L'huile essentielle de clou de girofle (HECG) et son constituant majeur l'eugénol (Eug) sont reconnus pour leurs propriétés biologiques. Ces principes actifs naturels peuvent constituer des alternatifs aux agents antimicrobiens, antioxydants et anti-inflammatoires de synthèse dans les formulations alimentaires et pharmaceutiques. Cependant, leur utilisation est limitée en raison de leur faible solubilité aqueuse, volatilité et sensibilité à la lumière. Notre travail de thèse porte sur la préparation et la caractérisation des vésicules lipidiques encapsulant l'HECG et l'Eug ainsi que les complexes d'inclusion cyclodextrine/Eug. Dans une première étape, la méthode d'injection éthanolique est utilisée à l'échelle du laboratoire où les paramètres de préparation ont été optimisés. Des phospholipides naturels de soja saturés (Phospholipon 80H et Phospholipon 90H) et insaturés (Lipoid S100) ont été utilisés pour étudier l'effet de l'hydrogénation et de la composition des phospholipides sur les caractéristiques des liposomes. Les conditions optimales ont été par la suite appliquées pour préparer les liposomes à grande échelle par contacteur à membrane et à l'échelle pilote. Des résultats similaires en termes de taille, indice de polydispersité, potentiel zêta, morphologie et taux d'incorporation de phospholipides sont obtenus à petite et grande échelle. Ceci indique la reproductibilité de ces procédés de préparation. Par ailleurs, des complexes d'inclusion d'HP-β-CD/Eug et d'HP-β-CD/HECG sont préparés dans une solution aqueuse et ensuite incorporés dans les liposomes formant un système combiné « drug in cyclodextrin in liposomes, DCL ». Un système en double encapsulation (DCL2) a été également préparé où l'Eug ou l'HECG sont ajoutés dans la phase organique et leurs complexes d'inclusion dans la phase aqueuse. En comparant à une simple incorporation dans les liposomes, DCL et DCL2 améliorent le rendement d'encapsulation de l'Eug et possèdent des tailles plus petites. Les résultats ont montré que les liposomes et les DCLs sont stables et maintiennent l'activité anti-oxydante de l'Eug. De plus, les liposomes protègent l'Eug contre la dégradation induite par les rayons UVC. Les DCLs, dont la particularité est de maintenir une huile essentielle volatile dans un lyophilisat en dépit des pressions très basses appliquées, peuvent être considérés comme un système de vectorisation prometteur de l'HECG et de l'Eug permettant leur utilisation en tant qu'ingrédients dans les préparations cosmétiques, pharmaceutiques, et agroalimentaires / Clove essential oil (CEO) and its major constituent eugenol (Eug) are recognized for their biological properties. These molecules may constitute natural alternatives to synthetic antimicrobial, antioxidant, and anti-inflammatory agents in food and pharmaceutical formulations. However, CEO constituents are volatile, sensitive to light and possess low aqueous solubility, which may limit their wide applications. Our thesis focuses on the preparation and characterization of lipid vesicles encapsulating CEO, Eug and the inclusion complexes cyclodextrin/Eug. In a first step, the ethanol injection method is applied at laboratory scale where the preparation parameters have been optimized. Natural hydrogenated (Phospholipon 80H, Phospholipon 90H) and non-hydrogenated (Lipoid S100) soybean phospholipids were used to study the effect of hydrogenation and phospholipid composition on the characteristics of liposomes. Optimal conditions were then applied to prepare liposomes at large scale by membrane contactor and at pilot scale. Similar results in terms of size, polydispersity index, zeta potential, morphology and phospholipid loading rate were obtained at laboratory and large scale. This indicates the reproducibility of the preparation methods. In addition, HP-β-CD/Eug and HP- β-CD/CEO inclusion complexes were prepared in aqueous solution and were then incorporated into liposomes forming a combined system « drug in cyclodextrin in liposomes, DCL ». Double loaded liposomes (DCL2) were also prepared where CEO or Eug were added in the organic phase and their inclusion complexes in the aqueous phase. Compared to CEO and Eug loaded liposomes, DCL and DCL2 improved the loading rate of Eug and possessed smaller vesicles size. Results showed that both liposomes and DCLs are stable and maintain the antioxidant activity of Eug. In addition, liposomes protect Eug from degradation induced by UVC irradiation. DCLs, whose characteristic is to keep a volatile essential oil in a lyophilized form despite the very low applied pressures, could be considered as a promising carrier system of CEO and Eug permitting their use as ingredients in cosmetic, pharmaceutical and food industries

Les nouvelles molécules thérapeutiques présentent la plupart du temps une faible solubilité aqueuse, à l’origine d’une biodisponibilité restreinte lors de leur administration orale. La réduction de taille des cristaux de substance active à l’échelle submicronique (= production de nanocristaux) s’est imposée comme une voie majeure de formulation au cours de ces dernières années.Afin de pallier des problèmes d’instabilité et d’aboutir à des formes solides pratiques d’utilisation pour les patients, une étape de séchage est généralement effectuée après production des nanocristaux en suspension. L’objectif principal de cette étape est de générer un produit présentant à la fois des propriétés facilitant le déroulement d’étapes procédés avales mais aussi et surtout de prévenir l’agrégation des nanocristaux au risque de compromettre leur dissolution après administration.Plusieurs techniques sont aujourd’hui utilisées dans l’industrie pharmaceutique telle que l’enrobage/granulation en lit d’air fluidisé et le spray drying. Parallèlement à l’élaboration d’une « formulation standard » pour ces deux méthodes de référence, deux techniques innovantes de lyophilisation ont été investiguées dans ce travail. La stabilisation de nanocristaux de kétoconazole par cryopelletization et active freeze drying a été démontrée et les paramètres clefs identifiés. Les produits générés par ces deux techniques, respectivement sous forme de pellets ou de poudre fine, ont été comparés à ceux conçus par enrobage en lit d’air fluidisé et spray drying. En conclusion, ces travaux indiquent que la cryopelletization et l’active freeze drying se positionnent comme des procédés d’intérêt de seconde intention, permettant de traiter des cas particuliers (molécules sensibles au stress thermique, à l’humidité et/ou couteuses). / Newly active pharmaceutical ingredients very often suffer from low aqueous solubility, a fact that in many cases can lead to poor oral bioavailability. Nanosizing, referring to drug nanocrystals production by size reduction, has demonstrated over the past few years a great potential to overcome this major issue.Since solid oral dosage forms are generally preferred due to stability reasons and patient convenience, the production of nanocrystals in a liquid medium is usually followed by a drying step. The main objective of this drying step is to generate a product suitable for downstream processing operations while at the same time preventing nanocrystal aggregation which can adversely affect the dissolution performance of the dry product in vivo.Several drying techniques such as spray drying and coating/granulation in fluidized bed have been successfully implemented in the pharmaceutical industry. In this work, two innovative freeze drying techniques were investigated and compared to the two above mentioned reference methods. The suitability of cryopelletization and active freeze drying to stabilize ketoconazole nanocrystals has been demonstrated and the key process parameters identified. The formulations generated by these two innovative techniques in the form of pellets or fine powder particles, respectively, were compared to the previously manufactured by fluidized bed and spray drying. In conclusion, this work presents cryopelletization and active freeze drying as suitable second-line processes with potential to address the drying of formulations containing problematic molecules sensible to thermal stress, moisture and/or presenting high production costs.

Le son et la paille de blé, riches en hémicelluloses, sont deux co-produits de la récolte de blé, abondants et renouvelables, mais qui restent à mieux valoriser. Dans le but d'extraire ces hémicelluloses, possédant plusieurs propriétés intéressantes (filmogènes, épaississantes, émulsifiantes, stabilisantes…), un procédé de fractionnement a été élaboré. Ce procédé consiste, après extraction alcaline, en la purification des extraits hémicellulosiques obtenus. Deux techniques ont été appliquées : l'ultrafiltration et la chromatographie sur résine échangeuse d'anions. L'ultrafiltration a permis de concentrer les extraits d'hémicelluloses et de les purifier en éliminant dans le perméat la plupart des molécules contaminantes, essentiellement les sucres libres et les sels minéraux. Les principales limitations de cette étape étaient la viscosité des extraits et les phénomènes de polarisation de concentration et de colmatage des membranes. La percolation sur résine, quant à elle, a permis de décolorer les extraits et de produire des poudres d'hémicelluloses plus claires en fixant certaines molécules colorées telles que les molécules possédant des groupements phénoliques. La combinaison des deux techniques a permis de produire des hémicelluloses pures à 60%. L'extrapolation du procédé à l'échelle pilote par l'utilisation d'un extrudeur bi-vis a permis d'obtenir des poudres d'hémicelluloses pures à 40%. / Wheat bran and wheat straw are two by-products abundant and renewable, rich in hemicelluloses, but still not well valued. In order to extract these hemicelluloses characterized by their several interesting properties (film-forming, thickening, emulsifying, stabilizing…), a fractionation process was developed. This process consisted, after alkaline extraction, to purify the hemicellulosic extracts obtained. Two techniques were used: ultrafiltration and chromatography on anion exchange resin. The ultrafiltration allowed to concentrate the extracts and to purify them by removing in the permeate, the contaminating molecules, mostly free sugars and minerals. The main limiting factors of this stage were the extracts viscosity and the fouling of the membranes. The percolation on the resin discoloured the extracts and allowed to produce hemicellulosic powders with lighter colours and that by capturing the coloured compounds such as molecules with phenolic groups. The combination of the two techniques allowed the production of purified hemicelluloses; the purity was about 60%. The extrapolation of the process at a pilot scale using a twin-screw extruder allowed to obtain hemicelluloses with a purity of 40%.