This dissertation summarizes my research in the Nuckolls group on two projects, with a central theme of achieving control of electronic coupling in various nanoscale systems. The two studies of interest aim at the study of emerging properties from alkali-doping of polyaromatic hydrocarbons (PAH), and the synthesis of novel metal chalcogen molecular clusters. Chapter 1 is divided into two parts. Part one provides a brief history of the forces we associate with bond formation. We will learn that although defining a “chemical bond” is helpful, it is limited to our incomplete understanding of what forces contribute to its existence. The behavior of an electron in externally applied magnetic fields will be discussed, where the collective behavior of electrons in a material can be measured, showing a myriad of emerging properties. The known superconducting alkali-doped PAHs are introduced, followed by the unresolved problems of reproducibility and lack of structural data to accompany superconducting samples. Finally, the proximity of AFM to superconductivity is discussed, which could give us insights on further exploration of hight temperature organic superconductors. Part two introduces atomically precise clusters of atoms, also knows as superatoms. Various synthetic approaches to create metal chalcogenide superatoms are introduced. Next, a closer look into the cobalt selenide core, [Co6Se8], is presented. The ability to selectively substitute the ligands on this superatom, achieves dimensional control. The subunit can be seen as a 0-dimensional subunit, where it readily gives away its electrons. Furthermore, assembly of the clusters into 1-, 2-, and 3-dimensional structures is described. Chapter 2 introduces a novel approach to acquire phase pure alkali-doped PAHs, p-terphenyl specifically. Previous reports of solution-processed doping of PAH have inspired highly reliable synthesis of these salts, by employing a chelating agent to stabilize the alkali metal. The first half of chapter 2 analyzes one such crystal in detail, describing emerging AFM fluctuations. The AFM coupling between nearest neighboring p-terphenyls occurs in all three crystallographic directions. Interestingly, this coupling can be seen as an unconventional bond between two terphenyl units along the hard axis, and resembles resonance structures seen in polyacetylene. The second half of the chapter further investigates the novel method, obtaining a library of alkali-doped p-terphenyls. This approach allows for selective variation of either the alkali-metal, the chelating agent, or the electronic structure of p-terphenyl. Obtaining nearly a dozen structures allows for a study of trends of doping level and accompanied magnetic properties. Lastly, Chapter 3 proves a new mechanism for ligand substitution of cobalt selenide superatomic clusters, using an easily removable carbene as the ligand. This approach grants access to new surface ligands and core shapes to expand the properties of these superatoms. Through this approach, larger atomically precise materials can be targeted, giving rise to new types of electronic properties.

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Polydentate ligands are useful in many industries, mainly because of their ability to form complexes. The aim of this thesis is to study acid-base and coordination properties of polydentate ligands from the group of polyaminopolyphosphonates DTPMP and HMDTMP. The protonation constants of ligands as well as stability constants of complexes with biologically relevant ions Cu2+ , Zn2+ , Ni2+ , Mg2+ , Ca2+ , Co2+ , K+ and Na+ were determined by potentiometric titration. 31 P-NMR titration was used to determine pKa on nitrogen atoms, which could not be measured by potenciometric titration. Seven pKa for HMDTMP ligand and nine for DTPMP were obtained. The stability constants show that the HMDTMP ligand forms less stable complexes than the DTPMP ligand.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Die Wundheilung im Zusammenhang mit der Aktivierung des Wnt-Signalweg und Type 1 / Type 2 Immunity wurde im Maus Modell und in-vitro an verschiedenen Zeitpunkten untersucht. Es hat sich herausgestellt, dass der Wnt-Signalweg während der Spätphase der Wundheilung aktiviert wird, also unter Type 2 Immunity. Diese Arbeit deutet darauf hin, dass die Wundheilung über eine Modellierung des Wnt-Signalweg beschleunigt oder verbessert werden kann, allerdings nur an spezifischen Zeitpunkten.:LIST OF ABBREVIATIONS........................................................................................ 5 INDEX OF FIGURES..................................................................................................7 INDEX OF TABLES.....................................................................................................8 SUMMARY.................................................................................................................9 1 INTRODUCTION..............................................................................................11 1.1 Cutaneous wound healing...............................................................................11 1.2 Phases of wound healing................................................................................11 1.2.01 Inflammation............................................................................................11 1.2.02 Proliferation..............................................................................................13 1.2.03 Remodeling..............................................................................................16 1.3 Wnt-signaling...................................................................................................17 1.3.01 Wnt-ligands biogenesis and receptors....................................................17 1.3.02 Canonical and non canonical Wnt signaling...........................................20 1.3.03 Canonical Wnt/ß catenin signaling..........................................................20 1.4 Wound healing and canonical Wnt/ß catenin signaling...................................21 2 AIMS OF THE STUDY......................................................................................25 3 MATERIALS AND EXPERIMENTAL PROCEDURES........................................27 3.1 MATERIALS.....................................................................................................27 3.1.01 Instruments..............................................................................................27 3.1.02 Software..................................................................................................27 3.1.03 Websites..................................................................................................28 3.1.04 Consumables...........................................................................................28 3.1.05 Media and Buffers...................................................................................29 3.1.06 Reagents..................................................................................................29 3.1.07 Stimulation reagents................................................................................30 3.1.08 Anesthesia and analgesia used for the full-thickness skin wound model.......................................................................................................................30 3.1.09 Kits...........................................................................................................30 3.1.10 Quantitative reverse-transcription PCR primers......................................31 3.2 EXPERIMENTAL PROCEDURES.....................................................................32 3.2.01 Mice.........................................................................................................32 3.2.02 Cell Lines.................................................................................................32 3.2.03 Cell counting with trypan blue stain and hemocytometer method.........32 3.2.04 Preparation of murine H133WT immortalized primary keratinocytes cultures....................................................................................................................33 3.2.05 Preparation of RAW264.7 murine macrophages cultures.......................33 3.2.06 Preparation of primary murine fibroblasts cultures.................................33 3.2.07 Type 1 and type 2 immunity cell stimulation...........................................34 3.2.08 Cell RNA isolation....................................................................................34 3.2.09 Mice wounding........................................................................................35 3.2.10 Whole skin tissue isolation......................................................................36 3.2.11 Epidermal and dermal tissue isolation....................................................36 3.2.12 Tissue RNA isolation...............................................................................36 3.2.13 cDNA synthesis.......................................................................................36 3.2.14 Quantitative Real-Time PCR (qPCR).......................................................37 3.2.15 Statistical analysis...................................................................................37 4 EXPERIMENTAL RESULTS..............................................................................39 4.1 Canonical Wnt/ß-catenin signaling activity in different skin cell populations under type 1 and type 2 immunity cytokines stimulation in vitro............................39 4.2 Canonical Wnt/ß-catenin signaling activity under type 1 and type 2 immunity conditions during wound healing in vivo.................................................................42 4.3 Wnt-ligands expression in different skin cell populations under type 1 and type 2 immunity cytokines stimulation in vitro.........................................................44 4.4 Wnt ligands expression in epidermal and dermal fraction under type 1 and type 2 immunity conditions in vivo..........................................................................51 5 DISCUSSION...................................................................................................53 6 CONCLUSIONS...............................................................................................59 7 PERSPECTIVES...............................................................................................61 8 REFERENCES..................................................................................................63 9 APPENDIX.......................................................................................................71 9.1 Supplementary results.....................................................................................71 9.2 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit.................................73 9.3 Curriculum Vitae..............................................................................................75 9.4 Acknowledgments...........................................................................................79

The main motivation of this work was the preparation and characterization of novel compounds in the ternary systems RE–T–C with T = Cr, Fe and Ru with a special focus on compounds containing C2n- and C3m- or mixed C and C2n- as structural units. This would allow to investigate the applicability of the concept of complex anions to this class of materials.

Die Entwicklung von Komplexbildnern für Kupferradionuklide im Hinblick auf eine nuklearmedizinische Anwendung ist ein intensiv bearbeitetes und in rascher Entwicklung begriffenes Forschungsgebiet. Dabei spielen verschiedene Faktoren – wie die günstigen kernphysikalischen Eigenschaften der verfügbaren Kupferradionuklide (Halbwertszeit, Umwandlungsart und -energien), die synthetische Zugänglichkeit und Modifizierbarkeit der Liganden sowie Markierungsausbeute und In-vivo-Stabilität der radioaktiven Kupferkomplexe – eine entscheidende Rolle. Liganden auf der Basis des 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonans (Bispidine) besitzen für derartige radiopharmazeutische Anwendungen ein hohes Potential. Sie bilden mit Cu2+ sehr stabile Koordinationsverbindungen, wobei die Komplexstabilität im Bereich makrocyclischer Chelatoren liegt (logK ~ 20). Ferner weisen Bispidin-Derivate eine schnelle Komplexbildungskinetik mit Cu2+ auf. Damit sind radioaktiv markierte Bispidin-Liganden prinzipiell für einen Einsatz in der Nuklearmedizin (64Cu: Diagnostik, 67Cu: Therapie) geeignet und zwar insbesondere dann, wenn das Ligand-Grundgerüst mit zielsuchenden Biomolekülen, wie spezifischen Peptiden, Antikörpern oder Nukleinsäurebausteinen, funktionalisiert werden kann. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden neuartige sechszähnige Bispidin-Derivate mit Pyridyl-, Imidazolyl- und/oder Benzimidazolyl-Donoreinheiten mit Hilfe einer doppelten Mannich-Kondensation synthetisiert sowie koordinationschemisch und spektroskopisch charakterisiert. • Die Darstellung dieser Liganden erfolgte durch eine systematische Variation der Donoreinheiten an den C2/C4-Kohlenstoffatomen sowie den tertiären Aminostickstoffatomen N3/N7. Hierbei wurde insbesondere untersucht, wie sich der Einbau der unterschiedlichen Donorgruppen an den verschiedenen Positionen des Grundgerüsts auf das Löslichkeits- und Komplexbildungsverhalten auswirkt. Auf der Basis NMR-spektroskopischer Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass die Einführung von Imidazolyl-Substituenten in N3- und N7 Position ausschließlich zu Isomeren führt, die eine trans-Stellung der Donoreinheiten an den C2/C4-Positionen aufweisen. Demgegenüber ist es möglich, durch den Einbau von Methylimidazolyl-Einheiten an C2 und C4, das im Hinblick auf die Komplexbildung mit Cu2+ gewünschte cis-Isomer zu isolieren. Diese Ergebnisse konnten anhand von Röntgenkristallstrukturanalysen der entsprechenden CuII-Komplexverbindungen bestätigt werden. • Mit Hilfe der Cyclovoltammetrie wurden CuII/CuI-Redoxpotentiale für ausgewählte CuII Bispidinkomplexe bestimmt. Da eine starke Korrelation dieser Redoxpotentiale mit den jeweiligen Stabilitätskonstanten besteht, können auf diese Weise Vorhersagen zur Komplexstabilität getroffen werden. Dabei konnte gezeigt werden, dass Bispidin-Liganden mit Pyridyl-Gruppen an N3/N7 sowie Methylimidazolyl- bzw. Pyridyl-Einheiten an C2/C4 sehr stabile Komplexe mit Cu2+ bilden. Hinsichtlich der synthetischen Zugänglichkeit ergeben sich jedoch für den Pyridyl-substituierten Liganden A Vorteile. Deshalb wurden Untersuchungen zur Biofunktionalisierung an diesem Derivat erprobt. Durch eine selektive Reduktion der Carbonylgruppe in 9-Stellung wurde der entsprechende Monoalkohol (B) als anti-Epimer dargestellt. Dieser Reaktionsschritt implizierte sowohl eine erhöhte chemische Stabilität des Liganden als auch eine gesteigerte Komplexstabilität des korrespondierenden CuII Komplexes. Die Hydrolyse der Methylestergruppen in Anwesenheit von Cäsiumhydroxid führte in hoher Ausbeute zur Verbindung C, welche an C1 und C5 über kupplungsfähige Carboxylgruppen verfügt. • Die Röntgenkristallstrukturen der CuII-Komplexe der Derivate B und C zeigen eine verzerrt oktaedrische Geometrie, wobei eine sechsfache Koordination mit dem Zentralatom vorzufinden ist. Dieser Aspekt führt zu einer nahezu vollständigen Abschirmung des Zentralatoms. Stabilitätsuntersuchungen auf der Basis der UV-Vis-Spektroskopie in Gegenwart des Konkurrenzliganden Glutathion ergaben, dass diese CuII-Komplexe selbst bei einem 100fachen Überschuss an Glutathion über mindestens 24 Stunden stabil sind. • Es wurde eine Reihe von Untersuchungen zur Kupplung von Linkereinheiten und Biomolekülen am Beispiel des Bispidin-Derivates C vollzogen. Im Rahmen der Arbeiten gelang es, Spacereinheiten wie γ-Aminobuttersäure, Ethylendiamin oder auch Maleinimid-Derivate an das Bispidin-Grundgerüst zu kuppeln. Die Funktionalisierung des Rückgrats mit Target-spezifischen Strukturen erfolgte anhand der Peptidsequenzen Neurotensin(8-13) und Bombesin(7-14). Dabei konnte demonstriert werden, dass eine Erhöhung der Ausbeuten an Peptidkonjugat ausgehend von Spacer-funktionalisierten Liganden erzielt werden kann. • Die radioaktive Markierung der Bispidin-Liganden mit den Radionukliden 64/67Cu verläuft unter physiologischen Bedingungen innerhalb weniger Minuten in hohen radiochemischen Ausbeuten (≥ 99%). In-vitro-Stabilitätsuntersuchungen (Rattenplasma, Challenge-Experimente mit Superoxid-Dismutase) an 64Cu-markierten Bispidin-Liganden und entsprechenden Peptidkonjugaten belegen, dass das Radionuklid über einen Zeitraum von 24 Stunden stabil gebunden bleibt. • Im Rahmen von In-vivo-Studien erfolgten Bioverteilungsuntersuchungen sowie Kleintier-PET-Aufnahmen an verschiedenen Bispidin-Derivaten. Das Bioverteilungsmuster der radiomarkierten Ligand- und Peptidkonjugat-Komplexe in männlichen Wistar-Ratten zeigte eine schnelle renale Ausscheidung der Verbindungen. Metabolitenanalysen bestätigten eine hohe In-vivo-Stabilität der 64Cu Bispidin-Komplexe. PET-Studien an PC3-Tumor-Mäusen unter Einsatz des 64Cu markierten Bispidin-Bombesin-Derivates belegen eine gute Tumoranreicherung dieser Verbindung sowie eine klare Visualisierung des Tumors.

Ruthenium polypyridyl complexes have long been studied due to their unique photophysical characteristics and their synthetic accessibility. We report here the use of new ruthenium polypyridyl’s in photodynamic chemotherapeutic and solar fuel applications. Nearly half of all chemotherapeutics administered today are derived from platinum-based drugs (platins) which lack specificity and can cause sever side-effects. Photodynamic chemotherapeutics (PDT) circumvent these issues utilizing light activation at the site of cancerous cells to generate a cytotoxic Ru(II) center and eventually trigger cellular apoptosis. The new PDT pro-drugs presented push their metal-to-ligand charge transfer (MLCT) light absorption out into the near-IR which is able to penetrate skin at greater depths than traditional PDT drugs. New Ru(II) hydrogen fuel evolution catalyst for use in dye-sensitized photoelectrosynthesis cells (DSPECs) based off of the extensively explored octahedral tridentate-bidentate coordination motif is also investigated. In particular, pendant bases are oriented toward the active site of the catalyst to increase catalytic rates and lower overpotentials. Preliminary density functional theory calculations show that strategic placement of the pendant amine on the bidentate ligand allows for productive interactions between the base and the active site of the catalyst to evolve hydrogen.

2,2'-Bipyridines and their appropriate N,N'-dioxides form a significant class of heteroaromatic compounds, which has found application in various fields of chemistry and predominantly in asymmetric catalysis. One of the most powerful methods for their synthesis is cocyclotrimerization of alkynes with nitriles. A new variant of cyclotrimerization reaction - cocyclotrimerization of halodiynes with nitriles, which results in the formation of 2- and 3-halopyridines, has been developed. The reaction was studied on a wide range of substrates providing the pyridine products in good isolated yields. Formation of an unexpected product of halogen exchange reaction was observed during the course of the study and its origin was elucidated by experimental studies. The prepared 2-halopyridines were used as starting materials for syntheses of new chiral 2,2'-bipyridine ligands. The crucial step of their synthesis turned out to be the reductive dimerization of 2-halopyridines to the corresponding 2,2'-bipyridines. Application of the formed bipyridine ligands was then tested in various metal-catalyzed asymmetric reactions, namely Mukaiyama aldol reaction, hydroxymethylation, conjugate addition, C-H activation of indole and desymmetrization of meso-epoxides, in which one of the bipyridine ligands showed...