Toutes altérations génétiques ou environnementales survenant lors du développement craniofacial et de l’odontogenèse peut aboutir à une fente orale et/ou à des anomalies dentaires. Un des syndromes les plus courants comprenant une fente orale est le syndrome de van der Woude (VWS) / des ptérygiums poplités (PPS) causé par des mutations du gène IRF6. Nous avons séquencé IRF6 dans 16 familles VWS et 2 familles PPS et analysé le phénotype dentaire des patients avec une mutation identifiée. Les individus atteints présentaient des fentes (76%), des dépressions de la lèvre inférieure (86%), des agénésies dentaires (68%) ainsi que des anomalies de morphologie dentaire (58%), telles que des dents fusionnées ou porteuses de cuspides supplémentaires, démontrant que la fréquence élevée des anomalies dentaires constatées chez les patients VWS/PPS avec une mutation IRF6 pourrait se révéler utile dans la pose du diagnostic, dans la mesure où les dépressions de la lèvre inférieure ne sont pas toujours présentes. Malgré le nombre considérable de gènes identifiés dans les fentes orales et/ou anomalies dentaires, la cause génétique de bon nombre de cas isolés reste sans réponse. Partir de patients syndromiques avec fente, porteurs d’anomalies chromosomiques, a permis la découverte de nouveaux gènes associés aux fentes : HDAC4, HIPK2, RBFOX1, SWSWAP et MMP17. En plus des mutations touchant la partie codante des gènes et des variants introniques prédisposants, l’altération d’éléments régulateurs distants peut aussi conduire à l’apparition de fentes, comme nous le montrons dans ce travail avec l’altération d’éléments régulateurs de SOX9. D’autre part, le tri minutieux de patients syndromiques basé sur un phénotypage précis et associé à des techniques de séquençage haut-débit peut conduire à l’identification de la cause génétique sous-jacente. En procédant ainsi, nous avons montré que des mutations récessives de FAM20A sont à l’origine du syndrome rein-dent (ERS). Les patients atteints présentent un phénotype oral pathognomonique caractérisé par une amélogénèse imparfaite, des retards d’éruption, des calcifications intra-pulpaires, des follicules dentaires surdéveloppés, une hyperplasie gingivale et une néphrocalcinose. Les mutations de FAM20A conduisent à une augmentation de chondroïtine sulfate et de la concentration de calcium extracellulaire ionisé, entraînant l’apparition de calcifications ectopiques. Notre travail montre qu’un phénotypage précis combiné à des méthodes d’investigations génétiques à haut-débit, contribue de manière significative à une meilleure compréhension des facteurs génétiques des fentes orales et/ou des anomalies dentaires. / Any genetic or environmental disturbances during craniofacial development and odontogenesis can lead to orofacial clefts (OFC) and/or dental anomalies. One of the most common cleft syndrome is the Van der Woude / popliteal pterygium syndrome (VWS/PPS) caused by IRF6 mutations. We screened IRF6 in sixteen VWS and two PPS families and analyzed the dental phenotype of IRF6-mutated patients. Affected individuals had clefts (76%), lower lip pits (86%), dental agenesis (68%), and abnormal dental morphology (58%) such as fused teeth and additional cusps, demonstrating that the high frequency of dental anomalies in VWS/PPS patients mutated for IRF6 could be a useful clinical clue for correct diagnosis, as lips pits are not always present. Despite the large number of genes identified in oral cleft and/or dental anomalies, the genetic causes of many sporadic cases remain unknown. Starting from syndromic cleft patients presenting chromosomal abnormalities, new genes associated with oral cleft were discovered: HDAC4, HIPK2, RBFOX1, SWSWAP, and MMP17. In addition to protein coding mutations and predisposing intronic variants, alterations of long-range gene regulatory elements can also lead to OFC, illustrated in this work with the alteration of SOX9 regulatory elements. Careful stratification of syndromic patients based on a precise phenotype can lead to the identification of the underlying genetic causes, when combined with high-throughput sequencing. We identified FAM20A recessive mutations to be causative of the Enamel Renal Syndrome (ERS). Affected patients present a pathognomonic oral phenotype characterized by generalized hypoplastic enamel, delayed tooth eruption, pulp calcifications, hyperplastic dental follicles, gingival hyperplasia, and nephrocalcinosis. FAM20A mutations resulted in increased chondroitin sulfate and increased extracellular ionized calcium concentrations, eventually leading to ectopic calcification. Our work illustrates that precise phenotype combined with the power of high throughput genetic technologies contributes significantly to the understanding of the genetic factors underlying oral cleft and/or dental anomalies.

Les fentes labiales et palatines (FLP) sont les malformations faciales humaines les plus fréquentes. Selon l'origine ethnique et/ou géographique des populations étudiées, elles peuvent concerner jusqu'à 1 /500 naissances. La venue au monde d'un enfant porteur de FLP est un événement particulièrement stressant et traumatisant pour les parents. Une écoute attentive des familles dont l'un des enfants est porteur de FLP révèle l'importance du contexte psychologique et les risques d'une structuration disharmonieuse des relations parents-enfant avec leurs conséquences sur le développement de l'enfant. Dans une démarche éthique de bienfaisance, il est donc primordial de prendre en compte ces risques et de mieux connaitre le vécu des parents par rapport à cette malformation et de ses conséquences sur le développement de l'enfant. Quatre études cliniques multidisciplinaires et multicentriques dont un Projet Hospitalier de Recherche Clinique (PHRC) national, ont été ainsi élaborées et réalisées avec cet objectif. Les résultats montrent qu'il est urgent d'améliorer la qualité de cette information et de l'accompagnement des parents, et cela, dès l'annonce. Il s'agit de soutenir ces parents pour " investir " cet enfant si "différent" de celui attendu et espéré. L'organisation de cette prise en charge doit être renforcée entre les équipes médicales intervenant avant et après la naissance afin d'améliorer la prise en compte thérapeutique et sociétale de ces enfants et de leurs parents. / Cleft lip and patate (CLP) are the most common facial malformations in humans. Depending on the ethnie and/or geographical origin of the populations studied, they can affect up ta 1 /500 of newborn infants.Careful consideration of families concerned shows the importance of the psychological context, and the repercussions of a disharmonious structuring of the parent-child relationship on the child's development.The prospective, multidisciplinary and multi-centre studies described here aimed to assess the psychological perceptions of parents of children affected by CUP over the year following the birth,and to analyse the degree of psychological suffering experienced by the child, and the parent-child relationship. The results show that it is urgent to improve the quality of the information given to the parents, and their accompaniment and support, as soon as the malformation is disclosed. Parents need support to become "committed" to their child, so "different" from their hopes and expectations. The organisation of this support needs to be reinforced between medical teams before the birth and after, so as to improve the way the condition is catered for, from both the therapeutic and the social viewpoint. We believe the results of this research will enable us ta develop new methods to lessen the psychological impact of the malformation on the parents, and improve treatment for the children in the long term.