Ce travail a étudié les compétences en Théorie de l'esprit (TDE) de patients présentent un dysfonctionnement frontal. L'objectif ici était de venir confronter les résultats des nombreuses études réalisées en psychopathologie ou en imagerie cérébrale, chez le sujet sain, à la réalité clinique du patient cérébrolésé. Dans cette perspective, nous avons conduit plusieurs travaux auprès de différentes populations neurologiques (patients traumatisés crâniens graves, malades de Huntungton, patients porteurs de lésions frontales focales) afin d'analyser l'impact des lésions frontales sur cette compétence socio-cognitive que l'on sait jouer un rôle primordial dans l'adaptation sociale. Dans les trois études proposées, les résultats ont objectivé des difficultés dans la compréhension des états mentaux d'autrui pour toutes les populations étudiées. Par contres, il est apparu des dissociations de performances au sein du groupe de patients frontaux focaux, certains malades se montrant aussi performants que les sujets constituants les différentes populations contrôles. L'analyse des variables exécutives n'a pas permis d'expliquer ces différences. L'analyse lésionnelle a montré une relation entre des lésions des régions orbitaires et latérales (paraventriculaire et supraventriculaire) et de faibles performances en tâche de TDE pour le test de pathographies des regards (Baron-Cohen et al., 2001). L'analyse effectuée pour la tâche d'attribution d'intention à autrui (Sarfati et al., 1997) a souligné une implication des structures médianes droites. Les analyses de la latéralité lésionnelle n'ont cependant pas permis de conclure quant à un effet péjoratif des lésions droites sur les compétences droites en TDE.

Les microvillosités apicales des cellules intestinales, sont de fines expansions membranaires structurées par un réseau de filaments d'actine organisé par plusieurs protéines de liaison à l'actine. L'objectif de ce travail de thèse consiste à mieux comprendre comment ces protéines de liaison à l'actine régulent deux fonctions critiques de ces organelles : leur fonctionnalité et leur plasticité. Ttrois protéines de liaison à l'actine organisent le réseau de microfilaments soutenant les microvillosités : villine, espine et plastine 1. Nous avons montré que ces protéines ne sont pas essentielles à la formation des microvillosités. En revanche, elles assurent l'agencement d'une fine architecture d'actine qui est requise pour la rétention à la membrane des microvillosités des protéines nécessaires pour la physiologie intestinale. En plus de sa fonction structurale, la villine fragmente les filaments d'actine, suggérant un rôle central dans la dynamique du cytosquelette de la microvillosité. Celles-ci sont en effet sujettes à des réorganisations morphologiques majeures lors de stress intestinaux. Nous avons apporté les preuves définitives montrant que la villine joue un rôle critique au cours de la réparation tissulaire en participant au processus de migration cellulaire par l'initiation du désassemblage du pôle apical. Le pool d'actine microvillositaire est alors remobilisé pour assurer la formation de structures migratoires efficaces. Ces travaux de thèse documentent ainsi deux aspects importants de la biologie de la cellule épithéliale intestinale: l'établissement de la fonctionnalité du pôle apical et son remodelage dynamique permettant une réponse rapide à un stress.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Cette thèse traite de la détection de zones de convergence dans une image, dans un cadre a contrario. C'est un travail théorique préliminaire qui explore différentes altérations du cadre a contrario. Elle a pour application dans le domaine médical la détection des lésions stellaires dans les mammographies, responsables de nombreux cancers du sein et qui se matérialisent par un centre intense vers lequel convergent les spicules, structures linéaires normalement présents dans le sein. Les lésions stellaires et distorsions architecturales ont suscité de nombreux travaux. La plupart des méthodes de détection sont basées sur l'extraction de caractéristiques locales de l'image (orientation du gradient, orientation des pixels, variance de l'histogramme de l'orientation...) puis utilisent une méthode de classification pour attribuer à chaque pixel une probabilité d'appartenir à une lésion stellaire. Ces méthodes nécessitent souvent l'utilisation de filtres en pré-traitement et en post-traitement afin de réduire le bruit, ou de seuiller les résultats finaux. La méthodologie a contrario offre un nouveau cadre pour la détection de structures dans les images. Elle s'appuie sur la définition d'un modèle de bruit, et sur une mesure de l'écart des observations à ce modèle. Le modèle porte sur des structures élémentaires et est souvent choisi "uniforme" : c'est-à-dire que les structures sont supposées suivre la loi uniforme et indépendantes. Or dans les mammographies on observe que les spicules ont une orientation privilégiée, et ne sont pas uniformément distribuées. Nous proposons l'utilisation de la méthode a contrario dans un cadre anisotrope pour mieux tenir compte de la distribution normale des spicules dans une mammographie. Les modèles anisotropes proposés modélisent le fait qu'une partie des structures linéaires est normalement convergentes vers un point commun. Ils portent soit sur les droites de l'image quand il s'agit de détecter les convergences globales, soit sur les segments quand on chercher les convergences locales dans une image. Concernant la détection des convergences locales, le cadre a contrario offre de nombreuses possibilités : sur le choix du nombre de fausses alarmes ou sur le choix du modèle de bruit. Ces choix sont détaillés sur des exemples synthétiques, sur des mammographies et sur des images naturelles. Les modèles a contrario que l'on étudie sont donnés sous la forme de mélanges paramétriques de deux termes : un terme uniforme et un terme "gaussien", modélisant le fait qu'une partie des structures est naturellement convergente. Pour ces différents types de modèles nous proposons d'estimer leurs paramètres. Le point de convergence globale est estimé par minimisation du nombre de fausses alarmes, et l'estimation des autres paramètres est faite par maximisation de la log-vraisemblance. Les modèles estimés sont ensuite testés en tant que modèles a contrario pour la détection des convergences et les résultats sont comparés à ceux que donnait le modèle uniforme.

La délimitation précise du contour des lésions pigmentées sur des images est une première étape importante pour le diagnostic assisté par ordinateur du mélanome. Cette thèse présente une nouvelle approche de la détection automatique du contour des lésions pigmentaires sur des images couleurs ou multispectrales de la peau. Nous présentons d'abord la notion de minimisation d'énergie par coupes de graphes en terme de Maxima A-Posteriori d'un champ de Markov. Après un rapide état de l'art, nous étudions l'influence des paramètres de l'algorithme sur les contours d'images couleurs. Dans ce cadre, nous proposons une fonction d'énergie basée sur des classifieurs performants (Machines à support de vecteurs et Forêts aléatoires) et sur un vecteur de caractéristiques calculé sur un voisinage local. Pour la segmentation de mélanomes, nous estimons une carte de concentration des chromophores de la peau, indices discriminants du mélanomes, à partir d'images couleurs ou multispectrales, et intégrons ces caractéristiques au vecteur. Enfin, nous détaillons le schéma global de la segmentation automatique de mélanomes, comportant une étape de sélection automatique des "graines" utiles à la coupure de graphes ainsi que la sélection des caractéristiques discriminantes. Cet outil est comparé favorablement aux méthodes classiques à base de coupure de graphes en terme de précision et de robustesse.

Objectif De nombreux travaux ont souligné le rôle de la Cyclosporine A (CsA) dans la prévention des lésions d'ischémie-reperfusion (I/R) mais aucun n'a été effectué sur poumons isolés de grands mammifères. Notre objectif était de mesurer pour la première fois les effets de la CsA sur les lésions d'I/R dans un modèle de poumons porcins reperfusés ex vivo, en évaluant plusieurs doses de CsA pour différents temps d'ischémie. Méthodes L'expérimentation A a été conduite sur 4 groupes de 8 paires de poumons chacune : un groupe contrôle et 3 groupes recevant différentes concentrations de CsA (1, 10 ou 30 μM) au moment de l'ischémie et au début de la reperfusion, après 2 heures d'ischémie. L'expérimentation B a été conduite sur 3 groupes de 5 paires de poumons chacune. Les poumons de chaque paire étaient séparés juste après le début de l'ischémie. Les premiers poumons étaient évalués après une ischémie de 2 heures (jour 0), sans CsA. Les seconds poumons étaient évalués après une ischémie de 24 heures (jour 1), soit sans soit avec CsA (1 ou 5 μM), administrée le cas échéant au début de la reperfusion. Résultats La CsA augmentait le rapport PO2/FiO2 avec un effet dose mais augmentait également la pression artérielle pulmonaire, la pression capillaire et les résistances vasculaires pulmonaires, à 10 et 30 μM mais pas à 1 ni 5 μM. Les poumons qui recevaient 30 μM de CsA affichaient des concentrations élevées en cytokines pro-inflammatoires. La concentration en RAGE (receptor for advanced glycation endproducts) dans le lavage broncho-alvéolaire diminuait avec la CsA à J1 en comparaison à J0. Conclusions Lors de l'I/R pulmonaire, les bénéfices cellulaires des doses élevées de CsA sont contrebalancés par ses effets hémodynamiques sur la microvascularisation. A faibles doses, la CsA semble améliorer la fonction pulmonaire. / Objective Several works highlighted the role of Cyclosporine A (CsA) in the prevention of ischemia reperfusion (I/R) injuries but none on isolated lungs of big mammals. Our objective was to measure for the first time the effects of CsA in I/R injuries in an ex vivo reperfused pig lungs model, by evaluating several doses of CsA for different times of ischemia. Methods Experimentation A was performed on 4 groups of 8 pairs of lungs each: a control group and 3 groups receiving different concentrations of CsA (1, 10 or 30 μM) at the time of ischemia and at the beginning of the reperfusion, after a 2 hours ischemia. Experimentation B was performed on 3 groups of 5 pairs of lungs each. Lungs from each pair were separated just after the beginning of ischemia. The first lungs were evaluated after a 2 hours ischemia (day 0), without CsA. The second lungs were evaluated after a 24 hours ischemia (day 1), either without or with CsA (1 or 5 μM), administered when appropriate at the beginning of the reperfusion. Results CsA improved the PO2/FiO2 ratio with a dose dependent effect but increased pulmonary arterial pressure, capillary pressure, and pulmonary vascular resistances, at 10 and 30 μM but neither at 1 or 5 μM. Lungs receiving 30 μM of CsA displayed elevated concentrations in pro-inflammatory cytokines. Concentrations in RAGE (receptor for advanced glycation endproducts) in broncho-alveolar lavage decreased with CsA at day 1 compared to day 0. Conclusions During pulmonary I/R, the cellular benefits of high doses of CsA are counterbalanced by its hemodynamic effects on microvascularisation. At low doses, CsA seems to improve lung function.

La délimitation précise du contour des lésions pigmentées sur des images est une première étape importante pour le diagnostic assisté par ordinateur du mélanome. Cette thèse présente une nouvelle approche de la détection automatique du contour des lésions pigmentaires sur des images couleurs ou multispectrales de la peau. Nous présentons d'abord la notion de minimisation d'énergie par coupes de graphes en terme de Maxima A-Posteriori d'un champ de Markov. Après un rapide état de l'art, nous étudions l'influence des paramètres de l'algorithme sur les contours d'images couleurs. Dans ce cadre, nous proposons une fonction d'énergie basée sur des classifieurs performants (Machines à support de vecteurs et Forêts aléatoires) et sur un vecteur de caractéristiques calculé sur un voisinage local. Pour la segmentation de mélanomes, nous estimons une carte de concentration des chromophores de la peau, indices discriminants du mélanomes, à partir d'images couleurs ou multispectrales, et intégrons ces caractéristiques au vecteur. Enfin, nous détaillons le schéma global de la segmentation automatique de mélanomes, comportant une étape de sélection automatique des "graines" utiles à la coupure de graphes ainsi que la sélection des caractéristiques discriminantes. Cet outil est comparé favorablement aux méthodes classiques à base de coupure de graphes en terme de précision et de robustesse. / Accurate border delineation of pigmented skin lesion (PSL) images is a vital first step in computer-aided diagnosis (CAD) of melanoma. This thesis presents a novel approach of automatic PSL border detection on color and multispectral skin images. We first introduce the concept of energy minimization by graph cuts in terms of maximum a posteriori estimation of a Markov random field (MAP-MRF framework). After a brief state of the art in interactive graph-cut based segmentation methods, we study the influence of parameters of the segmentation algorithm on color images. Under this framework, we propose an energy function based on efficient classifiers (support vector machines and random forests) and a feature vector calculated on a local neighborhood. For the segmentation of melanoma, we estimate the concentration maps of skin chromophores, discriminating indices of melanomas from color and multispectral images, and integrate these features in a vector. Finally, we detail an global framework of automatic segmentation of melanoma, which comprises two main stages: automatic selection of "seeds" useful for graph cuts and the selection of discriminating features. This tool is compared favorably to classic graph-cut based segmentation methods in terms of accuracy and robustness.

La radiothérapie thoracique peut induire le développement de pneumopathies aiguës et de fibroses. La dysfonction du système vasculaire participe au développement de lésions radiques. Dans l'intestin, un KO endothélial de PAI-1 protège les souris de la fibrose radique. Le premier objectif de ce projet est d'explorer le rôle de PAI-1 dans l'apparition de la fibrose radique pulmonaire. L'irradiation thoracique de souris à 17 Gy altère sévèrement le parenchyme pulmonaire et l'analyse histologique révèle que l'invalidation de PAI-1 aggrave les lésions à 2 et 13 semaines. Cette invalidation ne protège donc pas les animaux des dommages radiques pulmonaires. L'organisation en parallèle du poumon permet d'envisager une tolérance à de fortes doses par fraction sur des petits volumes. Des irradiations en conditions stéréotaxiques ont donc été réalisées chez la souris. Les analyses histologiques montrent une déstructuration alvéolaire et un fort infiltrat inflammatoire au niveau de la zone cible. Un œdème est observable dans l'ensemble du poumon ipsilatéral deux semaines après irradiation. Le poumon ipsilatéral est également affecté par des altérations de structure, tel un épaississement des septa alvéolaires. Ces bouleversements se traduisent également au niveau transcriptomique. A la vue de l'ensemble de ces altérations, un test à l'effort a été réalisé pour évaluer l'impact potentiel sur la fonction pulmonaire. Les résultats mettent en évidence une diminution des performances des animaux. Les analyses sont à approfondir mais elles démontrent l'importance de s'intéresser aux tissus sains situés hors du volume cible mais recevant des fractions variables de la dose délivrée. / Radiation-induced endothelial dysfunction is known to participate to the development of normal tissue damage. PAI- is implicated in the phenotypic changes of irradiated endothelial cells and KOendo mice are protected from radiation damage to the gut. Whole thorax of PAI-1 KOendo and floxed mice were exposed to 17 Gy. Histological analyzes showed that PAI-1 KOendo induces a worsening of injuries at 2 and 13 weeks. Consequently, contrary to the gut no protection from radiation-induced lung damage is observed in PAI-1 KOendo mice. Our second aim was to study the effects of a single high dose stereotactic irradiation on pulmonary tissues. Histological analyzes and scanner imaging show important injuries on the targeted volume. An ipsilateral edema can also be observed 2 weeks after irradiation. Ipsilateral lung is moreover importantly damaged. A thickening of alveolar septa is notably observable. A transcriptomic analysis show important similarities between tissues from the ipsilateral lung and the focal lesion. As really highly damages have been observed in both scanner and histological analyzes, we decided to perform forced physical activity test on treadmill. A drastic decrease of maximal distance traveled has been observed from two weeks. These experiments highlighted a deficiency in respiratory function and all of these results show the importance of non-targeted irradiated pulmonary volume in the development of radiation-induced fibrosis. Effect of an endothelium-specific deletion of HIF-1α has been investigated in this model of stereotactic irradiation. Only few differences have been observed between KOendo and control mice. Experiments are still ongoing.

La maladie d’Alzheimer (MA) est la plus répandue des maladies neurodégénératives. Elle se caractérise par une déficience cognitive puis fonctionnelle souvent associée à des Symptômes Psychologiques et Comportementaux des Démences (SPCD). Les études longitudinales de corrélations physiopathologiques des SPCD sont rares et difficiles à évaluer en raison de grandes hétérogénéités dans les populations étudiées. Associée à l’expertise clinique, la neuroimagerie fournit des indices cruciaux pour comprendre les corrélats neuroanatomiques des SPCD les plus invalidants dans la MA. Dans les travaux de recherche, il apparaît déterminant de considérer la MA associée à certaines co-pathologies neurodégénératives et vasculaires. En effet, alors que les patients jeunes sont les plus touchés par des lésions pures, le vieillissement favorise l'apparition de co-lésions liées à la MA et aux Maladies à Corps de Lewy (MCL) et Maladies CérébroVasculaires (MCV).Soutenu par un travail bibliographique sur la MA et ses co-lésions, ce travail de thèse s’appuie sur 3 études complémentaires. La 1ière porte sur une revue de littérature ayant pour objectif d’évaluer les corrélats neuroradiologiques des SPCD dans la MA. Différents moteurs de recherche de données bibliographiques ont permis d’identifier 118 études évaluant cet objectif. Un modèle global des corrélats cérébraux des SPCD a été proposé pour soutenir la forte implication de la région frontale. Aussi, des stratégies méthodologiques ont été suggérées pour aider à diriger de futures recherches. La 2ième étude avait pour objectif d’évaluer si le profil d’atrophie cérébrale pouvait déterminer le risque de développer des SPCD dans la MA. Une analyse volumétrique de données IRM a été effectuée pour évaluer l’atrophie régionale en incluant 53 patients MA sans SPCD significatifs à l’inclusion et 40 contrôles. Vingt-quatre structures dans les régions frontale, temporale, pariétale, occipitale et sous-corticale ainsi que dans le cervelet ont été identifiées comme associées aux SPCD. L'atrophie frontale semble être le prédicteur le plus significatif des SPCD. La 3ième étude s’inscrit en continuité et en perspective de ce travail de thèse. Elle a pour but d’explorer ces questions chez des patients atteints de MA associée à des co-lésions de MCL et MCV / Alzheimer's disease (AD) is the most common neurodegenerative disease. AD is characterized by cognitive and functional impairment often associated with Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia (BPSD). Longitudinal studies of pathophysiological correlations of BPSD are rare and difficult to evaluate due to large heterogeneities in the populations studied. Associated with clinical expertise, neuroimaging provides crucial clues to understand the neuroanatomic correlates of the most disabling BPSD in AD. It seems important to consider in the research, AD with some neurodegenerative and vascular co-pathologies. Indeed, while young patients are the most affected by pure lesions, aging favors the appearance of co-lesions related to AD and Lewy body disease and cerebrovascular diseases.Supported by a bibliographic work on AD and its co-lesions, this work is based on 3 complementary studies. The first concerns a literature review aimed at evaluating neuroradiological correlates of BPSD in AD. Bibliographic search has led to 118 studies evaluating this objective. A global pattern of cerebral cortical brain regions has been proposed to support the strong involvement of the frontal region. Also, methodological strategies have been suggested to help direct future research. The aim of the second study was to evaluate whether the profile of cerebral atrophy could determine the risk of developing BPSD in AD. A volumetric analysis of MRI data was performed to evaluate regional atrophy by including 53 patients with no significant BPSD at baseline and 40 controls. Twenty-four structures in the frontal, temporal, parietal, occipital and subcortical regions as well as in the cerebellum were identified as associated with BPSD. Frontal atrophy appears to be the most significant predictor of BPSD. The third study is in continuity of this work of thesis. It is intended to explore these issues in patients with AD associated with co-lesions

De nombreuses méthodes ont été développées pour estimer l’âge au décès de l’adulte mature. De plus, l’observation de certaines lésions dégénératives amène parfois l’anthropologue à classer un sujet chez les individus âgés, plus spécifiquement lorsqu’elles atteignent la colonne vertébrale. Or si l’ostéoarthrose rachidienne a fait l’objet de nombreux articles en paléopathologie, l’exploitation de l’ensemble des articulations vertébrales au sein d’une méthodologie est quasi inexistante. Ainsi, afin de déterminer le rôle d’une étude paléopathologique dans le vieillissement osseux, nous avons mis au point une méthode originale d’enregistrement des données.Cette méthode, basée sur un découpage topographique du rachis et un système de cotation des lésions arthrosiques, permet d’étudier l’atteinte dégénérative grâce à l’obtention d’un score de sévérité pondéré à l’état de conservation de la vertèbre. Le matériel d’étude est constitué de 750 individus répartis équitablement sur 3 périodes historiques (médiévale, moderne et contemporaine) permettant ainsi d’effectuer une comparaison diachronique des résultats. Les 250 individus constituant l’échantillon contemporain proviennent de collections documentées (Schoten, Belgique ; Bologne, Italie ; Sassari, Sardaigne). L’âge des sujets ostéoarchéologiques a été estimé grâce aux méthodes utilisant la surface auriculaire de l’os coxal (Lovejoy, 1985 et Schmitt, 2005). La même estimation a été faite sur les collections âge/sexe connus afin de déterminer le pourcentage d’erreur commis sur nos échantillons médiéval et moderne. Pour chaque articulation rachidienne nous avons testé statistiquement la relation entre l’âge au décès et les scores de sévérité, ainsi que les dissemblances d’atteinte en fonction du sexe et de la latéralité. Des études qualitatives ont également été entreprises, permettant ainsi d’observer l’expansion des modifications dégénératives en fonction des différentes classes d’âge.Au terme de ce travail de recherche, nous avons constaté l’existence d’une relation entre l’âge et la sévérité des atteintes dégénératives vertébrales. Cependant ce lien est modéré par divers facteurs variant en fonction des articulations et des segments vertébraux. Parmi ces facteurs, nous avons relevé le sexe et la latéralité. Des informations concernant le mode de développement des lésions dégénératives rachidiennes ont également été acquises. Ainsi, nous avons observé que l’OA se développait dans un premier temps de manière progressive le long du rachis, puis, avec l’âge et selon le type d’articulation, les lésions se concentrent sur les mêmes vertèbres (celles étant le plus soumises aux forces biomécaniques). C’est également sur ces mêmes vertèbres que se manifestent les lésions les plus sévères. Ainsi, il semble indispensable, lors d’une étude paléoépidémiologique, d’avoir un nombre minimum de vertèbres et parmi celles-ci les vertèbres les plus sollicitées en pré requis. De plus, nous préconisons lors d’un examen paléopathologique, de considérer plus que la sévérité même de la lésion, le nombre de zone atteintes comme estimateur de l’âge au décès. / Various methods have been developed to estimate age at death of adults and anthropologists sometimes use degenerative vertebral lesions. In paleopathology contrary to vertebral degenerative disease (VDD) that has been extensively studied, the whole vertebral joints have almost never been investigated by standardized methodology that allows approximating the epidemiological performance of various vertebral joints in relation to articular degeneration. In order to better define the paleoepidemiological aspects of bone ageing we have developed a research program based on the recording of degenerative lesions in the vertebral joints.This approach is based on a topographic division of spine and a grading system of degenerative lesions, permits the study VDD using “a severity score” according to the state of vertebral preservation. We studied 750 spines provided equally from three samples (medieval, modern and contemporary) to compare periods. The 250 contemporary spines are from documented collections of Schoten (Belgium), Bologna (Italy) and Sassari (Sardinia). Age estimation was made for each archaeological sample using methods based on the observation of the sacro-iliac joint surface (Lovejoy, 1985 and Schmitt, 2005). The same estimation of age has been made with known sex and age collections in order to calculate error estimates. For each joint of the spine, statistical tests have been made to study relationship between the age at death and “the severity score” and to compare variability between sex and spine laterality. Quantitative studies have also been made to observe degenerative change resulting from advancing age.At the end of this work, we observed the relation between age and the severity of VDD. That link can vary according to joint type, spinal segment and various factors such as sex or laterality. Information concerning the evolution of degenerative lesions has been acquired. VDD appears initially to progressively affect the entire spine and then with aging, degenerative lesions focus on the same vertebrae (those that are the most used biomechanically). Those vertebrae always show the most severe lesions. Thus it is essential for paleoepidemiologic studies to include a minimal number of vertebrae and among them those that are the most used. We also suggest considering the number of affected zones to estimate age at death instead of the lesion severity.