by William, Wai-lun Lam. / Thesis (M.Phil.)--Chinese University of Hong Kong, 1993. / Includes bibliographical references (leaves 85-95). / Chapter I. --- Introduction --- p.1 / Chapter II. --- Our Approach --- p.9 / Chapter III. --- Results and Discussion - Synthetic Strategy --- p.29 / Chapter IV. --- Results and Discussion - Pharmacological Activity --- p.44 / Chapter V. --- Conclusion --- p.49 / Chapter VI. --- Further Development --- p.53 / Chapter VII. --- Experimental Section --- p.55 / Chapter VIII. --- References --- p.85 / Chapter IX. --- Supplementary Materials --- p.96

Rowlands Dewi Kenneth. / Thesis (M.Phil.)--Chinese University of Hong Kong, 2000. / Includes bibliographical references (leaves 113-121). / Abstract --- p.i / Acknowledgements --- p.iii / Publications --- p.iv / Abbreviations --- p.v / Contents --- p.vii / Chapter Chapter 1 --- Prostaglandins --- p.1 / Chapter 1.1 --- Introduction --- p.1 / Chapter 1.2 --- Prostanoid biosynthesis and metabolism --- p.1 / Chapter 1.3 --- Prostaglandin receptors --- p.3 / Chapter 1.3.1 --- DP-receptors --- p.3 / Chapter 1.3.2 --- EP1-receptors --- p.4 / Chapter 1.3.3 --- EP2-receptors --- p.4 / Chapter 1.3.4 --- EP3-receptors --- p.5 / Chapter 1.3.5 --- EP4-receptors --- p.6 / Chapter 1.3.6 --- FP-receptors --- p.7 / Chapter 1.3.7 --- IP-receptors --- p.8 / Chapter 1.3.8 --- TP-receptors --- p.11 / Chapter 1.4 --- Agonists and antagonists --- p.11 / Chapter Chapter 2 --- Role of prostacyclin in pain modulation --- p.14 / Chapter 2.1 --- Pain --- p.14 / Chapter 2.2 --- Prostaglandins and pain --- p.15 / Chapter 2.3 --- Prostacyclin and pain --- p.16 / Chapter 2.3.1 --- [3H]-Iloprost binding sites --- p.16 / Chapter 2.3.2 --- IP-receptor mRNA --- p.17 / Chapter 2.3.3 --- IP-receptor knockout mice --- p.17 / Chapter 2.3.4 --- Direct nociceptive action of prostacyclin --- p.18 / Chapter 2.4 --- Treatment of prostanoid-induced pain --- p.19 / Chapter Chapter 3 --- Dorsal root ganglion cells --- p.21 / Chapter 3.1 --- In vitro model of pain --- p.21 / Chapter 3.2 --- Characteristics of cultured DRG cells --- p.22 / Chapter 3.2.1 --- Size and distribution --- p.22 / Chapter 3.2.2 --- Biochemical and physiological characteristics --- p.22 / Chapter 3.2.2.1 --- Gapsaicin-sensitive neurones --- p.23 / Chapter 3.2.2.2 --- Neuropeptide content --- p.23 / Chapter 3.2.2.3 --- Elevation of [Ca2+］i --- p.24 / Chapter 3.3 --- Effect of nerve growth factor --- p.24 / Chapter Chapter 4 --- Materials and solutions --- p.26 / Chapter 4.1 --- Materials --- p.26 / Chapter 4.2 --- Solutions --- p.30 / Chapter 4.2.1 --- Culture medium --- p.30 / Chapter 4.2.2 --- Buffers --- p.31 / Chapter 4.2.3 --- Solutions --- p.32 / Chapter Chapter 5 --- Development of dorsal root ganglion cell preparation --- p.33 / Chapter 5.1 --- Introduction --- p.33 / Chapter 5.2 --- Methods --- p.34 / Chapter 5.2.1 --- Dissection of dorsal root ganglia --- p.34 / Chapter 5.2.2 --- Preparation of a single-cell suspension --- p.34 / Chapter 5.2.2.1 --- Effect of trimming dorsal root ganglia --- p.34 / Chapter 5.2.2.2 --- Enzymatic dissociation --- p.35 / Chapter 5.2.2.3 --- Mechanical dissociation --- p.36 / Chapter 5.2.3 --- Neuronal cell enrichment --- p.36 / Chapter 5.2.3.1 --- Differential adhesion --- p.36 / Chapter 5.2.3.2 --- BSA gradient --- p.37 / Chapter 5.2.3.3 --- Combination of BSA gradient and differential adhesion --- p.37 / Chapter 5.2.4 --- Cell counting --- p.37 / Chapter 5.2.5 --- Culture conditions --- p.38 / Chapter 5.2.6 --- Size distribution of DRG cells --- p.39 / Chapter 5.2.7 --- Immunocytochemistry --- p.39 / Chapter 5.3 --- Results and discussion --- p.40 / Chapter 5.3.1 --- Preparation of single-cell suspension --- p.40 / Chapter 5.3.2 --- Neuronal cell enrichment --- p.42 / Chapter 5.3.3 --- Size distribution of DRG cells --- p.32 / Chapter 5.3.4 --- Effects of mitotic inhibitors and NGF --- p.45 / Chapter 5.3.5 --- Immunocytochemistry --- p.48 / Chapter 5.4 --- Conclusions --- p.48 / Chapter Chapter 6 --- Methods --- p.53 / Chapter 6.1 --- Dorsal root ganglion cell preparation --- p.53 / Chapter 6.1.1 --- Preparation of tissue culture plates and coverslips --- p.54 / Chapter 6.1.2 --- Preparation of Pasteur pipettes --- p.54 / Chapter 6.2 --- Measurement of adenylate cyclase activity --- p.55 / Chapter 6.2.1 --- Introduction --- p.55 / Chapter 6.2.2 --- Preparation of columns --- p.55 / Chapter 6.2.3 --- Measurement of [3H]-cyclic AMP production --- p.56 / Chapter 6.2.4 --- Data analysis --- p.57 / Chapter 6.3 --- Measurement of phospholipase C activity --- p.58 / Chapter 6.3.1 --- Introduction --- p.58 / Chapter 6.3.2 --- Preparation of columns --- p.58 / Chapter 6.3.3 --- Measurement of [3H]-inositol phosphate production --- p.59 / Chapter 6.3.4 --- Data analysis --- p.60 / Chapter 6.4 --- Measurement of [Ca2+]i --- p.60 / Chapter 6.4.1 --- Introduction --- p.60 / Chapter 6.4.2 --- Preparations of cells --- p.61 / Chapter 6.4.3 --- Measurement of Fura-2 fluorescence --- p.62 / Chapter 6.5 --- Measurement of neuropeptides --- p.62 / Chapter 6.5.1 --- Introduction --- p.62 / Chapter 6.5.2 --- Preparation of cells --- p.63 / Chapter 6.5.3 --- CGRP assay --- p.64 / Chapter 6.5.4 --- Substance P assay --- p.64 / Chapter 6.5.5 --- Purification of samples using Sep-Pak cartridges --- p.65 / Chapter Chapter 7 --- Characterisation of prostacyclin receptors on adult rat dorsal root ganglion cells --- p.66 / Chapter 7.1 --- Stimulation of adenylate cyclase --- p.66 / Chapter 7.1.1 --- Introduction --- p.66 / Chapter 7.1.2 --- Agonist concentration-response curves --- p.67 / Chapter 7.1.3 --- Cross-desensitisation experiments --- p.72 / Chapter 7.1.4 --- Evidence for EP3-receptors --- p.77 / Chapter 7.1.5 --- G-protein coupling of the IP-receptor --- p.77 / Chapter 7.1.6 --- Discussion --- p.78 / Chapter 7.1.7 --- Conclusions --- p.82 / Chapter 7.2 --- Stimulation of phospholipase C --- p.82 / Chapter 7.2.1 --- Introduction --- p.82 / Chapter 7.2.2 --- Agonist concentration-response curves --- p.83 / Chapter 7.2.3 --- G-protein coupling --- p.83 / Chapter 7.2.4 --- Discussion and Conclusions --- p.84 / Chapter 7.3 --- Stimulation of changes in [Ca2+]i --- p.87 / Chapter 7.3.1 --- Introduction --- p.87 / Chapter 7.3.2 --- Preliminary results --- p.87 / Chapter 7.3.3 --- Discussion and conclusions --- p.89 / Chapter Chapter 8 --- Neuropeptide release by adult rat dorsal root ganglion cells --- p.90 / Chapter 8.1 --- Introduction --- p.90 / Chapter 8.2 --- Methods and Results --- p.91 / Chapter 8.3 --- Discussion --- p.91 / Chapter 8.4 --- Conclusions --- p.92 / Chapter Chapter 9 --- Regulation of prostacyclin receptors on adult rat DRG cells --- p.93 / Chapter 9.1 --- Introduction --- p.93 / Chapter 9.2 --- Contribution of non-neuronal cells --- p.93 / Chapter 9.3 --- Effect of DRG cell density --- p.94 / Chapter 9.4 --- Effect of indomethacin --- p.99 / Chapter 9.5 --- Contribution of endogenously-produced non-prostanoid ligands --- p.100 / Chapter 9.6 --- Effect of PKC activation --- p.102 / Chapter 9.7 --- Discussion --- p.104 / Chapter 9.8 --- Conclusions --- p.106 / Chapter Chapter 10 --- General Discussion and Conclusions --- p.107 / Chapter 10.1 --- Development of DRG cell preparation --- p.107 / Chapter 10.2 --- Effect of prostanoid mimetics on intracellular messengers --- p.108 / Chapter 10.3 --- Regulation of prostacyclin receptors --- p.109 / Chapter 10.4 --- Role of prostacyclin in pain modulation --- p.111 / References --- p.113

by Yueming Qian. / Publication date from spine. / Thesis (Ph.D.)--Chinese University of Hong Kong, 1995. / Includes bibliographical references (leaves 209-244). / ABSTRACT --- p.i / ACKNOWLEDGEMENTS --- p.iii / PUBLICATIONS --- p.iv / Chapter CHAPTER 1 --- General Introduction --- p.1 / Chapter CHAPTER 2 --- Methodology --- p.53 / Chapter CHAPTER 3 --- Characterisation of Vascular EP-Receptors --- p.76 / Chapter PART 1 --- EP-receptors on the human isolated pulmonary artery --- p.77 / Chapter PART 2 --- EP-receptors on the guinea-pig isolated aorta --- p.100 / Chapter CHAPTER 4 --- Neuronal IP-Receptors in the Rat Colon --- p.130 / Chapter CHAPTER 5 --- Differential Effects of Non-Prostanoid Prostacyclin Mimetics on Human Pulmonary Artery and Rat Colon --- p.173 / Chapter CHAPTER 6 --- General Discussion and Perspective --- p.200 / REFERENCES --- p.209

Thesis (M.S.)--University of Missouri-Columbia, 2005. / The entire dissertation/thesis text is included in the research.pdf file; the official abstract appears in the short.pdf file (which also appears in the research.pdf); a non-technical general description, or public abstract, appears in the public.pdf file. Vita. "May 2005" Includes bibliographical references.

Au Canada, on estime que 30 000 chirurgies cardiaques sont effectuées chaque année (1). L'insuffisance ventriculaire droite demeure une complication courante chez les patients subissant une chirurgie cardiaque. L'incidence de l’insuffisance ventriculaire droite périopératoire aiguë sévère peut aller de 0,1 % après une cardiotomie à 20 à 30 % après l'implantation d'un dispositif d'assistance ventriculaire gauche (2). La survenue d'une défaillance ventriculaire droite est encore plus fréquente en présence d'hypertension pulmonaire. Les conséquences de l'insuffisance ventriculaire droite en chirurgie cardiaque comprennent une détérioration périopératoire et des effets indésirables tels qu'un sevrage difficile de la circulation extracorporelle, une utilisation accrue d'agents vasoactifs intraveineux, et un risque accru de mortalité. Par conséquent, le diagnostic et le traitement de l’hypertension pulmonaire et de la dysfonction ventriculaire droite sont essentiels dans la période périopératoire pour éviter les complications. La surveillance simultanée et en continue des courbes de pression de l’artère pulmonaire et du ventricule droit à l'aide du cathétérisme de l'artère pulmonaire est un outil de surveillance important chez les patients en chirurgie cardiaque pour la détection précoce d'un dysfonctionnement du ventricule droit et pour évaluer la réponse au traitement. Les stratégies thérapeutiques dans ce contexte devraient se concentrer sur la réduction de la postcharge du ventricule droit et l'amélioration de la fonction du ventricule droit tout en évitant l'hypotension systémique. Les hypothèses de cette thèse sont les suivantes : 1) les vasodilatateurs inhalés sont supérieurs aux agents administrés par voie intraveineuse pour le traitement et la gestion de l’hypertension pulmonaire en chirurgie cardiaque, 2) la combinaison d'époprosténol inhalé et de la milrinone inhalée (iE&iM) est une stratégie efficace pour faciliter le sevrage de la circulation extracorporelle et pour réduire les besoins en inotropes intraveineux, 3) tous les patients n'ont pas une réponse vasodilatatrice positive à la combinaison de l’iE&iM, 4) la réponse à l’iE&iM est associée à des changements des courbes de pression du ventricule droit et de l’artère pulmonaire, et 5) le gradient de la chambre de chasse du ventricule droit et la vitesse d’augmentation de la pression intraventriculaire droite (dP/dt) ont le potentiel d'être des marqueurs pharmacodynamiques de la réponse au traitement. Le travail compris dans cette thèse consiste en 3 études. La première est une revue systématique et méta-analyse d'essais contrôlés randomisés démontrant que l'administration de vasodilatateurs inhalés pour le traitement de l’hypertension pulmonaire pendant la chirurgie cardiaque est associée à une amélioration de la performance du ventricule droit comparé aux agents administrés par voie intraveineuse. La deuxième étude est une analyse de cohorte rétrospective de 128 patients recevant l’iE&iM avant la circulation extracorporelle. Cette étude a démontré une réponse vasodilatatrice au traitement par l’iE&iM chez 77% des patients. Une réponse favorable était associée à un sevrage facile de la circulation extracorporelle plus fréquent et à une utilisation plus faible d'inotropes intraveineux. De plus, cette étude a également démontré qu'une hypertension pulmonaire plus sévère est prédictive d'une réponse vasodilatatrice pulmonaire positive, tandis qu'un European System for Cardiac Operative Risk Evaluation score (EuroSCORE) II élevé est un prédicteur de non-réponse au traitement. La dernière étude de cette thèse est une étude de cohorte prospective incluant 26 patients recevant iE&iM avec surveillance continue de la courbe de pression du ventricule droit démontrant l'innocuité et l'efficacité de cette approche thérapeutique dans l'amélioration de la fonction ventriculaire droite. / In Canada there is an estimated 30,000 cardiac surgeries that are performed each year (1). Right ventricular failure (RVF) remains a common complication in patients undergoing cardiac surgery. The incidence of severe acute perioperative RVF can range from 0.1% after cardiotomy to 20-30% after left ventricular assist device implantation (2). The occurrence of RVF is even more frequent in the presence of pulmonary hypertension (PH). Consequences of RVF in cardiac surgery include perioperative deterioration and adverse outcomes such as difficult separation from cardiopulmonary bypass (CPB), increased use of intravenous (IV) vasoactive agents and an increased risk of mortality. Therefore, the diagnosis and treatment of PH and right ventricular (RV) dysfunction is essential in the perioperative period to circumvent complications. Continuous and simultaneous monitoring of both pulmonary artery pressure (Ppa) and RV pressure (Prv) waveforms using pulmonary artery catheterization is an important monitoring tool in cardiac surgery patients for early detection of RV dysfunction and for evaluating response to treatment. Therapeutic strategies in this context should focus on reducing RV afterload and improving RV function while avoiding systemic hypotension. The hypotheses of this thesis are the following: 1) inhaled aerosolized vasodilators are superior to IV administered agents for the treatment and management of PH in cardiac surgery, 2) the combination of inhaled epoprostenol and inhaled milrinone (iE&iM) is an effective strategy to facilitate separation from CPB and reduce the requirements for IV inotropes, 3) not all patients have a positive vasodilator response to iE&iM, 4) response to iE&iM is associated with changes in RV and PA pressure waveforms, and 5) RV outflow tract (RVOT) gradient and RV maximal rate of pressure rise during early systole (dP/dt) have the potential to be pharmacodynamic markers of response to treatment. The work comprised in this thesis consist of 3 studies. The first is a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials showing that administration of inhaled vasodilators for the treatment of PH during cardiac surgery is associated with improved RV performance compared to IV administered agents. The second study is a retrospective cohort analysis of 128 patients receiving iE&iM before CPB. This study showed that 77% of patients have a vasodilator response to iE&iM treatment. A favorable vasodilator response was associated with more frequent easy separation from CPB and lower use of IV inotropes post-CPB. In addition, more severe PH at baseline is shown to be predictive of a positive pulmonary vasodilator response while high European System for Cardiac Operative Risk Evaluation score (EuroSCORE) II is a predictor of non-response to treatment. The last study of this thesis is a prospective cohort study including 26 patients receiving iE&iM with continuous monitoring of Prv waveform demonstrating the safety and efficacy of this treatment approach in improving RV function.

La circulation extracorporelle (CEC) déclenche une réaction inflammatoire systémique, un dommage d’ischémie-reperfusion (I-R) et une dysfonction de l’endothélium dans la circulation pulmonaire. L’hypertension pulmonaire (HTP) est la conséquence de cette cascade de réactions. Cette HTP augmente le travail du ventricule droit et peut causer sa dysfonction, un sevrage difficile de la CEC et une augmentation des besoins de vasopresseurs après la chirurgie cardiaque. L’administration de milrinone et d’époprosténol inhalés a démontré une réduction de la dysfonction endothéliale dans l’artère pulmonaire. Le but de ce travail est d’évaluer différents types de nébulisateur pour l’administration de la milrinone et d’évaluer l’effet du traitement préventif de la combinaison de milrinone et époprosténol inhalés sur les résultats postopératoires en chirurgie cardiaque. Deux études ont été conduites. Dans la première, trois groupes de porcelets ont été comparés : (1) groupe milrinone avec nébulisateur ultrasonique ; CEC et reperfusion précédées par 2,5 mg de milrinone inhalée, (2) goupe milrinone avec nébulisateur à simple jet ; CEC et reperfusion précédées par 2,5 mg de milrinone inhalée et (3) groupe contrôle ; CEC et reperfusion sans traitement. Durant la procédure, les paramètres hémodynamiques, biochimiques et hématologiques ont été mesurés. Après sacrifice, la relaxation endothélium dépendante de l’artère pulmonaire à l’acétylcholine et à la bradykinine a été étudiée en chambres d’organe. Nous avons noté une amélioration de la relaxation de l’endothélium à la bradykinine et à l’acétylcholine dans le groupe avec inhalation de milrinone avec le nébulisateur ultrasonique. Dans la deuxième étude, une analyse rétrospective de 60 patients à haut risque chirurgical atteints d’HTP et opérés à l’Institut de Cardiologie de Montréal à été effectuée. Deux groupes ont été comparés : (1) 40 patients ayant reçu la combinaison de milrinone et d’époprosténol inhalés avant la CEC (groupe traitement) et (2) 20 patients avec des caractéristiques préopératoires n’ayant reçu aucun traitement inhalé avant la CEC (groupe contrôle). Nous avons observé que les besoins en support pharmacologique vasoactif était réduit à 12 heures et à 24 heures postopératoires dans le groupe traitement. L’utilisation de la nébulisation ultrasonique a un impact favorable sur l’endothélium de l’artère pulmonaire après la CEC lorsque comparée à la nébulisation standard à simple jet. Le traitement préventif des patients atteints d’HTP avec la combinaison de milrinone et d’époprosténol inhalés avant la CEC est associé avec une diminution importante des besoins de support vasoactif aux soins intensifs dans les 24 premières heures après la chirurgie. / Cardiopulmonary bypass (CPB) triggers a systemic inflammatory response, an ischemia-reperfusion (I-R) injury and endothelial dysfunction in the pulmonary circulation. Pulmonary hypertension (PH) is a consequence of this insult. The latter increases right ventricle work and may cause difficult separation from cardiopulmonary bypass (CPB) and increased vasoactive requirements after cardiac surgery. Administration of inhaled milrinone or epoprostenol has been shown to reduce endothelial dysfunction in the pulmonary artery. The aim of this work is to evaluate different nebulisators for the administration of milrinone and to evaluate the effect of pre-emptive treatment with inhaled milrinone and epoprostenol on postoperative outcome in cardiac surgery. Two different studies were done. In the first, three groups of swine were compared: (1) ultrasonic nebulisator inhaled milrinone group; CPB and reperfusion preceded by 2.5 mg inhaled milrinone, (2) simple jet nebulisator inhaled milrinone group; CPB and reperfusion preceded by 2.5 mg inhaled milrinone, and (3) control group; CBP 90 minutes followed by 60 minutes of reperfusion without treatment. During the procedure, hemodynamic, biochemical and hematologic parameters were measured. After sacrifice, pulmonary arterial endothelium-dependent relaxations to acetylcholine and bradykinin were studied in organ chamber experiments. There was a greater improvement in endothelium-dependent relaxations to bradykinin and acetylcholine in the ultrasonic nebuliser inhaled milrinone group compared with the control group and the simple jet nebulisator inhaled milrinone group. In the second study, a retrospective analysis of 60 high-risk surgical patients with PH operated at the Montreal Heart Institute was conducted. Two groups were compared: (1) 40 patients received both inhaled milrinone and inhaled epoprostenol before CPB (treatment group); (2) 20 patients with equivalent preoperative data did not receive any inhaled medication before CPB during the same period (control group). Post-operative vasoactive requirement was reduced at 12 hours and 24 hours post-operatively in the treatment group. Use of ultrasonic nebulisation has a favourable impact on the pulmonary endothelial dysfunction induced by CPB when compared to the simple jet nebulisation traditionally used. Pre-emptive treatment of PH with a combination of inhaled milrinone and epoprostenol prior to CPB was associated with a significant reduction in vasoactive support in the intensive care unit during the first 24 hours after cardiac surgery.

La circulation extracorporelle (CEC) déclenche une réaction inflammatoire systémique, un dommage d’ischémie-reperfusion (I-R) et une dysfonction de l’endothélium dans la circulation pulmonaire. L’hypertension pulmonaire (HTP) est la conséquence de cette cascade de réactions. Cette HTP augmente le travail du ventricule droit et peut causer sa dysfonction, un sevrage difficile de la CEC et une augmentation des besoins de vasopresseurs après la chirurgie cardiaque. L’administration de milrinone et d’époprosténol inhalés a démontré une réduction de la dysfonction endothéliale dans l’artère pulmonaire. Le but de ce travail est d’évaluer différents types de nébulisateur pour l’administration de la milrinone et d’évaluer l’effet du traitement préventif de la combinaison de milrinone et époprosténol inhalés sur les résultats postopératoires en chirurgie cardiaque. Deux études ont été conduites. Dans la première, trois groupes de porcelets ont été comparés : (1) groupe milrinone avec nébulisateur ultrasonique ; CEC et reperfusion précédées par 2,5 mg de milrinone inhalée, (2) goupe milrinone avec nébulisateur à simple jet ; CEC et reperfusion précédées par 2,5 mg de milrinone inhalée et (3) groupe contrôle ; CEC et reperfusion sans traitement. Durant la procédure, les paramètres hémodynamiques, biochimiques et hématologiques ont été mesurés. Après sacrifice, la relaxation endothélium dépendante de l’artère pulmonaire à l’acétylcholine et à la bradykinine a été étudiée en chambres d’organe. Nous avons noté une amélioration de la relaxation de l’endothélium à la bradykinine et à l’acétylcholine dans le groupe avec inhalation de milrinone avec le nébulisateur ultrasonique. Dans la deuxième étude, une analyse rétrospective de 60 patients à haut risque chirurgical atteints d’HTP et opérés à l’Institut de Cardiologie de Montréal à été effectuée. Deux groupes ont été comparés : (1) 40 patients ayant reçu la combinaison de milrinone et d’époprosténol inhalés avant la CEC (groupe traitement) et (2) 20 patients avec des caractéristiques préopératoires n’ayant reçu aucun traitement inhalé avant la CEC (groupe contrôle). Nous avons observé que les besoins en support pharmacologique vasoactif était réduit à 12 heures et à 24 heures postopératoires dans le groupe traitement. L’utilisation de la nébulisation ultrasonique a un impact favorable sur l’endothélium de l’artère pulmonaire après la CEC lorsque comparée à la nébulisation standard à simple jet. Le traitement préventif des patients atteints d’HTP avec la combinaison de milrinone et d’époprosténol inhalés avant la CEC est associé avec une diminution importante des besoins de support vasoactif aux soins intensifs dans les 24 premières heures après la chirurgie. / Cardiopulmonary bypass (CPB) triggers a systemic inflammatory response, an ischemia-reperfusion (I-R) injury and endothelial dysfunction in the pulmonary circulation. Pulmonary hypertension (PH) is a consequence of this insult. The latter increases right ventricle work and may cause difficult separation from cardiopulmonary bypass (CPB) and increased vasoactive requirements after cardiac surgery. Administration of inhaled milrinone or epoprostenol has been shown to reduce endothelial dysfunction in the pulmonary artery. The aim of this work is to evaluate different nebulisators for the administration of milrinone and to evaluate the effect of pre-emptive treatment with inhaled milrinone and epoprostenol on postoperative outcome in cardiac surgery. Two different studies were done. In the first, three groups of swine were compared: (1) ultrasonic nebulisator inhaled milrinone group; CPB and reperfusion preceded by 2.5 mg inhaled milrinone, (2) simple jet nebulisator inhaled milrinone group; CPB and reperfusion preceded by 2.5 mg inhaled milrinone, and (3) control group; CBP 90 minutes followed by 60 minutes of reperfusion without treatment. During the procedure, hemodynamic, biochemical and hematologic parameters were measured. After sacrifice, pulmonary arterial endothelium-dependent relaxations to acetylcholine and bradykinin were studied in organ chamber experiments. There was a greater improvement in endothelium-dependent relaxations to bradykinin and acetylcholine in the ultrasonic nebuliser inhaled milrinone group compared with the control group and the simple jet nebulisator inhaled milrinone group. In the second study, a retrospective analysis of 60 high-risk surgical patients with PH operated at the Montreal Heart Institute was conducted. Two groups were compared: (1) 40 patients received both inhaled milrinone and inhaled epoprostenol before CPB (treatment group); (2) 20 patients with equivalent preoperative data did not receive any inhaled medication before CPB during the same period (control group). Post-operative vasoactive requirement was reduced at 12 hours and 24 hours post-operatively in the treatment group. Use of ultrasonic nebulisation has a favourable impact on the pulmonary endothelial dysfunction induced by CPB when compared to the simple jet nebulisation traditionally used. Pre-emptive treatment of PH with a combination of inhaled milrinone and epoprostenol prior to CPB was associated with a significant reduction in vasoactive support in the intensive care unit during the first 24 hours after cardiac surgery.

Ce travail a été consacré à l’étude non invasive de la circulation pulmonaire normale par mise en œuvre de l’échocardiographie Doppler. <p>En intégrant les mesures obtenues dans une approche physiopathologique, et en exploitant les nouvelles possibilités d’échocardiographes portables, techniquement performants, nous avons analysé les effets d’un inhibiteur de la phosphodiestérase-5 et d’une prostacycline, pour tenter d’en identifier d’éventuels effets introtropes intrinsèques, nous avons exploré le concept de réserve vasculaire pulmonaire comme facteur limitant de l’aptitude aérobie et indice potentiel d’une atteinte vasculaire pulmonaire précoce, et obtenu des résultats préliminaires permettant d’identifier une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) latente. Nos principaux résultats peuvent être résumés comme suit :<p>1. Chez le sujet sain, en normoxie ou dans un modèle expérimental d’HTAP induite par l’inhalation d’un mélange gazeux hypoxique, le sildenafil per os ou l’epoprostenol par voie intraveineuse, à des doses utilisées en clinique pour le traitement de l’HTAP, améliorent les indices de la fonction ventriculaire droite en proportion de leurs effets vasodilatatoires pulmonaires, sans effets inotropes intrinsèques détectables.<p>2. La consommation d’oxygène maximale du sujet sain augmente en raison directe de son volume capillaire pulmonaire (calculé à partir de sa capacité de diffusion pour l’oxyde nitrique et le monoxyde de carbone) et en raison inverse de sa résistance vasculaire pulmonaire, non seulement en altitude, mais aussi au niveau de la mer. Ce résultat suggère qu’une plus grande réserve vasculaire pulmonaire est propice aux efforts aérobiques intenses, probablement par moindre postcharge ventriculaire droite.<p>3. Des mesures réalisées chez un petit nombre de sujets suggèrent que la distensibilité vasculaire pulmonaire, calculée à partir d’une relation débit-pression vasculaire pulmonaire, est typiquement réduite chez des porteurs asymptomatiques de la mutation BMPR2, qui est actuellement le facteur de risque le plus élevé connu de l’HTAP. La mutation BMPR2 pourrait aussi être associée à une réactivité vasculaire pulmonaire accrue à l’hypoxie. <p>Nos résultats suggèrent indirectement que l’échocardiographie Doppler, de repos ou de stress, pourrait être davantage développée dans la mise au point de patients à risque d’HTAP./<p><p>Novel advances in echocardiography offer the opportunity to reliably characterize pulmonary circulation in terms of pressure-flow relationship, and to better understand the coupling of right ventricular (RV) function with normal and abnormal pulmonary hemodynamics. Moreover, when combined with the measurement of pulmonary capillary blood volume, this renewed methodological approach may help to understand the concept of pulmonary vascular reserve as a limiting factor of exercise capacity and potential sensitive marker of early vascular disease.<p><p>In the present work we used a model of hypoxic pulmonary vasoconstriction to analyse the effects of two targeted therapies of pulmonary arterial hypertension (PAH) on the RV function. We showed that the beneficial effects of these drugs are mainly driven by a decrease in RV afterload and not an enhanced myocardial inotropic state. Whether this is transposable to abnormal RV-arterial coupling in PAH patients remains to be investigated.<p><p>Echocardiography may be useful to explore the pulmonary vascular reserve as an important limiting factor of exercise capacity. We showed that a higher pulmonary vascular reserve, defined by a decreased PVR and increased lung diffusing capacity, allows for an improved aerobic exercise capacity (as assessed by a higher peak oxygen consumption), at a lower ventilatory cost, at sea level and at high altitude. <p><p>Stress echocardiography may detect an abnormal pulmonary vasoreactivity. We showed that asymptomatic relatives of patients suffering from idiopathic pulmonary arterial hypertension, and who carry a bone morphogenetic protein receptor type 2 mutation (BMPR2) present with a decreased pulmonary vascular distensibility and an enhanced pulmonary vasoreactivity to hypoxia, which are identifiable by echocardiography examination. However, the predictive value of these findings is not known. <p><p>Thus echocardiography may represent, in experienced and dedicated hands, a noninvasive, safe, widely available, applicable at the bed-side as well as in extreme environment (e.g. high altitudes), less expensive alternative for the evaluation of the pulmonary circulation, either by the interrogation of pressure-flow relationship (stress echocardiography), by the investigation of the right ventricle global and regional function in relation to its afterload (standard and Tissue Doppler Imaging), or by a combined approach with the measurement of lung diffusing capacity (DLNO / DLCO) to assess the pulmonary vascular reserve.<p><p>The present data are encouraging for further development and implementation of echocardiography for the detection, but also the diagnosis and follow-up of patients with pulmonary hypertension.<p><p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished