits par les rayons ultraviolets B (UV) solaires jouent un rôle important dans les cancers de la peau induits par les rayons solaires. Le travail présenté dans cette thèse examine le rôle de l'enzyme nucléaire poly (ADP-ribose) polymérase-1 (PARP-1) dans les réponses cellulaires suite aux dommages à l'ADN induits par les UV. Premièrement, nous avons examiné le mécanisme précis d'activation de la PARP-1 en réponse aux UV. En utilisant des techniques d'irradiation locale d'UV, d'immunocytochimie et d'immunoprécipitation de la chromatine, nous avons démontré que PARP-1 est activée de deux façons distinctes en réponse à deux types de dommages à l'ADN causés par les UV, i.e., les photo-lésions directes et les dommages oxydatifs. Ces deux types de dommages à l'ADN sont réparés par les voies de réparation par excision de nucléotides (NER) et par excision de bases (BER), respectivement. Depuis que le rôle de PARP-1 est bien connu dans le BER, nous nous sommes concentrés à examiner si la PARP pouvait jouer un rôle dans NER en faisant une déplétion stable de la PARP à l'aide de l'ARN interférence (ARNi) dans des fibroblastes de peau humaine qui étaient compétents dans NER ou déficients dans l'étape de reconnaissance des lésions du NER. En utilisant la technique de «host cell réactivation» (HCR), nous avons observé que les cellules déficientes en PARP-1 étaient inefficaces dans l'étape de la reconnaissance des lésions du NER. Durant l'exploration du rôle de PARP-1 dans l'apoptose induite par les UV, nous avons découvert que l'ARNi arrêtait durant l'apoptose. Nous avons trouvé que Dicer, un endonucléase de la famille RNaselII et un élément critique dans la régulation de l'ARNi, était clivé par la caspase-3 durant l'apoptose, ce qui amenait l'inactivation de ses fonctions catalytiques et l'abrogation de l'ARNi. En résumé, cette thèse élucide un important rôle de PARP-1 dans les réponses cellulaires aux UV. De plus, la découverte imprévue de 1' abrogation de l'ARNi durant l'apoptose présente de nouveaux défis dans les domaines relatifs à l'ARNi. / The DNA damages induced by solar ultraviolet B radiation (UV) play an important role in sunlight-induced skin cancers. The work presented in this thesis examines role of a nuclear enzyme, poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) in cellular responses to UVinduced DNA damage. PARP-1 is known to be activated in response to different types of DNA damages, and its activation is known to participate in different cellular responses ranging from DNA repair to cell death. To understand the mechanism of activation of PARP-1 in UV-irradiated cells, we used elegant techniques of local UV irradiation, immunocytochemistry and chromatin immunoprecipitation to demonstrate that PARP-1 is activated in two distinct phases in response to two different types of DNA damage caused by UV, i.e., direct photolesions and oxidative DNA damage. These two types of UVinduced DNA lesions are repaired by nucleotide excision repair (NER) and base excision repair (BER) pathways, respectively. Since PARP-1's role in BER is well-known, we focused on examining whether PARP could play a role in NER by stably depleting PARP-1 using DNA vector-based RNAi in human skin fibroblasts which are either proficient in NER or deficient in lesion-recognition steps of NER. Upon analyses of the NER-capacity of these cells by host cell reactivation (HCR) assay using a recombinant adenovirus-based reporter gene, we observed that PARP-1-depleted cells were inefficient in the lesion recognition step of NER. While exploring the role of PARP-1 in UV-induced apoptosis using the above models, we serendipitously discovered that RNAi fails during apoptosis. We find that endonuclease Dicer-1, critical in the regulation of RNAi gets cleaved by caspase-3 during apoptosis, which leads to its catalytic inactivation and failure of RNAi. In summary, this thesis elucidates an important role for PARP-1 in cellular responses to UV. In addition, the RNAi-abrogation during apoptosis is an exciting discovery that presents new challenges in the relatively new field of RNAi.

L’activation de la poly(ADP-ribose) polymérase-1 (PARP-1) en réponse aux dommages à l’ADN est impliquée dans diverses réponses cellulaires, de la réparation de l’ADN à la mort cellulaire. Dans l'annexe I, nous avons décrit différentes techniques indispensables pour détecter le métabolisme de PARP-1 en réponse aux dommages à l’ADN in vitro et in vivo. Les travaux de cette thèse se concentrent sur le rôle de PARP-1 dans la mort cellulaire. PARP-1 est clivée et inactivée par des caspases pendant l’apoptose ; j’ai donc utilisé une PARP-1 non-clivable pour étudier le rôle de l’activation et de la fragmentation de PARP-1 dans la mort cellulaire induite par les UVB. Nous avons observé que, contrairement aux fibroblastes de peau humaine exprimant la PARP-1, les fibroblastes avec un "knockdown" de PARP-1 sont résistants à l’apoptose induite par les UVB, phénotype pouvant être totalement inversé par ré-expression de PARP-1 sauvage mais pas de PARP-1 non-clivable par les caspases, suggérant un rôle significatif du clivage de PARP-1 en réponse à la mort cellulaire induite par les UVB (chapitre 2). Dans ce contexte, nous avons récemment passé en revue comment les substrats non clivables par des caspases peuvent être utilisés comme outil important pour démystifier le rôle de ce clivage pour la mort comme pour la vie, avec l’exemple spécifique de PARP-1 non-clivable par les caspases (chapitre 3). Curieusement, en utilisant l’ARNi comme outil d’étude du rôle de PARP-1 dans la mort cellulaire, nous avons observé que l’ARNi stable (shRNA) de nombreux gènes, incluant PARP-1, échoue lors de l’apoptose, en raison de l’inactivation catalytique par clivage par une caspase de l’endoribonucléase Dicer-1, indispensable pour la régulation de l’ARNi et des miARN (chapitre 4). Cependant, nous avons découvert que l’ARNi transitoire persiste plusieurs jours même après induction de l’apoptose, soulignant des différences entre les ARNi stable et transitoire dans la dynamique de "knockdown" génétique et dans la dépendance de la fonction de Dicer-1 (chapitre 5). En résumé, mon travail a permis la découverte des avantages et des limites de l’ARNi durant l’apoptose et le rôle de PARP-1 dans la mort cellulaire induite par les UVB.

Cette recherche a pour but d'évaluer l'efficacité d'un programme de rééducation cognitive, auprès de traumatisés cranio-cérébraux. Le programme REEDUC (Pépin, 1988), utilisé dans cette recherche, est entièrement informatisé et vise à stimuler la mémoire, l'attention, les habiletés perceptuelles et spatiales. L'efficacité du programme REEDUC est évaluée à l'aide de quatre tests psychométriques administrés aux 25 sujets du groupe, au moment du prétest et du posttest. On retrouve deux sous-tests de mémoire de l'Echelle Clinique de Mémoire Wechsler, ainsi que deux tests d'habiletés spatiales. Les données obtenues sont interprétées à l'aide d'analyses statistiques, ainsi que par des études cliniques, cas par cas. Les résultats démontrent que le programme REEDUC semble principalement efficace pour le réentraînement des habiletés spatiales perturbées lors d'un traumatisme cranio-cérébral.

L'objectif de cette étude est d'évaluer la sensibilité et la validité concomitante du Test informatisé des fonctions attentionnelles (TIFA) auprès de victimes de traumatisme cranio-cérébral (TCC). En effet, les déficits d'attention sont l'une des séquelles les plus fréquentes suite à ce trouble neurologique. Ce récent test évalue en modalité auditive et visuelle les temps de réaction, l'attention sélective, l'attention divisée, l'attention soutenue et le contrôle attentionnel. Le TIFA ainsi que trois autres tests d'attention (le Ruff 2 et 7, la double tâche de Baddeley et le Continuous Performance Test) sont administrés à un groupe de TCC modéré-sévère adulte (n = 20) et à un groupe contrôle (n = 20). L'hypothèse en regard de la sensibilité du TIFA est confirmée alors que celle ayant trait à la validité concomitante est partiellement confirmée par deux des trois composantes évaluées. Une fois de mineures modifications apportées au TIFA, ce test pourrait contribuer à fournir une évaluation plus complète du système attentionnel chez les TCC.