Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Nous avons démontré la faisabilité et la reproductibilité de notre méthode d'élaboration en une étape de nanocristaux organiques en coquilles sol-gel obtenues par nébulisation, en utilisant différents types de molécules organiques, de solvant et matrices sol-gel. L'utilisation de différentes techniques de caractérisation (microscopie électronique à balayage, spectroscopies de luminescence à un et deux photons) a permis d'optimiser les conditions d'élaboration afin d'obtenir des nanoparticules hybrides de petites tailles, encapsulant un maximum de fluorophore, très luminescentes et biocompatibles. La microscopie électronique à balayage et la diffraction électronique nous ont permis de prouver la présence d'un cœur monocristallin au sein des nanoparticules et de définir les structures cristallines présentes. Les propriétés des nanocristaux comme agent imageant de la micro-vascularisation du cortex cérébral chez le petit animal en deux-photons ont ensuite été analysées par spectroscopie de fluorescence à deux-photons ainsi que la non-toxicité des particules vis - à - vis du vivant. Enfin, les premiers tests in-vivo des nanoparticules comme agents imageant, nous ont poussé à les fonctionnaliser afin d'augmenter leur furtivité et d'y ajouter une nouvelle fonction de ciblage.

L’aérosolthérapie est une modalité thérapeutique complexe souvent prescrite dans les services de réanimation et de surveillance continue, les services d’urgences et les unités de soins intensifs, notamment chez les patients obstructifs, ce qui fait des bronchodilatateurs la classe médicamenteuse la plus prescrite par voie aérosolisée. Les patients de ces unités de soins aiguë nécessitent aussi fréquemment un support ventilatoire parmi lesquels le haut débit nasal humidifié se montre être une modalité prometteuse en raison de ses effets physiologiques, y compris chez les patients obstructifs. La question de l’administration d’aérosols de médicaments et notamment de bronchodilatateurs chez des patients soumis au haut débit nasal est donc posée. L’administration d’aérosols médicamenteux au cours du haut débit nasal directement dans le circuit de ce support ventilatoire pourrait être une méthode simple, efficace, voire même bénéfique. / Aerosol therapy is a complex method of drug delivery frequently used in intensive care units, step down units and emergency departments, especially in obstructive patients which makes bronchodilators the most prescribed drug class in critical care. Critically ill patients often require ventilatory support, including nasal high flow therapy which showed promising clinical benefits. Given the physiologic effects of nasal high flow therapy, its implementation may be beneficial for obstructive patients. Consequently, the question of aerosol administration, especially bronchodilators, in patients undergoing nasal high flow arises. Aerosol administration during nasal high flow therapy directly in the high flow circuit could be a simple, efficient and possibly beneficial method. However, technical and physiological issues may jeopardize efficacy of this combined administration.

L’aérosolthérapie est une pratique ancienne de plusieurs siècles. Progressivement l’administration inhalée de bronchodilatateurs et de corticoïdes s’est imposé comme le traitement au long cours de référence des maladies pulmonaires obstructives. Plus récemment de nouvelles molécules, comme les antibiotiques ou les mucomodulateurs, ont été administrées avec succès par voie inhalée, particulièrement chez les patients atteints de mucoviscidose. Alors que ces succès de l’aérosolthérapie ont été obtenus chez les patients en ventilation spontanée et traités essentiellement dans le contexte ambulatoire, les données sont beaucoup plus parcellaires concernant l’aérosolthérapie chez les patients admis en réanimation et plus particulièrement ceux soumis à la ventilation artificielle. Néanmoins, l’effet physiologique des bronchodilatateurs et des corticoïdes a été documenté chez les patients soumis à la ventilation artificielle et plusieurs études expérimentales et de recherche clinique [ont] documenté la faisabilité de l’antibiothérapie inhalée chez ces patients. Cinq travaux ont été réalisés dans le cadre de la thèse, faisant appel à des méthodes de recherche expérimentale sur banc, d’expérimentation animale, de recherche clinique et épidémiologique concernant l’aérosolthérapie en réanimation. Les deux premiers travaux ont consisté en une enquête internationale par voie électronique auprès des huit cents médecins exerçant en réanimation et d’une étude prospective observationnelle durant deux semaines dans quatre-vingts services de réanimation. Les résultats principaux de ces travaux sont que l’aérosolthérapie était très fréquente en réanimation et concernait près d’un quart des patients. Les molécules administrées étaient essentiellement des bronchodilatateurs et des corticoïdes, mais l’antibiothérapie inhalée était également pratiquée. […] L’aérosolthérapie est apparue comme bien tolérée à court terme […]. Le troisième travail a consisté en une évaluation sur banc des systèmes de nébulisation pneumatique synchronisée intégrés dans quatre ventilateurs de réanimation. Les résultats principaux de ce travail sont que ces systèmes permettaient un bon contrôle du volume courant délivré au patient durant la nébulisation ; en revanche la synchronisation inspiratoire n’était pas optimale […]. Le quatrième travail a consisté en une étude clinique évaluant la pharmacocinétique sérique de l’amikacine après son administration inhalée à forte dose chez vingt-deux patients soumis à la ventilation artificielle et atteints de pneumonie nosocomiale. L’administration était réalisée à l’aide d’un système de nébulisation pneumatique innovant, adapté à la ventilation artificielle. Le résultat principal de ce travail a été que la nébulisation de 60 mg/Kg d’amikacine s’est avéré faisable chez le patient sous ventilation artificelle et que les concentrations sériques observées étaient inférieures à celles observées après perfusion intraveineuse. […] Enfin, le dernier travail a consisté en une étude animale comparant la pharmacocinétique sérique de l’amikacine après administration intraveineuse, nébulisation et aérosolisation in situ à l’extrémité de la sonde d’intubation de porcelets soumis à la ventilation artificielle avec des poumons non infectés. Le principal résultat est que l’aérosolisation in situ a permis d’administrer de grandes quantitiés d’amikacine en très peu de temps. Néanmoins, les concentrations intra-parenchymateuses étaient très hétérogènes après aérosolisation in situ et fréquemment faibles […]. / Aerosoltherapy is a centuries-old practice. Inhaled bronchodilatators and corticosteroids have become the long-term treatment of choice for obstructive lung diseases. More recently, new molecules, such as antibiotics or mucus modulators have been successfully administrated by inhalation, particularly in patients with cystic fibrosis. While the success of aerosoltherapy were obtained in patients breathing spontaneously and essentially treated in the outpatient setting, data are much scarcer concerning aerosoltherapy in patients admitted to intensive care and especially those undergoing mechanical ventilation. Nevertheless, the physiological effects of bronchodilators and corticosteroids have been documented in patients undergoing mechanical ventilation and several experimental and clinical researches documented the feasibility of inhaled antibiotic therapy in these patients. The thesis comprises five works carried out using methods of experimental bench research, animal experimentation so as clinical and epidemiological research concerning aerosoltherapy in the intensive care setting. The first two works consisted of an international electronic survey among eight hundred physicians working in intensive care and a two-week prospective cross-sectional study in eighty intensive care units. The main results of those works are that aerosoltherapy appeared very common in the intensive care unit and concerned about a quarter of all admitted patients. The molecules administrated were essentially bronchodilatators and corticosteroids, but inhaled antibiotic therapy was also practiced. Although implementation of aerosoltherapy, especially during mechanical ventilation, appeared frequently at odds with optimal practice, or even dangerous, it was well tolerated in the short term since only a hundred side effects were observed during the nine thousand aerosol administrations collected in the prospective study. The third work evaluated, in a bench model of mechanical ventilation, synchronized pneumatic nebulization systems integrated in four intensive care ventilators. The main results of this work are that these systems provided good control of the tidal volume during nebulization ; however inspiratory synchronization was not optimal since a significant proportion of nebulization occurred during expiration, due ti gas compression/decompression upstream of the nebulizer. The fourth work consisted of a clinical study evaluating serum pharmacokinetics of amikacin after high dose inhalation in twenty-two patients undergoing mechanical ventilation and suffering nosocomial pneumonia. Administration was carried out using an innovative pneumatic nebulization system adapted to mechanical ventilation. The main result of this work was that nebulization of 60 mg / kg of amikacin proved feasible in patients on mechanical ventilation and serum concentrations observed were lower than those observed after intravenous infusion. An increase in the dose and / or the yield of the nebulization system may be considered to promote greater lung deposition in order to favour improved efficacy. The presence or absence of a heated humidifier did not influence the results, thus allowing considering active humidification during prolonged nebulization within a high-dose strategy. Finally, the last work was an animal study comparing serum pharmacokinetics of amikacin after intravenous administration, nebulization and in situ aerosolisation at the end of the endotracheal tube in piglets with healthy lungs undergoing mechanical centilation. The main results are that in situ aerosolisation allowed administrating large amounts of amikacin in a very short time. Nevertheless, intra-parenchymal concentrations were very heterogeneous after in situ aerosolisation and often low, while nebulization allowed observing globally more homogeneous concentrations. Immuno-histological amikacin staining allowed observing lung deposition of amikacin at the tissue level.

Les pneumopathies acquises sous ventilation mécanique (PAVM) sont responsables d'une mortalité élevée. La nébulisation d'antibiotiques permet d'améliorer l'efficacité de leur traitement. Pour autant, aucune donnée pharmacocinétique portant sur la colistine et la gentamicine ne permet de recommander un schéma posologique particulier.Nous avons comparé les propriétés pharmacocinétiques plasmatique et intra-pulmonaire de la colistine (administrée sous forme de prodrogue, le colistiméthate sodique ou CMS) et de la gentamicine selon le mode d'administration (nébulisation ou perfusion intraveineuse) chez des patients de réanimation présentant une PAVM.Les concentrations intra-pulmonaires de colistine et de gentamicine étaient, respectivement, de 10 à 40 et 50 à 70 fois supérieures, après nébulisation, à celles retrouvées après administration d'une même dose par voie intraveineuse. La nébulisation permettrait également de limiter le risque de toxicité systémique avec une biodisponibilité inférieure à 10%.En assurant de fortes concentrations intra-pulmonaires et un faible passage systémique, la nébulisation de CMS et de gentamicine pourrait être une bonne alternative à leur administration intraveineuse dans le traitement des PAVM. / Ventilator-associated pneumonia (VAP) is associated with high mortality. Nebulization of antibiotics improves outcome of patient with VAP. However, pharmacokinetic data concerning colistin and gentamicin allowing for optimal dosing regimen recommendation are lacking.We compared systemic and pulmonary concentrations of colistin (administered as an inactive prodrug, colistin methanesulfonate or CMS) and gentamicin according to the route of administration (nebulization and intravenous infusion) in critically ill patients with VAP.Intra-pulmonary concentrations of colistin and gentamicin were 10 to 40-fold and 50 to 70-fold much higher after nebulization than after the same dose by intravenous route, respectively. Nebulization has also the theoretical potential advantage to improve patients' safety in relation to the colistin biodisponibility lower than 10%.With high intra-pulmonary concentrations and very low systemic absorption, CMS and gentamicin nebulization may be good alternatives to intravenous infusion for VAP treatment.

La teicoplanine est utilisée par voie intraveineuse (IV) dans le traitement de la pneumonie acquise sous ventilation mécanique (PAVM) à Staphylocoque aureus méticilline résistant. Nous avons évalué la faisabilité et les bénéfices de la nébulisation de teicoplanine en ventilation mécanique (VM) par rapport à la voie IV. L’administration d’un aérosol de teicoplanine chez le rat a permis d’obtenir des concentrations pulmonaires 48 fois supérieures à celles après IV et des concentrations plasmatiques inférieures à celles après IV. Après avoir mesuré l’influence des nébuliseurs sur les paramètres ventilatoires du respirateur, nous avons sélectionné le nébuliseur Aeroneb Pro®. Les propriétés bactériologiques de l’antibiotique ne sont pas altérées par le nébuliseur et l’exposition d’un modèle d’épithélium pulmonaire in vitro à des doses 100 fois supérieures à celles utilisées en IV n’a pas montré de cytotoxicité. L’étude réalisée sur la nébulisation de teicoplanine chez le porc en VM a montré un dépôt pulmonaire moyen de 18,1%. En conclusion, la nébulisation de teicoplanine pourrait etre envisagée comme une nouvelle arme thérapeutique dans la PAVM. / Nebulization of teicoplanin should be an alternative way of administration in Ventilator-associated pneumonia (VAP) caused by Methicillin-resistant staphylococcus aureus. We assessed the faisibility and advantages of nebulization of teicoplanin in mechanical ventilation. After a nebulization of teicoplanin in a rat model, the lung concentrations were more than 48 times higher than the lung concentrations following intravenous administration. In the next study, we used an Aeroneb Pro® nebulizer selected according to its safe properties with ventilator which was evaluated in a bench study. Any cytotoxicity was observed with high doses of teicoplanin and nebulization did not affect its pharmacological properties. In mechanically ventilated piglets, teicoplanin was administered efficiently by nebulization wih an aerosol delivery of 18.1% [16.3-27.0]. Pharmacokinetic parameters are particularly consistent with this time-dependent antibiotic and emphasize the potential of airways delivery of teicoplanin. In conclusion, nebulization of teicoplanin adds a further challenge to the development of aerosol therapy of antibiotics in VAP.

Dans ce travail de thèse, l'efficacité de la voie intrapulmonaire et les paramètres biopharmaceutiques influençant la diffusion pulmonaire après nébulisation d'antibiotiques ont été évalués. La présence et l'impact de certaines pompes d'efflux dans un modèle in vitro de cellules primaires épithéliales pulmonaires de rat ont été testés. Trois fluoroquinolones et la colistine ont été utilisées comme molécules de référence. La combinaison des molécules testées a permis d'obtenir une vue d'ensemble des caractéristiques de diffusion intrapulmonaire des antibiotiques. L'étude in vivo avec les fluoroquinolones a démontré que les concentrations pulmonaires de ces molécules sont plus importantes que dans le plasma, probablement dû à la présence des transporteurs comme la glycoprotéine-P. La présence de ces transporteurs a été confirmée dans le modèle de cellules pulmonaires de rats. L'étude in vivo avec la colistine a montré qu'une lente diffusion pourrait conférer un avantage à la nébulisation par rapport à l'administration intraveineuse. En conclusion, l'administration par nébulisation des molécules, qui traversent les tissus lentement (colistine), pourrait être avantageuse, alors que pour d'autres, qui traversent vite la barrière (fluoroquinolones), la voie nébulisée pourrait ne pas présenter des avantages par rapport à la voie intraveineuse. De plus, les résultats ont démontré qu'une faible perméabilité à travers le poumon (colistine) pourrait donner un avantage à la nébulisation des antibiotiques, tandis qu'une affinité pour des transporteurs (fluoroquinolones) semble présenter un intérêt aussi bien dans le cadre d'une nébulisation que d'une administration intraveineuse. / The aim of this study was to investigate the efficiency of intrapulmonary administration and the biopharmaceutical parameters regulating the pulmonary diffusion following nebulization. We examined whether certain efflux pumps were present in an in vitro model of rat lung cells and whether these efflux pumps could be beneficial by increasing lung concentrations in vivo. Fluoroquinolones and colistin were the molecules used as reference. These different molecules allowed an overview of the intrapulmonary diffusion characteristics of antibiotics. The in vivo study with fluoroquinolones showed that their lung concentrations are higher than in plasma, probably due to glycoprotein-P. The presence of this efflux pump was confirmed in the model with rat lung cells. The in vivo study with colistin showed that a slow diffusion may confer an advantage for nebulization over intravenous administration. In conclusion, the nebulization molecules passing slowly (colistin) across the tissues may be advantageous, whereas for others, with a fast passage across the barrier (fluoroquinolones), the pulmonary route may not provide an advantage over the intravenous administration. Moreover, the results showed that a slow permeability across the lung (colistin) may confer an advantage for the antibiotic nebulization, while affinity by transporters (fluoroquinolones) is beneficial for both nebulization and intravenous administration.

La circulation extracorporelle (CEC) déclenche une réaction inflammatoire systémique, un dommage d’ischémie-reperfusion (I-R) et une dysfonction de l’endothélium dans la circulation pulmonaire. L’hypertension pulmonaire (HTP) est la conséquence de cette cascade de réactions. Cette HTP augmente le travail du ventricule droit et peut causer sa dysfonction, un sevrage difficile de la CEC et une augmentation des besoins de vasopresseurs après la chirurgie cardiaque. L’administration de milrinone et d’époprosténol inhalés a démontré une réduction de la dysfonction endothéliale dans l’artère pulmonaire. Le but de ce travail est d’évaluer différents types de nébulisateur pour l’administration de la milrinone et d’évaluer l’effet du traitement préventif de la combinaison de milrinone et époprosténol inhalés sur les résultats postopératoires en chirurgie cardiaque. Deux études ont été conduites. Dans la première, trois groupes de porcelets ont été comparés : (1) groupe milrinone avec nébulisateur ultrasonique ; CEC et reperfusion précédées par 2,5 mg de milrinone inhalée, (2) goupe milrinone avec nébulisateur à simple jet ; CEC et reperfusion précédées par 2,5 mg de milrinone inhalée et (3) groupe contrôle ; CEC et reperfusion sans traitement. Durant la procédure, les paramètres hémodynamiques, biochimiques et hématologiques ont été mesurés. Après sacrifice, la relaxation endothélium dépendante de l’artère pulmonaire à l’acétylcholine et à la bradykinine a été étudiée en chambres d’organe. Nous avons noté une amélioration de la relaxation de l’endothélium à la bradykinine et à l’acétylcholine dans le groupe avec inhalation de milrinone avec le nébulisateur ultrasonique. Dans la deuxième étude, une analyse rétrospective de 60 patients à haut risque chirurgical atteints d’HTP et opérés à l’Institut de Cardiologie de Montréal à été effectuée. Deux groupes ont été comparés : (1) 40 patients ayant reçu la combinaison de milrinone et d’époprosténol inhalés avant la CEC (groupe traitement) et (2) 20 patients avec des caractéristiques préopératoires n’ayant reçu aucun traitement inhalé avant la CEC (groupe contrôle). Nous avons observé que les besoins en support pharmacologique vasoactif était réduit à 12 heures et à 24 heures postopératoires dans le groupe traitement. L’utilisation de la nébulisation ultrasonique a un impact favorable sur l’endothélium de l’artère pulmonaire après la CEC lorsque comparée à la nébulisation standard à simple jet. Le traitement préventif des patients atteints d’HTP avec la combinaison de milrinone et d’époprosténol inhalés avant la CEC est associé avec une diminution importante des besoins de support vasoactif aux soins intensifs dans les 24 premières heures après la chirurgie. / Cardiopulmonary bypass (CPB) triggers a systemic inflammatory response, an ischemia-reperfusion (I-R) injury and endothelial dysfunction in the pulmonary circulation. Pulmonary hypertension (PH) is a consequence of this insult. The latter increases right ventricle work and may cause difficult separation from cardiopulmonary bypass (CPB) and increased vasoactive requirements after cardiac surgery. Administration of inhaled milrinone or epoprostenol has been shown to reduce endothelial dysfunction in the pulmonary artery. The aim of this work is to evaluate different nebulisators for the administration of milrinone and to evaluate the effect of pre-emptive treatment with inhaled milrinone and epoprostenol on postoperative outcome in cardiac surgery. Two different studies were done. In the first, three groups of swine were compared: (1) ultrasonic nebulisator inhaled milrinone group; CPB and reperfusion preceded by 2.5 mg inhaled milrinone, (2) simple jet nebulisator inhaled milrinone group; CPB and reperfusion preceded by 2.5 mg inhaled milrinone, and (3) control group; CBP 90 minutes followed by 60 minutes of reperfusion without treatment. During the procedure, hemodynamic, biochemical and hematologic parameters were measured. After sacrifice, pulmonary arterial endothelium-dependent relaxations to acetylcholine and bradykinin were studied in organ chamber experiments. There was a greater improvement in endothelium-dependent relaxations to bradykinin and acetylcholine in the ultrasonic nebuliser inhaled milrinone group compared with the control group and the simple jet nebulisator inhaled milrinone group. In the second study, a retrospective analysis of 60 high-risk surgical patients with PH operated at the Montreal Heart Institute was conducted. Two groups were compared: (1) 40 patients received both inhaled milrinone and inhaled epoprostenol before CPB (treatment group); (2) 20 patients with equivalent preoperative data did not receive any inhaled medication before CPB during the same period (control group). Post-operative vasoactive requirement was reduced at 12 hours and 24 hours post-operatively in the treatment group. Use of ultrasonic nebulisation has a favourable impact on the pulmonary endothelial dysfunction induced by CPB when compared to the simple jet nebulisation traditionally used. Pre-emptive treatment of PH with a combination of inhaled milrinone and epoprostenol prior to CPB was associated with a significant reduction in vasoactive support in the intensive care unit during the first 24 hours after cardiac surgery.

La circulation extracorporelle (CEC) déclenche une réaction inflammatoire systémique, un dommage d’ischémie-reperfusion (I-R) et une dysfonction de l’endothélium dans la circulation pulmonaire. L’hypertension pulmonaire (HTP) est la conséquence de cette cascade de réactions. Cette HTP augmente le travail du ventricule droit et peut causer sa dysfonction, un sevrage difficile de la CEC et une augmentation des besoins de vasopresseurs après la chirurgie cardiaque. L’administration de milrinone et d’époprosténol inhalés a démontré une réduction de la dysfonction endothéliale dans l’artère pulmonaire. Le but de ce travail est d’évaluer différents types de nébulisateur pour l’administration de la milrinone et d’évaluer l’effet du traitement préventif de la combinaison de milrinone et époprosténol inhalés sur les résultats postopératoires en chirurgie cardiaque. Deux études ont été conduites. Dans la première, trois groupes de porcelets ont été comparés : (1) groupe milrinone avec nébulisateur ultrasonique ; CEC et reperfusion précédées par 2,5 mg de milrinone inhalée, (2) goupe milrinone avec nébulisateur à simple jet ; CEC et reperfusion précédées par 2,5 mg de milrinone inhalée et (3) groupe contrôle ; CEC et reperfusion sans traitement. Durant la procédure, les paramètres hémodynamiques, biochimiques et hématologiques ont été mesurés. Après sacrifice, la relaxation endothélium dépendante de l’artère pulmonaire à l’acétylcholine et à la bradykinine a été étudiée en chambres d’organe. Nous avons noté une amélioration de la relaxation de l’endothélium à la bradykinine et à l’acétylcholine dans le groupe avec inhalation de milrinone avec le nébulisateur ultrasonique. Dans la deuxième étude, une analyse rétrospective de 60 patients à haut risque chirurgical atteints d’HTP et opérés à l’Institut de Cardiologie de Montréal à été effectuée. Deux groupes ont été comparés : (1) 40 patients ayant reçu la combinaison de milrinone et d’époprosténol inhalés avant la CEC (groupe traitement) et (2) 20 patients avec des caractéristiques préopératoires n’ayant reçu aucun traitement inhalé avant la CEC (groupe contrôle). Nous avons observé que les besoins en support pharmacologique vasoactif était réduit à 12 heures et à 24 heures postopératoires dans le groupe traitement. L’utilisation de la nébulisation ultrasonique a un impact favorable sur l’endothélium de l’artère pulmonaire après la CEC lorsque comparée à la nébulisation standard à simple jet. Le traitement préventif des patients atteints d’HTP avec la combinaison de milrinone et d’époprosténol inhalés avant la CEC est associé avec une diminution importante des besoins de support vasoactif aux soins intensifs dans les 24 premières heures après la chirurgie. / Cardiopulmonary bypass (CPB) triggers a systemic inflammatory response, an ischemia-reperfusion (I-R) injury and endothelial dysfunction in the pulmonary circulation. Pulmonary hypertension (PH) is a consequence of this insult. The latter increases right ventricle work and may cause difficult separation from cardiopulmonary bypass (CPB) and increased vasoactive requirements after cardiac surgery. Administration of inhaled milrinone or epoprostenol has been shown to reduce endothelial dysfunction in the pulmonary artery. The aim of this work is to evaluate different nebulisators for the administration of milrinone and to evaluate the effect of pre-emptive treatment with inhaled milrinone and epoprostenol on postoperative outcome in cardiac surgery. Two different studies were done. In the first, three groups of swine were compared: (1) ultrasonic nebulisator inhaled milrinone group; CPB and reperfusion preceded by 2.5 mg inhaled milrinone, (2) simple jet nebulisator inhaled milrinone group; CPB and reperfusion preceded by 2.5 mg inhaled milrinone, and (3) control group; CBP 90 minutes followed by 60 minutes of reperfusion without treatment. During the procedure, hemodynamic, biochemical and hematologic parameters were measured. After sacrifice, pulmonary arterial endothelium-dependent relaxations to acetylcholine and bradykinin were studied in organ chamber experiments. There was a greater improvement in endothelium-dependent relaxations to bradykinin and acetylcholine in the ultrasonic nebuliser inhaled milrinone group compared with the control group and the simple jet nebulisator inhaled milrinone group. In the second study, a retrospective analysis of 60 high-risk surgical patients with PH operated at the Montreal Heart Institute was conducted. Two groups were compared: (1) 40 patients received both inhaled milrinone and inhaled epoprostenol before CPB (treatment group); (2) 20 patients with equivalent preoperative data did not receive any inhaled medication before CPB during the same period (control group). Post-operative vasoactive requirement was reduced at 12 hours and 24 hours post-operatively in the treatment group. Use of ultrasonic nebulisation has a favourable impact on the pulmonary endothelial dysfunction induced by CPB when compared to the simple jet nebulisation traditionally used. Pre-emptive treatment of PH with a combination of inhaled milrinone and epoprostenol prior to CPB was associated with a significant reduction in vasoactive support in the intensive care unit during the first 24 hours after cardiac surgery.

Les nouvelles molécules thérapeutiques présentent la plupart du temps une faible solubilité aqueuse, à l’origine d’une biodisponibilité restreinte lors de leur administration orale. La réduction de taille des cristaux de substance active à l’échelle submicronique (= production de nanocristaux) s’est imposée comme une voie majeure de formulation au cours de ces dernières années.Afin de pallier des problèmes d’instabilité et d’aboutir à des formes solides pratiques d’utilisation pour les patients, une étape de séchage est généralement effectuée après production des nanocristaux en suspension. L’objectif principal de cette étape est de générer un produit présentant à la fois des propriétés facilitant le déroulement d’étapes procédés avales mais aussi et surtout de prévenir l’agrégation des nanocristaux au risque de compromettre leur dissolution après administration.Plusieurs techniques sont aujourd’hui utilisées dans l’industrie pharmaceutique telle que l’enrobage/granulation en lit d’air fluidisé et le spray drying. Parallèlement à l’élaboration d’une « formulation standard » pour ces deux méthodes de référence, deux techniques innovantes de lyophilisation ont été investiguées dans ce travail. La stabilisation de nanocristaux de kétoconazole par cryopelletization et active freeze drying a été démontrée et les paramètres clefs identifiés. Les produits générés par ces deux techniques, respectivement sous forme de pellets ou de poudre fine, ont été comparés à ceux conçus par enrobage en lit d’air fluidisé et spray drying. En conclusion, ces travaux indiquent que la cryopelletization et l’active freeze drying se positionnent comme des procédés d’intérêt de seconde intention, permettant de traiter des cas particuliers (molécules sensibles au stress thermique, à l’humidité et/ou couteuses). / Newly active pharmaceutical ingredients very often suffer from low aqueous solubility, a fact that in many cases can lead to poor oral bioavailability. Nanosizing, referring to drug nanocrystals production by size reduction, has demonstrated over the past few years a great potential to overcome this major issue.Since solid oral dosage forms are generally preferred due to stability reasons and patient convenience, the production of nanocrystals in a liquid medium is usually followed by a drying step. The main objective of this drying step is to generate a product suitable for downstream processing operations while at the same time preventing nanocrystal aggregation which can adversely affect the dissolution performance of the dry product in vivo.Several drying techniques such as spray drying and coating/granulation in fluidized bed have been successfully implemented in the pharmaceutical industry. In this work, two innovative freeze drying techniques were investigated and compared to the two above mentioned reference methods. The suitability of cryopelletization and active freeze drying to stabilize ketoconazole nanocrystals has been demonstrated and the key process parameters identified. The formulations generated by these two innovative techniques in the form of pellets or fine powder particles, respectively, were compared to the previously manufactured by fluidized bed and spray drying. In conclusion, this work presents cryopelletization and active freeze drying as suitable second-line processes with potential to address the drying of formulations containing problematic molecules sensible to thermal stress, moisture and/or presenting high production costs.