Le traumatisme craniocérébral (TCC) est une condition médicale sérieuse qui découle des suites d’un accident et entraîne son lot de complications dans différentes sphères de fonctionnement, bouleversant entre autres la dynamique familiale en inversant les rôles de chacun. Les personnes vivant avec les séquelles (tant physiques que neuropsychologiques) d’un TCC sont de plus en plus nombreuses en raison des avancées médicales et de la rapidité avec laquelle on dispense désormais les soins préhospitaliers d’urgence. De ce fait, bon nombre de victimes, souvent de jeunes adultes, nécessitent de l’assistance pour des tâches courantes et ce, sur une base quotidienne (Lefebvre et al., 2005). En raison des atteintes neuropsychologiques conséquentes à un traumatisme modéré ou sévère, cuisiner de façon autonome représente une activité de la vie quotidienne pouvant s’avérer difficile pour des personnes ayant subi un traumatisme craniocérébral. L’objectif de ce projet était de comparer le taux d’efficacité d’une assistance technologique, en l’occurrence une cuisinière intelligente, avec celle d’une intervention humaine dans un contexte de réalisation d’une tâche de cuisine. Le protocole de recherche impliquait la réalisation d’une recette à deux reprises, soit une fois avec chaque mode d’assistance. Au total, cinq participants âgés entre 34 et 70 ans ont complété les expérimentations et ont démontré de l’ouverture en regard de cette technologie. Les résultats ont démontré que le prototype de cuisinière intelligente utilisé pour réaliser cette étude était bel et bien en mesure de fournir l’assistance nécessaire aux personnes TCC et ce, peu importe leur profil cognitif. Cette recherche a permis de constater l’efficacité de l’outil technologique, bien que d’autres recherches seront nécessaires dans le futur afin de fournir une cuisinière qui soit sécuritaire et fiable à d’autres populations présentant diverses atteintes cognitives.

Environ 500 000 enfants au Canada souffrent de maladies génétiques rares. Chacune de ces pathologies causant divers problèmes de santé et touchant un nombre restreint d'individus, nos connaissances des mécanismes sous-jacents et des possibles approches thérapeutiques sont ainsi limitées. Néanmoins, les progrès actuels des technologies de séquençage de l'ADN permettent désormais de découvrir efficacement de nouveaux gènes impliqués dans les maladies neuronales. Grâce à cette approche, le gène de la Tenascin R (TNR) a récemment été identifié comme étant à l'origine d'une maladie neurologique rare. Jusqu'ici, il a été montré chez un enfant souffrant de troubles du développement neurologique que des mutations de la TNR sont associées à une ataxie cérébelleuse et un retard de développement global. TNR est une glycoprotéine de la matrice extracellulaire exclusivement exprimée dans le système nerveux central. Elle participe à la régulation de l'extension et la régénération de l'axone, mais également à la synaptogenèse, la croissance et la migration neuronales. Néanmoins, nos connaissances du rôle de la TNR dans les processus neurodéveloppementaux se basent sur des travaux réalisés chez des rongeurs, et la fonction de cette protéine au cours du développement du cerveau humain demeure inconnue. L'objectif de mon projet de recherche est d'investiguer le profil développemental de cellules progénitrices neuronales humaines (NPCs) issues du patient mentionné ci-dessus, et de déterminer si les anomalies observées au sein du cerveau humain présentant une mutation de TNR sont liées à une altération de la migration, maturation ou encore intégration fonctionnelle des neurones. Grâce à ces travaux, il sera possible d'acquérir des informations importantes sur la fonction de la TNR dans la migration et la maturation des neurones humains. Ce programme de recherche approfondira également notre compréhension des mécanismes fondamentaux régulant le développement neuronal des NPCs issues de patients, ceci étant essentiel à la conception de stratégies thérapeutiques ainsi qu'à la validation de médicaments. / Approximately 500,000 children in Canada are affected by rare genetic disorders. Each specific disorder causes several health problems and affects a small number of individuals, therefore our knowledge about mechanisms underlying the disease and possible therapeutic interventions are strongly limited. However, the progress in DNA sequencing technologies now provides an effective way to discover new genes involved in neuronal diseases. Using this innovative approach, Tenascin R (TNR) gene has been recently identified as novel rare neurological disease-causing gene. So far, it has been showed, in a child affected by neurodevelopmental disorder, that mutations in TNR correlate with cerebellar ataxia and global development delay. TNR is a member of extracellular matrix glycoproteins and is exclusively expressed in the central nervous system. TNR contributes to the regulation of axon extension and regeneration, but also to synaptogenesis, neuronal growth and migration. However, our knowledge about the role of TNR in different neurodevelopmental processes is based on experimental work performed in rodents, and the function of this protein in human brain development remains unknown. The aim of this research project is to study the developmental profile of human neuronal progenitor cells (NPCs) derived from the above-mentioned patient and control subjects and to determine whether abnormalities observed in the human brain with TNR mutation are linked to affected neuronal migration, maturation or functional integration. This work will provide crucial information on TNR function during migration and maturation of human neurons. This research project will also deepen our understanding of fundamental mechanisms regulating neuronal development of patient-derived NPCs which will be crucial for designing treatment strategies and drug testing/validation.

Titre de l'écran-titre (visionné le 5 septembre 2023) / L'instabilité génomique est considérée comme l'une des « caractéristiques du cancer ». Au cours des dernières décennies, divers processus de réparation de l'information génétique ont été découverts, nous permettant de mieux comprendre comment la dérégulation de ces processus peuvent conduire au développement du cancer. Notre groupe de recherche s'intéresse particulièrement au processus de réparation des cassures double-brin (DSBs) de l'ADN, la forme la plus nocive de dommages à l'ADN. La jonction d'extrémités non homologues canonique (c-NHEJ) et la recombinaison homologue (HR) sont les principales voies de réparation des DSBs. Afin d'enclencher la réparation des DSBs, les cellules régulent soigneusement le choix entre ces deux processus de réparation. Le processus de résection de l'ADN facilite le choix entre ces voies de réparation. La résection de l'ADN est caractérisée par la dégradation de l'ADN pour créer un long substrat d'ADNsb favorisant la réparation par HR. En revanche, l'inhibition de la résection de l'ADN favorise la réparation des DSB par la voie c-NHEJ. Les mutations de perte de fonction des protéines impliquées dans la facilitation de la résection de l'ADN conduisent souvent à des troubles génétiques et au développement de cancers. Le développement du cancer a souvent été associé à des mutations de BRCA1, une protéine impliquée dans la résection de l'ADN et le processus de réparation des RH. La létalité synthétique est devenue un concept important dans la réparation de l'ADN et la recherche sur le cancer. Il décrit le phénomène par lequel l'inactivation simultanée de deux événements conduit à la létalité cellulaire, même si chaque événement individuellement est toléré. Le traitement contre le cancer basé sur la létalité synthétique le plus efficace qui ait été développé jusqu'à présent utilise les inhibiteurs de PARP (PARPi). PARP-1 dans une protéine impliquée dans divers processus cellulaires, dont la régulation de la réparation de l'ADN. Il a été constaté que l'inhibition de PARP-1 est synthétiquement létale avec un déficit en HR. Les tumeurs déficientes en HR, sont sensibles aux PARPi alors que leurs homologues cellulaires normaux HR-compétents tolèrent le traitement. Cependant, bien qu'il s'agisse d'une option de traitement prometteuse, de nombreux patients développent encore une résistance aux PARPi. Une façon par laquelle les tumeurs déficientes en BRCA1 développent une résistance à PARPi est la réactivation de la résection de l'ADN. En l'absence de BRCA1 fonctionnel, les inhibiteurs de la résection de l'ADN empêchent l'utilisation de HR pour la réparation des DSBs. Des mutations de perte de fonction dans ces inhibiteurs de la résection de l'ADN entraînent la réactivation de la résection de l'ADN et de la HR. Par conséquent, il est important de comprendre la relation entre les protéines qui facilitent la résection de l'ADN et celles qui l'inhibent. Avec cette compréhension, de meilleures approches pour atténuer le développement de la résistance peuvent être développées. Dans cette thèse, nous approfondissons la relation entre l'inhibition de la résection de l'ADN et le développement de la résistance aux PARPi. Nous discutons du processus de résection de l'ADN et de la façon dont divers inhibiteurs de la résection de l'ADN fonctionnent pour inhiber la réparation par RH. Nous décrivons une méthode pour développer de nouveaux inhibiteurs chimiques qui peuvent être utilisés pour cibler MRE11, une composante importante de la machinerie de résection de l'ADN. De plus, nous avons identifié un nouvel inhibiteur de la résection de l'ADN, DYNLL1, et caractérisons son rôle dans l'inhibition de la résection de l'ADN. Enfin, nous contribuons davantage à la compréhension du mécanisme d'action d'un inhibiteur connu de la résection de l'ADN, RIF1. En outre, nous identifions une nouvelle interaction synthétique létale entre RIF1 et MRE11 qui pourrait être avantageuse dans le développement d'un nouveau traitement contre le cancer avec un défaut dans l'une ou l'autre des protéines. En résumé, nous décrivons de nouveaux mécanismes d'action pour la régulation négative de la résection de l'ADN impliquant DYNLL1 et RIF1. De plus, ces résultats placent MRE11 au cœur de la régulation de la résection de l'ADN, soulignant l'importance du développement de nouveaux inhibiteurs chimiques qui le ciblent. / Genomic instability is considered to be one of the "Hallmarks of Cancer". In recent decades, research on the topic has uncovered various DNA repair processes that cells use to maintain genome stability. This has also given us a better understanding of how errors from and dysregulation of these processes can lead to cancer development. Our research group is particularly interested in the repair process for DNA double-strand breaks (DSBs), the most harmful form of DNA damage. Canonical Non-Homologous End-Joining (c-NHEJ) and Homologous (HR) Recombination are the major DSB repair pathways. In order to facilitate proper DSB repair, cells carefully regulate the choice between these two repair processes. One manner in which cells facilitate the choice between these two pathways is through the process of DNA resection. DNA resection is the degradation of DNA following DSB induction to create a long ssDNA substrate that favours HR repair. In contrast, inhibition of DNA resection favours DSB repair through the c-NHEJ pathway. Loss-of-function mutations of proteins involved in facilitating DNA resection often lead to genetic disorders and cancer development. Cancer development has often been associated with mutations in BRCA1, a protein involved in the DNA resection and HR repair process. Synthetic lethality has become an important concept in DNA repair and cancer research. It describes the phenomenon wherein the simultaneous occurrence of two events leads to unviability or lethality, in this case of the cell, even though each event individually is tolerated. In cancer research, this has been taken advantage of when developing novel treatments particularly in cancer types with a frequently occurring mutation. The most successful synthetic lethality-based cancer treatment that has been developed thus far has been PARP inhibitors (PARPi). PARP-1 in a protein involved in various cellular processes, including the regulation of DNA repair. It was found that PARP-1 inhibition is synthetically lethal with a deficiency in HR. It was found that HR-deficient tumours, especially those with a loss-of-function mutations in BRCA1, are sensitive to PARPi treatment whereas their HR-proficient normal cell counterparts tolerated the treatment. In the clinic, this meant that patients with cancers that are BRCA1-deficient can be effectively treated with PARPi. However, although a promising treatment option, many of the patients still develop PARPi resistance requiring the need for other treatment options. It has been found that one manner in which BRCA1-deficient tumours develop PARPi-resistance is through the reactivation of DNA resection. In the absence of functional BRCA1, DNA resection inhibitors prevent the use of HR for the repair of DSBs. One of the ways these tumours develop PARPi-resistance is by developing loss-of-function mutations in these DNA resection inhibitors. These mutations lead to the reactivation of DNA resection and HR. Therefore, it is important to understand the relationship between proteins that facilitate DNA resection and those that inhibit it. With this understanding, better approaches for mitigating development of resistance can be developed. To further understand the relationship between DNA resection inhibition and PARPi-resistance development, we discuss what is known in the literature about the DNA resection process and how various DNA resection inhibitors work in order to inhibit HR repair. We describe a method for developing novel chemical inhibitors that can be used to target DNA repair proteins using MRE11--an important component of the DNA resection machinery--as an example. Furthermore, we identify a novel DNA resection inhibitor, DYNLL1, and characterize its role in DNA resection inhibition. Lastly, we contribute further to the understanding of the mechanism of action of a known DNA resection inhibitor, RIF1. Furthermore, we identify a novel synthetic lethal interaction between RIF1 and MRE11 that could be advantageous in the development of novel cancer treatment with defect in either protein. In summary, we describe novel mechanisms of action for the negative regulation of DNA resection involving DYNLL1 and RIF1. Furthermore, these results put MRE11 at the heart of DNA resection regulation highlighting the importance of development of novel chemical candidates that target it.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / La manutention manuelle de charge est particulièrement à risque pour les blessures au bas du dos, notamment parce qu'elle comporte plusieurs exigences qui augmentent ces risques. Puisque les exigences de travail sont variables d'une tâche à l'autre, les manutentionnaires doivent s'y adapter en employant différentes façons de faire. Les manières de positionner et de déplacer les pieds pour saisir, déposer ou transférer des charges figurent parmi les techniques que les manutentionnaires mettent en œuvre pour s'adapter aux diverses contraintes du travail. Les techniques de pieds et leur impact biomécanique sur les chargements lombaires doivent toutefois être documentés davantage pour bien comprendre leur rôle dans le travail de manutention. L'objectif général de cette thèse était de documenter les différentes techniques des manutentionnaires quant à leurs façons de positionner et de déplacer les pieds dans une tâche de manutention libre selon leur expérience et différentes conditions environnementales, puis de vérifier l'impact de ces techniques sur les chargements lombaires. Pour ce faire, une taxonomie a été développée pour caractériser les positionnements et les déplacements des pieds des manutentionnaires. Les positionnements et les déplacements caractérisés à l'aide de cette taxonomie ont été associés aux chargements lombaires pour vérifier leur impact biomécanique. Les résultats de cette thèse indiquent que les techniques de positionnement des pieds permettant de transférer des charges rapidement augmenteraient les efforts asymétriques au bas du dos, alors que les techniques favorisant davantage la symétrie seraient moins efficientes. Ce dernier type de techniques serait plus fréquemment observé lors des levages à partir du niveau du sol, particulièrement chez des manutentionnaires experts. Il serait aussi observé surtout lorsque les manutentionnaires sont libres de travailler à leur rythme ou lorsqu'ils transportent les charges sur une longue distance. Cette thèse montre que les techniques de positionnement et de déplacement des pieds sont un indicateur du type de risque auquel s'exposent les manutentionnaires. Elle propose donc de considérer les pieds comme des points de repère pour réaliser des évaluations ergonomiques et d'élaborer des formations aux manutentionnaires. Une suite logique à cette thèse serait d'étudier le lien entre techniques de positionnement des pieds utilisées et les objectifs des manutentionnaires afin de mieux connaitre pourquoi ils adoptent leurs techniques. / Manual materials handling is particularly at risk for low back injuries, notably because there are many environmental and personal factors contributing to increase the risk of injury. These risk factors vary greatly from one task to another, and handlers have to constantly adapt their working techniques. Feet positionings and displacements techniques appear among the many ways to adapt to these workplace demands. Feet techniques and their impacts on low back loading have to be further documented to understand their rolein manual materials handling. The objective of this thesis was to document handlers' feet techniques during free handling tasks. The goal was also to verify how expertise and environmental factors may affect feet positionings and displacements behaviors, and their impacts on low back loading. A taxonomy was developed to characterize foot positionings and displacements, and they were associated with low back loading. Results indicate that certain feet techniques may be effective to transfer loads faster, but they increase asymmetry of efforts. In contrast, feet techniques that ensure symmetry are less time-efficient. This last type of feet techniques is more frequently observed when handlers lift the load from near-ground level, especially expert handlers. These techniques are also observed more frequently when handlers were free to perform the task at their own pace or when they transported loads over a long distance. This thesis shows that foot positionings and displacements are an indicator of the type of risk of low back loading. It suggests to consider feet techniques as reference points for ergonomic evaluations and for developing training sessions for handlers. A logical follow-up to this thesis would be to study feet positionings and displacements according to handlers' goals when they perform handling tasks to understand better why they use their feet techniques

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / Contexte: Les pratiques de faible valeur dans les soins de traumatologie pour adultes sont fréquentes. Cependant, il existe un manque important de connaissances sur celles-ci dans les admissions pour traumatismes pédiatriques. Les objectifs de cette étude étaient d'estimer l'incidence des pratiques cliniques de faible valeur et d'évaluer les variations inter hospitalières. Méthodes: Les recommandations des guides de pratique clinique identifiées dans une revue de la portée ont été analysées afin d'identifier les recommandations relatives aux pratiques qui devraient être évitées. Pour évaluer la variation inter hospitalière, nous avons utilisé des modèles linéaires généralisés multiniveaux pour générer des coefficients de corrélation intraclasse, à l'aide des données du registre de traumatologie du Québec sur toutes les admissions pour blessures pédiatriques (0-16 ans) de 2013 à 2020. Résultats: Nous avons identifié 18 pratiques de faible valeur, dont 11 ont pu être évaluées. Notre population d'études comprenait 14,137 patients dont 34 % étaient âgés de 12 ans et plus et 62% étaient des hommes. Trois pratiques présentaient des incidences > 10 % et des variations inter-hospitalières modérées à fortes: consultation neurochirurgicale pour traumatisme cérébral léger (TBI; 21%, ICC=11%), admission à l'hôpital en cas de TBI léger isolé (15%, ICC=20%), et admission à l'hôpital en cas de traumatisme abdominal par objet contondant isolé avec scanner négatif (26%, ICC=20%). Les incidences de l'imagerie de faible valeur, de l'admission en soins intensifs et de la prise en charge chirurgicale étaient toutes inférieures à 10%, mais les variations inter hospitalières de la reprise du scanner après le transfert, en cas de trauma crânien léger et l'admission en soins intensifs en cas de trauma crânien léger étaient modérées à élevées. Conclusion: Nous avons identifiés trois pratiques cliniques ayant une incidence élevée, présentant des variations inter hospitalières significatives. Ces pratiques peuvent être ciblées pour des interventions de désadoptions. Cependant, nous devrions identifier les déterminants de ces pratiques ainsi que les obstacles et les facilitateurs de leur désadoptions. / Background: Low-value clinical practices are one of the most important areas of excess healthcare spending. Research has suggested that low-value practices in adult trauma care are frequent and subject to significant inter-hospital variation. However, there is a major knowledge gap on low-value care for pediatric injury admissions. Objectives: 1) Estimate the incidence of low-value practices 2) Evaluate inter-hospital practice variations. Methods: Low-value practices identified in a recent scoping review and expert consultation study were screened to identify recommendations pertaining to pediatric injury care. We then estimated incidences of low-value practices using data from the Québec trauma registry on all pediatric (0-16 years of age) injury admissions to any of the 59 provincial trauma centers from April 2013 to March 2020. To evaluate inter-hospital practice variations in adherence, we used multilevel generalized linear models to generate intraclass correlation coefficients (ICCs) interpreted as low if <5%, moderate if 5-20% and high if >20%. Results: We identified 18 low-value practices of which 11 could be evaluated using trauma registry data; Our study population comprised 14,137 patients including 62% males and 34% aged ≥ 12 years. Three practices had incidences > 10% and moderate to strong inter-hospital variation: neurosurgical consultation for mild traumatic brain injury (TBI; 21%, ICC=11%), hospital admission in isolated mild TBI (15%, ICC=20%), and hospital admission in isolated blunt abdominal trauma (26%, ICC=20%). Incidences of low-value imaging, ICU admission and surgical management were all <10% but inter-hospital variation of post-transfer repeat CT, repeat head CT for mild TBI, and ICU admission in mild TBI were moderate to high. Conclusions: We identified three low-value clinical practices in pediatric trauma care that can be measured with trauma registry data, have high incidence and significant inter-hospital variation. Before de-implementing, we should identify the determinants of these practices and barriers and facilitators to their de-implementation.

Ce mémoire porte sur l'évaluation de la qualité du contrôle moteur suite à une entorse latérale de la cheville (ELC). La validité concomitante et discriminante de la variable indicatrice de performance (distance maximale atteinte) au Star Excursion Balance Test (SEBT) a été étudiée dans le premier volet de ce mémoire. Le deuxième volet a permis, pour sa part, de déterminer si les militaires avec ELC présentaient des altérations du contrôle moteur par le biais de variables de stratégies motrices globales et segmentaires. Nos résultats principaux démontrent 1) l'excellente validité concomitante et discriminante de la mesure principale au SEBT lorsqu'une procédure standardisée est utilisée et, 2) la présence d'altérations du contrôle moteur chez les militaires avec ELC. En conclusion, nos travaux supportent l'importance d'évaluer la qualité du contrôle moteur suite à une ELC avec un test tel le SEBT.

L’exposition aux rayonnements ultraviolets (UV) solaires est un facteur de risque puisqu’ils induisent des dommages sur l’ADN responsables des mutations signatures retrouvées dans les cancers cutanés. Les principaux dommages induits sont les dimères cyclobutiliques de pyrimidine (CPD) et les photoproduits 6-4 de pyrimidine pyrimidone (6-4 PP). Étant très mutagènes, la cellule a mis en place des mécanismes de protection afin d’éliminer le dommage avant la survenue de mutations. La voie de réponse au dommage (DDR) est activée suite à une agression aux UV afin de détecter et signaler le dommage à la voie signalétique appropriée (réparation, mort cellulaire). La voie DDR est bien définie après une exposition à une dose unique d’UV, mais les conséquences d’une irradiation chronique aux UV (CLUV) et sa pré-stimulation précédant une dose unique sont méconnues. Nos résultats attestent que la CLUV impacte différemment le cycle cellulaire et la voie de réparation comparée à une dose unique d’UV. De même, elle induit des changements transcriptomiques et protéomiques affectant différentes voies de la DDR. Nous avons aussi démontré que la pré-stimulation par la CLUV améliore la réparation des CPD bien que le traitement CLUV induise des CPD résiduels. Cette augmentation de réparation est confirmée par l’augmentation du niveau de DDB2 et XPC au niveau de la chromatine, deux protéines essentielles dans la reconnaissance du dommage induit par les UV. Finalement, nos analyses confirment la persistance et la tolérance des CPD résiduels dans le génome s’accumulant préférentiellement dans l’hétérochromatine et semblent favoriser l’instabilité chromosomique. Ces données permettent de démontrer les conséquences d’un conditionnement cellulaire sur la modulation de différents mécanismes cellulaires, apportant indéniablement un apport dans la compréhension de la néoplasie induite par les UV. / Ultraviolet (UV) solar exposure is a risk factor for humans since they are responsible for skin cancer induction. UV is a genotoxic agent compromising DNA integrity, resulting in modifications of its structure by pyrimidine dimerization. This dimerization induces conformational changes, which are the consequence of DNA distortion. The two main types of UV-induced DNA damage are the cyclobutane pyrimidine dimers (CPD) and the 6-4 pyrimidine pyrimidone (6-4 PP). Both are involved in mutagenesis by the induction of signature mutations found in cutaneous cancers. Therefore, it is important to understand the fate of these damage and their consequences on the genome. However, cells have protection mechanisms to eliminate damage before their conversion into mutations. These mechanisms allow the activation of the DNA damage response pathway (DDR) in order to detect and signal the damage using the appropriate signalling pathway. Depending on the severity and the amount of DNA damage, cells will repair them or simply eliminate the cell with damaged DNA using the appropriate cell death pathway. While the activation and cellular consequences of these pathways has been well studied after a single UV dose, in real life, we are more exposed to repeated chronic low UV doses (CLUV). Likewise, we do not know the influence of cell conditioning on the different DDR responses, i.e., are cells able to improve their cellular stress response after a pre-stimulation by a CLUV? Thus, we have studied the differences in the activation and regulation of the DDR pathway after a single UV irradiation, a CLUV treatment, and a pre-stimulation by the CLUV treatment followed by a single UV irradiation. We have analyzed more extensively the nucleotide excision repair (NER) pathway, which is activated after UV-induced DNA damage. First, we have developed a chronic irradiation protocol to study its impact on the main DDR mechanisms but also to understand the potential changes induced by such a treatment. Our results demonstrate that CLUV differently affects cell cycle and NER compared to a single UV dose. Furthermore, CLUV induces both transcriptomic and proteomic changes, highlighting the importance to determine the consequences associated with a CLUV irradiation. Our results confirm that the DDR response can be modulated depending on the type of UV protocol used. Subsequently, we were particularly interested in the NER pathway, which is the main mechanism activated after the damage signalling. We have shown that the CLUV treatment induced CPD that are not repaired, but that CLUV pre-stimulation improve the NER efficiency of newly formed CPD which is up to 6 times faster compared to cells receiving only a single UV dose. We then studied the protein levels of DDB2 and XPC, two proteins involved in the DNA damage recognition in the NER pathway. We have quantified their regulation following a CLUV treatment. Our analysis shows that DDB2 and XPC are 2 to 3 times more abundant at the chromatin after a CLUV treatment, suggesting an adaptive potential of the NER pathway. Finally, the consequences of the residual CPD induced by the CLUV treatment have been studied and our analysis shows that they are tolerated in the genome since cells are able to divide even in their presence. These residuals damage are preferentially found at heterochromatin level and at the TT dipyrimidine site, but seem to promote chromosomal instability as we found an increase of sister chromatid exchange. Our results shed some light of key element regarding cell conditioning by the CLUV treatment as well as the potential adaptive cellular mechanisms involved. Finally, this thesis brings new information in the understanding and the modulation of the DDR pathway according to the use of UV regimen.

Les condylomes acuminés peuvent se définir comme des lésions intraépithéliales, causées par une infection virale du papillome humain. Ces lésions se développpent dans l'épithélium pavimenteux de la région ano-génitale. Bien qu'ayant toujours été présents au col utérin, ils ont été rarement rapportés. En 1976, le col utérin a été reconnu comme un endroit propice au développement des lésions condylomateuses surtout lorsqu'il s'agit de surfaces planes par opposition aux surfaces papillaires. L’examen cytologique des lésions condylomateuses fait voir là présence de deux types de cellules: les koilocytes et les dyskérotocytes. Les condylomes plans ont des caractéristiques propres: - parmi les lésions intraépithéliales, ils se trouvent le plus fréquemment au col utérin; - le groupe de personnes les plus affectées est relativement jeune (21-25 ans); - dans le passé, ces lésions étaient diagnostiquées comme des dysplasies; - et l'examen cytologique démontre que les cellules provenant des lésions planes ont la même cy to morphologie que le condylome acuminé. À cause de sa morphologie cellulaire et la structure plane de la surface de l'épithélium, ces lésions ont été appelées condylomes plans pour les distinguer du condylome papillaire classique. La proposition voulant que les lésions planes soient des condylomes suppose évidemment que l'agent étiologique soit le virus du papillome et que ce dernier pourrait jouer un rôle important dans le développement du cancer du col utérin. Au début, une telle affirmation faisait place à une grande incertitude quant à la terminologie, l'identification histologique et l'étiologie des lésions condylomateuse du col utérin. La présente étude se propose comme objectif principal de vérifier si la lésion plane est d’étiologie virale; d'établir les critères morphologiques qui pourraient aider à faire un diagnostic qui permettrait de distinguer le condylome de la dysplasie dans le col utérin. Des observations au microscope électronique de lésions condylomateuses ont révélé la présence de particules virales dans 58.88% des condylomes et 3440% des cas où le condylome était associé avec la dysplasie. La structure des particules virales correspondait à la morphologie du virus du papillome humain. La présence d'antigènes du virus du papillome humain détectés à l'aide de la technique peroxydase-antiperoxydase, a confirmé le type de virus présent dans les lésions condylomateuses. L'antigène du virus du papillome humain fut trouvé dans 62.63% des cas de condylome et dans 20.40% des cas de condylome associé à de la dysplasie. L'interaction virus-cellule épithéliale se manifeste par une altération de la différenciation cellulaire. Cette différenciation anormale est manifestée par la formation de trois cellules distinctes: les koilocytes qui sont des cellules montrant une zone perinucléaire claire entourée d'une zone dense composée de tonofilaments; les dyskérotocytes étant des cellules avec un cytoplasme dense et très kératinisé; et occasionnellement des cellules "foncées" ayant une apparence fusiforme avec un cytoplasme dense. Les altérations morphologiques causées par l'effet cytopathique du virus nous ont permis d'établir des critères histologiques permettant de différencier le condylome de la dysplasie. Le condylome est une infection génératrice de virus du papillome humain dans lequel on observe l'effet cytopathique des virus (koilocytes), les particules virales et où l'antigène viral peut être détecté. La dysplasie ne montre pas de koilocytes. Elle est dépourvue de particule virale et on note une absence d'antigène viral. Le condylome associé avec la dysplasie est décrit comme un troisième type de lésion. Il comprend 34.02% de toutes les lésions condylomateuses étudiées. La morphologie de ce type de lésions correspond à une association des caractéris tiques du condylome et de la dysplasie. Il est considéré comme une étape intermédiaire dans la progression du condylome vers la dysplasie. L'ensemble de toutes ces observations renforce l'idée que des lésions condylomateuses du col utérin peuvent être considérées comme une première étape dans la séquence des altérations qui précèdent le carcinome envahissant du col utérin. / Montréal Trigonix inc. 2018

Introduction : Les traumatismes thoraciques sont, selon leur sévérité, une cause fréquente de mortalité, de morbidité, d'hospitalisation et d'incapacité en traumatologie. Les traumatismes thoraciques mineurs fermés (TTM) sont souvent traités dans un contexte ambulatoire. Une complication potentielle est le développement d’un hémothorax retardé. Il n'existe actuellement aucun consensus sur la meilleure façon de classifier les hémothorax retardés. L’objectif de l’étude est d’évaluer l’accord inter et intra-observateur, et donc la fiabilité, de trois méthodes de classification d’hémothorax retardé chez des patients se présentant à l’urgence pour un traumatisme thoracique mineur fermé (TTM) qui développent un hémothorax entre une et deux semaines suivant le traumatisme. Méthodes : Cette étude est une analyse secondaire d’une étude de cohorte multicentrique prospective de patients s’étant présentés dans un de quatre départements d’urgence canadiens. Un échantillon aléatoire de 50 radiographies pulmonaires a été sélectionné parmi les patients recrutés suite à un TTM entre novembre 2006 et novembre 2010. Les radiographies pulmonaires postéro-antérieures (PA) et latérales ont été soumises à huit médecins évaluateurs (deux par groupe), de quatre spécialités différentes (urgence, chirurgie, radiologie et médecine familiale), pour interprétation utilisant chacune des trois méthodes de classification mise à l’étude. Ensuite, au moins deux semaines plus tard, un médecin de chacune des spécialités a réinterprété de nouveau les mêmes radiographies pulmonaires, en utilisant ces mêmes trois méthodes de classification. Des coefficients de corrélation intraclasse (ICC) ont par la suite été calculés afin de déterminer l’accord inter et intra-observateur pour chacune des trois méthodes de classification. Résultats : Nous avons déterminé que deux des trois méthodes de classification, soit celle utilisée par Misthos et al. (1) - pour les vues radiographiques postéro-antérieures – ainsi que celle basée sur le calcul de ratios – pour les vues latérales – démontraient des accords inter-observateurs plus élevés. La méthode de Misthos et al. (1) démontre, cependant, une meilleure homogénéité, avec des intervalles de confiance plus étroits ICC global 0.56 (0.47-0.64). De plus, nous avons démontré que la troisième méthode de classification à l’étude, soit celle basée sur l’impression subjective du clinicien, qui est aussi celle qui représente la façon actuelle de fonctionner en clinique, démontre le plus faible accord entre observateurs ICC global 0.44 (0.34-0.53). Cependant, nous n’avons pu démontrer de différence iv statistiquement significative entre ces valeurs lorsque soumises à des épreuves statistiques (p = 0.7319). Conclusion : Cette étude n’a pu démontrer une différence statistiquement significative entre les méthodes de classification évaluées. Cependant, on note des valeurs d’accord plus élevées pour celle basée sur une étude par Misthos et al. (1) ainsi que celle basée sur le calcul des ratios. La troisième méthode, basée sur l’impression subjective du clinicien, démontre la plus faible valeur d’accord au travers différentes spécialités d’évaluateurs. Une future étude, avec un échantillon plus important de radiographies, pourrait déterminer si une différence statistiquement significative existe entre ces méthodes de classification et advenant le cas, la possibilité d’une relation entre la méthode plus fiable de classifier les hémothorax post-traumatiques retardés et des mesures cliniques objectivables, dans le but de valider sa capacité d’aider à prédire quels sont les patients les plus à risque de se détériorer sur le plan fonctionnel et qui bénéficieraient donc d’un suivi plus étroit par leur professionnel de la santé. / Introduction: Thoracic trauma is, depending on severity, a frequent cause of mortality, morbidity, hospitalization and incapacity. Minor closed thoracic injuries are often treated on an outpatient basis. One potential complication is the development of a delayed hemothorax. Currently, there is no consensus on the classification of delayed hemothoraces. The goal of this study is to evaluate the level of inter and intra-rater agreement, and therefore reliability, with respect to three classification methods for delayed hemothoraces in patients presenting to the emergency department for minor closed thoracic trauma who develop a hemothorax between one and two weeks following the trauma. Methods: This study is a secondary analysis of a prospective multicenter cohort study of patients presenting to one of four Canadian ED. A random sample of 50 chest x-rays was selected among patients presenting with minor closed thoracic trauma between November 2006 and November 2010. The postero-anterior (PA) and lateral chest x-rays were submitted to eight physicians (two per group), from four different specialties (emergency medicine, surgery, radiology and family medicine), for interpretation using each of the three classification methods under study. One physician from each of the specialties also reinterpreted the same x-rays, using each of the three classification methods, at least two weeks later. Intraclass correlation coefficients (ICC) were then calculated to determine inter and intra-rater agreement for each of the three classification methods. Results : We determined that two of the three classification methods, one based on a study by Misthos et al. (1) – for postero-anterior radiographic vues – as well as one based on ratio calculations – for lateral vues – demonstrated the highest inter-rater agreement values. However, the method based on the study by Misthos et al. (1) showed better homogeneity, with narrower confidence intervals Global ICC 0.56 (0.47-0.64). Moreover, we also determined that the third classification method of the study, based on the subjective impression of the clinician, which is also the method currently used in the clinical setting, shows the weakest agreement between observers Global ICC 0.44 (0.34-0.53). These results, however, were not shown to be significantly different from each other, once subjected to statistical testing (p = 0.7319). Conclusion: This study was unable to demonstrate a statistically significant difference between the classification methods evaluated. However, we observed higher inter-rater vi agreement values for the methods based on a study by Misthos et al, (1) as well as on ratio calculations. The third method, based on the subjective impression of the clinician, shows the lowest inter-rater agreement between evaluators of different specialties. A future study, conducted on a larger sample size, could determine whether there exists a statistically significant difference between these classification methods and if so, the possible relationship between this more reliable method for classifying post-traumatic delayed hemothoraces and objective clinical markers, the goal being to validate its capacity to assist in predicting which patients are most at risk for functional deterioration and whom would benefit from tighter follow up from their healthcare professional.

L'arrivée des modalités d'intervention à distance, tel que la visioconférence, modifie le fonctionnement des équipes en réadaptation; notamment lors des plans d'intervention interdisciplinaires (PII) interétablissements. Pourtant, très peu d'études portent sur cette problématique. Ce mémoire a pour but de décrire le fonctionnement du travail en équipe interdisciplinaire par visioconférence et de documenter les avantages/inconvénients de cette modalité. Treize enregistrements de rencontres par visioconférence ont été analysés à l'aide d'une grille d'observation. Globalement, un travail d'équipe efficace est observé. Le taux de productivité est de 96% tandis que le pourcentage de temps dédié à la résolution de problèmes techniques est de 2%. Ce sont le coordonnateur clinique, l'ergothérapeute du centre d'expertise ainsi que le client qui participent le plus lors des visioconférences. Finalement, la qualité sonore variable est l'inconvénient le plus souvent mentionné. En conclusion, les résultats encouragent l'adoption de cette modalité et suggèrent quelques lignes directrices pour l'élaboration des PII.