Le stress oxydant joue un rôle majeur dans le développement et l’évolution des maladies inflammatoires de l’intestin. Le corps humain est doté d’une panoplie d’enzymes antioxydantes ayant pour fonction de protéger l’intégrité cellulaire. De nouvelles enzymes au fort potentiel antioxydant, les paraoxonases (PON) 1, 2 et 3, ont récemment été identifiées tout au long du tube digestif, mais leurs rôles y restent inconnus. Les cellules intestinales Caco-2/15, qui ont la capacité de se différencier et d’acquérir les caractéristiques physiologiques de l'intestin grêle, ont été utilisées dans le présent travail pour étudier la régulation des PON. Les cellules ont été traitées avec différents effecteurs physiologiques (cytokines, LPS, stress oxydant) et pharmacologiques (fibrates, thiazolidinédiones) et l’expression des leurs gènes et protéines a été évaluée. Les résultats ont mis en lumière la modulation distincte de l’expression des PON par le stress oxydant et l’inflammation. Ceci suggère que chaque PON peut jouer un rôle différent au niveau intestinal et être impliquée dans le maintien de l’homéostasie. La régulation de l’expression des PON a également été largement explorée dans un article de revue. Pour définir le rôle de PON2, celle-ci étant potentiellement la plus importante pour l’homéostasie intestinale, les cellules Caco-2/15 ont été infectées à l’aide de lentivirus contenant des ARN d’interférence, ce qui a fortement réduit l’expression de PON2. En l’absence de PON2, les cellules Caco-2/15 étaient plus susceptibles face à un stress oxydant, la réponse inflammatoire était exacerbée et la perméabilité cellulaire paraissait altérée. Toutes ces composantes sont majeures dans le développement des maladies inflammatoires de l’intestin chez l’humain. De plus, des cellules Caco-2/15 de la PON2, ce qui a renforcé la force de la défense antioxydante cellulaire. Les résultats suggèrent que les PON jouent un rôle dans le maintien de l’homéostasie intestinale et pourraient être impliquées dans l’étiologie et la pathogenèse des maladies inflammatoires de l’intestin. / Oxidative stress is a major part of the pathogenesis of inflammatory bowel disease (IBD). The endogenous antioxidative defence is formed of multiple enzymes that have to protect cellular integrity. Paraoxonases (PON1, 2 and 3) are antioxidant enzymes that have recently been identified throughout the digestive tract, but their roles remain unclear in the intestine. Intestinal Caco-2/15 cells, which have the capacity to differentiate and exhibit the functionality of the small intestine, were used to study PON’s regulation. Cells were treated with various physiological effectors (cytokines, lipopolysaccharides, oxidative stress) and pharmacological molecules (fibrates, thiazolidinediones) and gene and protein expression were determined. Results obtained showed that PONs are distinctly modulated especially by inflammation and oxidative stress and suggests that they could play different roles in the maintenance of intestinal homeostasis. PONs regulation has also been the main topic of a review article. Our results and the literature pointed to PON2 as the most important PON for intestinal health. To better define PON2 functions in the intestine, PON2 expression was knocked-down using lentiviral infection and plasmids containing anti-PON2 shRNA. In the relative absence of PON2, Caco-2/15 cells were more susceptible towards induction of oxidative stress, the inflammatory response was exacerbated and cell permeability seemed altered. All of these components are major players involved in the development of human IBD. Moreover, Caco-2/15 cells were treated with purified PON2, which increased their antioxidative defence. All of these results suggest that PONs are implicated in the antioxidative and anti-inflammatory response in intestinal epithelial cells and makes them potentially important players for the aetiology and pathogenesis of IBD.

Caching is a widely used technique to improve the scalability of distributed systems. A central issue with caching is maintaining object replicas consistent with their master copies. Large distributed systems, such as the Web, typically deploy heuristic-based consistency mechanisms, which increase delay and place extra load on the servers, while not providing guarantees that cached copies served to clients are up-to-date. Server-driven invalidation has been proposed as an approach to strong cache consistency, but it requires servers to keep track of which objects are cached by which clients. We propose an alternative approach to strong cache consistency, called MONARCH, which does not require servers to maintain per-client state. Our approach builds on a few key observations. Large and popular sites, which attract the majority of the traffic, construct their pages from distinct components with various characteristics. Components may have different content types, change characteristics, and semantics. These components are merged together to produce a monolithic page, and the information about their uniqueness is lost. In our view, pages should serve as containers holding distinct objects with heterogeneous type and change characteristics while preserving the boundaries between these objects. Servers compile object characteristics and information about relationships between containers and embedded objects into explicit object management commands. Servers piggyback these commands onto existing request/response traffic so that client caches can use these commands to make object management decisions. The use of explicit content control commands is a deterministic, rather than heuristic, object management mechanism that gives content providers more control over their content. The deterministic object management with strong cache consistency offered by MONARCH allows content providers to make more of their content cacheable. Furthermore, MONARCH enables content providers to expose internal structure of their pages to clients. We evaluated MONARCH using simulations with content collected from real Web sites. The results show that MONARCH provides strong cache consistency for all objects, even for unpredictably changing ones, and incurs smaller byte and message overhead than heuristic policies. The results also show that as the request arrival rate or the number of clients increases, the amount of server state maintained by MONARCH remains the same while the amount of server state incurred by server invalidation mechanisms grows.

La protéine kinase CK2 est un complexe moléculaire dynamique composé de 2 sous-unités catalytiques α et d'un dimère de sous-unités régulatrices β. La structure cristallographique du dimère de CK2β suggère qu'il représente une plate-forme moléculaire, plaçant la protéine au cœur d'un réseau de voies de signalisation.<br />L'invalidation du gène CK2β chez la souris conduit à un défaut de viabilité des cellules souches embryonnaires (ES). Nous avons pu étudier la fonction de différents domaines fonctionnels in vitro dans un modèle cellulaire reposant sur une stratégie d'invalidation conditionnelle du gène CK2β dans les cellules ES murines. L'abolition de l'expression du gène endogène est létale pour les cellules ES et leur viabilité est restaurée par l'expression exogène de la protéine CK2β sauvage. Ce modèle nous permet d'étudier l'implication de divers domaines de CK2β dans la survie, la prolifération et la différenciation des cellules souches embryonnaires, en remplaçant la protéine endogène par diverses formes mutées de la protéine. <br />Parallèlement, l'invalidation conditionnelle du gène chez la souris ciblée dans les précurseurs neuraux a montré que CK2β est un élément clef dans les voies de signalisation qui contrôlent l'oligodendrogenèse. La différenciation des cellules ES nullizygotes exprimant la protéine exogène sauvage nous a permis de montrer que celle-ci restaure la lignée oligodendrocytaire. Nous avons aussi montré que certains domaines de CK2β, impliqués dans la fonction régulatrice du dimère, sont des déterminants structuraux cruciaux pour la prolifération des cellules souches neurales et leur progression dans la lignée oligodendrocytaire.

Le stress oxydant joue un rôle majeur dans le développement et l’évolution des maladies inflammatoires de l’intestin. Le corps humain est doté d’une panoplie d’enzymes antioxydantes ayant pour fonction de protéger l’intégrité cellulaire. De nouvelles enzymes au fort potentiel antioxydant, les paraoxonases (PON) 1, 2 et 3, ont récemment été identifiées tout au long du tube digestif, mais leurs rôles y restent inconnus. Les cellules intestinales Caco-2/15, qui ont la capacité de se différencier et d’acquérir les caractéristiques physiologiques de l'intestin grêle, ont été utilisées dans le présent travail pour étudier la régulation des PON. Les cellules ont été traitées avec différents effecteurs physiologiques (cytokines, LPS, stress oxydant) et pharmacologiques (fibrates, thiazolidinédiones) et l’expression des leurs gènes et protéines a été évaluée. Les résultats ont mis en lumière la modulation distincte de l’expression des PON par le stress oxydant et l’inflammation. Ceci suggère que chaque PON peut jouer un rôle différent au niveau intestinal et être impliquée dans le maintien de l’homéostasie. La régulation de l’expression des PON a également été largement explorée dans un article de revue. Pour définir le rôle de PON2, celle-ci étant potentiellement la plus importante pour l’homéostasie intestinale, les cellules Caco-2/15 ont été infectées à l’aide de lentivirus contenant des ARN d’interférence, ce qui a fortement réduit l’expression de PON2. En l’absence de PON2, les cellules Caco-2/15 étaient plus susceptibles face à un stress oxydant, la réponse inflammatoire était exacerbée et la perméabilité cellulaire paraissait altérée. Toutes ces composantes sont majeures dans le développement des maladies inflammatoires de l’intestin chez l’humain. De plus, des cellules Caco-2/15 de la PON2, ce qui a renforcé la force de la défense antioxydante cellulaire. Les résultats suggèrent que les PON jouent un rôle dans le maintien de l’homéostasie intestinale et pourraient être impliquées dans l’étiologie et la pathogenèse des maladies inflammatoires de l’intestin. / Oxidative stress is a major part of the pathogenesis of inflammatory bowel disease (IBD). The endogenous antioxidative defence is formed of multiple enzymes that have to protect cellular integrity. Paraoxonases (PON1, 2 and 3) are antioxidant enzymes that have recently been identified throughout the digestive tract, but their roles remain unclear in the intestine. Intestinal Caco-2/15 cells, which have the capacity to differentiate and exhibit the functionality of the small intestine, were used to study PON’s regulation. Cells were treated with various physiological effectors (cytokines, lipopolysaccharides, oxidative stress) and pharmacological molecules (fibrates, thiazolidinediones) and gene and protein expression were determined. Results obtained showed that PONs are distinctly modulated especially by inflammation and oxidative stress and suggests that they could play different roles in the maintenance of intestinal homeostasis. PONs regulation has also been the main topic of a review article. Our results and the literature pointed to PON2 as the most important PON for intestinal health. To better define PON2 functions in the intestine, PON2 expression was knocked-down using lentiviral infection and plasmids containing anti-PON2 shRNA. In the relative absence of PON2, Caco-2/15 cells were more susceptible towards induction of oxidative stress, the inflammatory response was exacerbated and cell permeability seemed altered. All of these components are major players involved in the development of human IBD. Moreover, Caco-2/15 cells were treated with purified PON2, which increased their antioxidative defence. All of these results suggest that PONs are implicated in the antioxidative and anti-inflammatory response in intestinal epithelial cells and makes them potentially important players for the aetiology and pathogenesis of IBD.

This essay analyses how social interactions influence Rachel’s racial identity development using social psychology as the theoretical approach. It also discusses how a main part of racial identity development, racial identity invalidation, which is proven to cause chronic mental health issues in multiracial individuals, is what allows Rachel to explore her black ancestry and culture.

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L’invalidation de leur expérience par les professionnel·le·s de la santé est partagée par un grand nombre de personnes vivant avec de la douleur chronique. Elle correspond au fait de ne pas prendre au sérieux ce que l’autre personne communique ou de discréditer ses émotions. Le témoignage des personnes qui vivent de la douleur n’est donc pas perçu comme égal et compétent. Les injustices épistémiques, soit la disqualification d’une personne comme agente de savoir, sont une forme d’invalidation. Ce cadre théorique a été mobilisé dans la littérature dans le contexte de la relation médicale afin de comprendre l’invalidation de la douleur chronique. Cependant, ces études, très théoriques, tendent elles-mêmes à reproduire des injustices épistémiques en ne donnant pas la voix aux personnes directement concernées par ces injustices. Les mécanismes ciblés comme favorisant les injustices épistémiques et les conséquences découlant de celles-ci sont donc identifiés de façon théorique, sans égard au vécu réel des patient·e·s. Similairement, les avenues proposées pour favoriser la justice épistémique ne tiennent pas compte des besoins et préférences de réel·le·s patient·e·s. Ce projet de recherche vise à mieux comprendre les injustices épistémiques de façon globale et intégrative dans la relation médicale au moyen d’entretiens qualitatifs narratifs conduits auprès de dix-sept personnes vivant avec de la douleur chronique. Il vise à identifier les mécanismes sous-jacents aux injustices épistémiques et leurs conséquences individuelles, politiques et structurelles. Les avenues pour favoriser la justice épistémique sont également recensées dans la littérature, comparées et analysées à la lumière du témoignage de réel·le·s patient·e·s. Une avenue intégrative, le partenariat patient, est identifiée. / Experiences of chronic pain invalidation by healthcare practitioners are shared by many people living with chronic pain. Invalidation can include not taking seriously someone’s testimony, imposing one's thoughts, or discrediting someone’s emotions. In those cases, the testimony is not perceived as equal and competent. Epistemic injustices, that is, the disqualification of a person as a knower, are a form of invalidation. This theoretical framework has been used in the context of the medical relationship, and to understand the invalidation of chronic pain. However, these studies are theoretical, and tend to reproduce epistemic injustices by not giving a voice to the people directly impacted by these injustices. The mechanisms underlying epistemic injustices and the consequences resulting from them are therefore identified theoretically, without regard to the actual experience of patients. Similarly, the avenues proposed to promote epistemic justice do not consider the needs and preferences of real patients. This research project aims at better understanding epistemic injustices in a global and integrative way in the medical relationship by means of qualitative narrative interviews conducted with seventeen people living with chronic pain. It aims at identifying the mechanisms underlying the epistemic injustices and their individual, political and structural consequences. Avenues for promoting epistemic justice are also identified in the literature, compared, and analyzed though patients’ testimonies. An integrative avenue, patient partnership, is identified.

As a whole, eating disorders have been characterised as having the following key features: a persistent over concern with body size and shape; and weight control behaviours such as fasting, exercise, and self-induced vomiting. However, there tends to be a blurred line between those that do and do not meet diagnostic thresholds as the level of psychological distress is comparably similar. This study examined whether psychological inflexibility (from an Acceptance and Commitment Therapy perspective) was associated with eating disorders and whether it mediated the relationship between childhood abuse and invalidation and eating disorders. This was considered to be important because high rates of abuse have consistently been found in this population, yet not everyone goes on to develop an eating disorder. In addition, the role of emotional abuse has been largely neglected. A clinical sample of 190 participants with a clinical or subclinical eating disorder were recruited from eating disorder charities and support forums; they completed a range of questionnaires measuring experiences of abuse and maternal/paternal emotional invalidation in childhood, current levels of cognitive fusion and experiential avoidance and current levels of eating pathology. The sample was split into three groups based on their Eating Disorder Risk Composite scores: elevated, typical and low clinical range. It was found that those in the elevated clinical range (most severe eating pathology) had the poorest emotional processing and significantly higher levels of psychological inflexibility, thought-shape-fusion, depression and anxiety than those in the low clinical range (least severe eating pathology). In terms of predicting current levels of eating pathology, three variables emerged as significant predictors: emotional processing, thought-shape fusion and depression. In terms of predicting current levels of psychological inflexibility, five variables emerged as significant predictors: childhood emotional abuse, emotional processing, thought-shape-fusion, depression and anxiety. The results add novel findings to the literature regarding the role of early experiences on the development of psychological inflexibility, and the role of psychological inflexibility in the maintenance of eating pathology and psychological distress. Clinical implications of these findings in relation to assessment, formulation, intervention and prevention are discussed.

L’enzyme méthionine synthase (MTR) catalyse la reméthylation de l’homocystéine en méthionine, le précurseur du donneur universel de groupe méthyle S-Adenosylmethionine (SAM), impliqué dans des mécanismes de régulations épigénétiques. Des polymorphismes de MTR sont associés à des défauts métaboliques et des défauts de développement embryonnaire. Afin d’étudier les conséquences d’une déficience en MTR, nous avons généré des modèles murins d’invalidation conditionnelle du gène MTR de manière constitutive ou inductible dans le foie et dans le cerveau. L’invalidation constitutive ou inductible ciblée dans le foie pendant l’embryogenèse n’est pas viable, suggérant un rôle limitant de la méthionine synthase sur le développement précoce et l’organogenèse en lien probable avec les conséquences sur la prolifération cellulaire. Dans les périodes post-natales, nous avons utilisé le modèle inductible complété par une hépatectomie pour étudier les altérations de la régénération hépatique liée aux effets sur le stress cellulaire ainsi que l’expression et l’activation des cyclines. Le KO dans le cerveau induit principalement une perte des fonctions de mémorisation de l’apprentissage hippocampo-dépendant. Au total, nos résultats illustrent les effets différents de l’invalidation de MTR en fonction de l’organe considéré. Le foie est un organe très plastique avec une capacité de régénération très importante. Les effets sur les étapes de l’organogénèse et sur l’inhibition de la régénération confirment l’hypothèse du rôle majeur et limitant de la méthionine synthase dans la régulation du cycle cellulaire. Le modèle d’invalidation au niveau du cerveau confirme le rôle très important de la voie de reméthylation de l’homocystéine catalysée par la méthionine synthase, rôle qui a déjà été illustré par d’autres travaux sur les rats carencés en donneur de méthyle et sur la souris transgénique KO cd320 / The enzyme methionine synthase (MTR) catalyzes the remethylation of homocysteine to methionine, the precursor of the methyl donor S-universal Adenosylmethionine (SAM), involved in epigenetic regulation mechanisms. We generated mouse models with conditional invalidation of the mtr gene in a constitutive or inducible manner to delete the gene expression specifically in the liver and brain. Constitutive invalidation during embryonic life is not sustainable when targeted to the liver, suggesting a limiting role of methionine synthase in early organogenesis and probably on cell proliferation. We performed hepatectomy to study regeneration-related effects on the cellular stress and found dramatic effects on cell proliferation through altered expression and activation of cyclins. The constitutive model in brain highlighted the behavioral anomalies related to a loss of learning and memory. This suggested major effects in the hippocampus. Overall, our findings highlighted the specific effects of the invalidation of methionine synthase in both organs. The liver is a plastic member with a very high regenerative capacity. The effects on organogenesis and inhibition of regeneration confirm the hypothesis for a major role of methionine synthase in cell cycle regulation. The invalidation model in the brain confirms the important role of the remethylation pathway catalysed by methionine synthase, a role which has been shown by other studies in rats deprived in methyl donors and in cd320 KO transgenic mice

Made available in DSpace on 2016-04-26T20:23:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Marcela Cunha Guimaraes.pdf: 2205588 bytes, checksum: 51490e34dd34f8268a19e00e89d82668 (MD5) Previous issue date: 2015-03-13 / This paper, by using theory and pragmatism, aims to verify the elements and assumptions to the valid issuance of the administrative taxation act whilst normative source based on profound analysis of concrete scenarios widely discussed among Brazilian Courts of Justice and the administrative sphere. The inexistence of such elements shall cause the taxation act s own inexistence. Among these elements, we may highlight the subject, form, content and publicity. Such taxation act can exist, however its validity and effectiveness could be compromised due to the existence of deformities related to the subject, form, procedure, cause, motive and purpose. Following all guidelines herein mentioned, such deformity shall imply non validity or taxation act validity reestablished. Thus, the present paper intends not only refer to the deformities related to the taxation act, but also clarify the premises related to the limits on the revision of such taxation act, mainly in regard to the statutory period predicted on art. 173, II, from the Brazilian National Tax Code / O presente trabalho, utilizando o método teórico e pragmático, tem como objetivo verificar os elementos e pressupostos para válida expedição do ato administrativo de lançamento enquanto fonte normativa, com base em profunda análise de casos concretos, amplamente debatidos no Poder Judiciário e nos órgãos administrativos de julgamento. A inexistência dos elementos surtirá como consequência a própria inexistência do ato de lançamento. Como elementos, destacam-se sujeito, forma, conteúdo e publicidade. Diversamente, tal lançamento poderá existir, mas poderá ter sua validade e eficácia comprometidas, ante a existência de vícios relativos ao sujeito, forma, procedimento, causa, motivo e finalidade. Conforme diretrizes expostas na tese, tais vícios implicarão invalidação ou convalidação do lançamento. Indo além, esse trabalho terá por escopo não só versar sobre os vícios atinentes ao lançamento tributário, como também estabelecer premissas acerca dos limites da revisão do lançamento, notadamente no que diz respeito ao prazo decadencial previsto no artigo 173, II, do Código Tributário Nacional