The aim of the present thesis was to advance the knowledge of diagnostic procedures for lateralizing visual memory deficits and to study the characteristics of perception in temporal lobe epilepsy (TLE). The first study examined the appropriateness of four routinely used learning and reproduction visuo-spatial memory tests as an identification method for right mesial temporal lobe dysfunctions. Various statistical methods illustrate the tests poor capacity to lateralize the functional deficit zone, even when epilepsy-related clinical and other cognitive factors were controlled. The second study is built upon the results of the first, aiming to validate a new test paradigm for lateralizing right hippocampal dysfunctions. Thus we assessed mesial TLE patients preoperatively with the Delayed Matching to Sample (DMS-48) task and postoperatively with two parallel versions that we had developed and standardized in healthy controls. Our analysis suggests that the DMS-48 and its parallel versions were able to lateralize the epileptic onset zone pre- and postsurgically. The third part consists of an expansion from visual memory to visual perception. A study of single case suggests that visual object recognition and visual imagery are sustained by cortical areas located in proximity to the temporo-occipital ventral pathway and that perception and imagery for space is subserved by mechanisms, which are close anatomically, and outside the ventral path. Furthermore, the results seem to indicate that nonlesional paroxysmal activity in the posterior temporal lobe can cause chronic dysfunctions of the visual system, which may be reversible with effective seizure control.

Les environnements actuels de navigation de gestes interventionnels avec aiguille font l'hypothèse de l'indéformabilité de celle-ci. Hypothèse non vérifiée cliniquement avec comme conséquence immédiate une perte de précision du geste réalisé et à plus long terme de potentielles conséquences morbides. En pratique, cette aiguille peut être amenée à se déformer du fait des interactions avec les tissus. Il est donc nécessaire d'incorporer dans les systèmes de navigation des données sur la déformée de l'aiguille à l'aide, par exemple, de jauges de déformation. Ces dernières permettent d'accéder en temps réel à des informations locales de déformation, a partir desquelles il sera possible de reconstruire la déformée de l'aiguille. L'objectif de ce travail consiste donc à l'élaboration d'une nouvelle génération de système de navigation permettant de localiser en 3D et en temps réel, la déformée d'une aiguille instrumentée.

ALK1 est un récepteur de la famille du TGF-β, principalement exprimé dans les cellules endothéliales. Le ligand physiologique et circulant d'ALK1, BMP9, a été découvert par notre laboratoire en 2007, ce qui a ouvert des possibilités d'étude de la fonction d'ALK1. La première partie de ma thèse a été consacrée à l'analyse fonctionnelle de mutants d'ALK1, retrouvés sur des patients atteints de la maladie de Rendu-Osler de type 2, en réponse à BMP9. Cette étude a permis de : 1) proposer l'haploinsuffisance fonctionnelle comme modèle de la maladie ; 2) développer un test diagnostique pour discriminer les mutations pathogènes des polymorphismes rares, basé sur leur réponse à BMP9 ; 3) d'avoir une meilleure connaissance des acides aminés d'ALK1 importants dans la réponse à BMP9. Un second travail a consisté en la production de la forme mature de BMP9 et du domaine extracellulaire d'ALK1 en vue de l'étude de la structure cristallographique du complexe. L'expression des protéines et leur purification sont en phase d'optimisation. Enfin, un troisième projet consistait en l'analyse du rôle de BMP9 dans l'angiogenèse in vivo. La neutralisation de BMP9 par deux stratégies distinctes induit une augmentation de la densité vasculaire dans la rétine de la souris. Le mécanisme est en cours d'investigation.

L'analyse protéomique du tissu cérébral pathologique dans la maladie de Parkinson (MP) est un enjeu majeur à l'identification des causes moléculaires de la dégénérescence en vue de développer des thérapies curatives. Jusqu'à présent, les études chez l'humain se sont limitées à l'analyse du cerveau post-mortem, trop souvent représentatif d'un stade très avancé de la maladie et potentiellement altéré par différents facteurs. Dans ce travail, nous avons exploité l'accès temporaire au cerveau parkinsonien durant l'implantation d'électrodes de stimulation, pour obtenir une information moléculaire du tissu cérébral, in vivo et à un stade moins avancé de la maladie. Afin d'optimiser notre stratégie, nous avons ensuite développé un outil dédié à la capture tissulaire dont l'efficacité et le caractère non lésionnel ont été validés in vivo chez le primate. Ce travail permet d'envisager l'analyse protéomique du cerveau parkinsonien " vivant " afin d'identifier les causes moléculaires de la MP. En revanche, cette approche tissulaire n'est pas envisageable pour un diagnostic en routine clinique. Aussi, de nombreux groupes s'intéressent à l'analyse protéomique du LCR en vue d'identifier des marqueurs diagnostiques. Dans cette optique, nous avons mis au point une stratégie, basée sur l'utilisation de nanoparticules (NPs) fonctionnalisées qui a permis un enrichissement considérable des profils protéiques observés en spectrométrie de masse. La reproductibilité et la possibilité d'automatiser intégralement la préparation des échantillons font de notre approche une solution adaptée à la recherche de marqueurs moléculaires diagnostiques de la MP dans le LCR. Nous avons aussi démontré l'intérêt de notre approche pour l'analyse protéomique du plasma et du globule rouge. Enfin, nous avons évalué la possibilité d'utiliser ces NPs in vivo, pour une capture des protéines directement dans la circulation sanguine.

Les organochlorés (OCs) -molécules utilisées dans des procédés industriels et en applications agricoles dont la plupart sont interdites d'utilisation de nos jours- sont considérés comme des polluants très persistants représentant une menace pour les eaux de surfaces et souterraines, le sol et l'atmosphère. Des méthodes alternatives de décontamination de sites pollués aux OCs sont développées utilisant des technologies in situ d'écoremédiation. L'objectif du projet de thèse est d'étudier les capacités de phytoremédiation des OCs par deux plantes modèles, Zea mays et Phragmites australis. Les OCs choisis dans cette étude sont, le lindane (γHCH), le monochlorobenzène (MCB), le 1,4-dichlorobenzène (DCB) et le 1,2,4-trichlorobenzène (TCB). Notre approche a été de considérer l'impact sur les fonctions physiologiques des plantes de chaque OC en mono-exposition, puis de comparer ces mêmes réponses physiologiques en multi-exposition. Ce travail a permis de mettre en évidence un effet synergique de l'action du mélange des OCs. Toutefois, Z. mays et P. australis tolérent des concentrations OCs largement supérieures aux concentrations environnementales mesurées in situ. La phytoextraction des OCs a été démontrée par nos expériences en conditions contrôlées et en utilisant des molécules 14C-OCs. Les OCs sont majoritairement bioconcentrés au niveau des organes souterrains des plantes. Enfin, cette étude montre une adaptation de la microflore bactérienne de la rhizosphère en présence d'un gradient d'exposition aux OCs (multi-exposition). Les approches d'isolement et d'études d'empreintes moléculaires (ARNr 16S, SSCP, pyroséquançage 454) ont permis de détecter des souches potentiellement capables d'assurer une rhizodégradation des OCs.

Le développement du tissu adipeux blanc est finement régulé par des facteurs pro- et anti- adipogéniques. Au cours de l'obésité, son expansion conduit à de nombreuses complications métaboliques. A ce jour, peu de données sont disponibles sur les facteurs qui contrôlent négativement son développement. Dans ce contexte, le laboratoire a dirigé ses recherches sur le rôle de l'aldose réductase murine Akr1b7 dans ce tissu. Akr1b7 est exprimée dans la fraction stromale vasculaire du tissu adipeux blanc et possède un effet anti-adipogénique sur les préadipocytes en culture. La réalisation et l'analyse de souris invalidées pour le gène Akr1b7 nous a permis de démontrer que la perte de Akr1b7 entraîne une expansion de la masse adipeuse par une hypertrophie et une hyperplasie des adipocytes associées à une insulino-résistance. Les souris Akr1b7-/- ne sont pas hyperphagiques mais présentent un métabolisme basal réduit. Akr1b7 qui possède une activité prostaglandine synthase, régule le développement excessif du tissu adipeux par deux mécanismes dépendant de la PGF2α à savoir, l'inhibition de l'adipogenèse et de la lipogenèse. D'autre part, nous avons développé un modèle de souris transgéniques sur-exprimant l'aldose réductase humaine AKR1B1 dans le tissu adipeux. Contre toute attente et à l'inverse de Akr1b7, ce modèle montre un effet pro-adipogénique deAKR1B1. Ces données in vivo révèlent des activités inédites et opposées entre différentes isoformes d'aldose réductase et ouvrent de nouvelles pistes pour appréhender les mécanismes contrôlant l'homéostasie adipeuse et ses dérèglements.

Cette thèse s'intéresse - au niveau national - aux transformations du hockey sur glace sur une période allant de 1986 (date de l'obtention des Jeux Olympiques d'Hiver de 1992 à la France) à 2006 (date de la scission entre le hockey sur glace et la FFSG). Il s'agit d'un travail socio-historique qui portera son attention sur les structures fédérales (et leurs transformations) et sur l'évolution de la politique de la Commission Sportive Nationale de Hockey sur Glace (CNHG), notamment en ce qui concerne la mise en spectacle et la professionnalisation de ce sport au cours de la période que nous avons définie précédemment. Nous nous intéresseront également aux clubs évoluant (ou ayant évolué) en première division. L'analyse, outre la stratégie globale, doit comprendre les jeux d'acteurs au sein de l'espace fédéral (CNHG et FFSG) et leurs rapports de force, les soubassements idéologique de l'action dans le cadre fédéral, mais aussi tenir compte du contexte sportif national avec le développement du sport-spectacle et du " star système " au cours des années 1980. Il s'agira également d'analyser la structuration du hockey sur glace sous forme professionnelle (e.g., ligue professionnelle, statut des clubs, syndicats (joueurs, clubs, arbitres), contrôle de gestion, etc.) et son positionnement à l'international avec les conséquences des différentes législations européennes (e.g., arrêt Bosman (1995), arrêt Malaja (2002)).

Le maintien ou le renforcement de la masse et de la fonction musculaire, altérées chez les patients BPCO, est un objectif primordial pour préserver, voire améliorer leur tolérance à l'effort, leur qualité de vie et leur survie. Afin d'optimiser la prise en charge de cette dysfonction musculaire, la réhabilitation est complétée par des interventions nutritionnelles, encore appelées réhabilitations nutritionnelles. Dans ce contexte, l'apport d'acides gras polyinsaturés de la série n-3, et plus particulièrement d'acide docosahexaénoïque (DHA), pourrait s'avérer intéressant en raison de leurs effets bénéfiques démontrés dans plusieurs pathologies chroniques. L'objectif de ce travail était donc de caractériser les effets d'une supplémentation en DHA sur la tolérance à l'effort et sur le métabolisme énergétique des muscles squelettiques de rats adultes exposés à une hypoxie comme modèle de muscle de patient BPCO au stade de l'insuffisance respiratoire chronique. La tolérance à l'effort est améliorée par le DHA, que les rats soient conditionnés en normoxie ou en hypoxie. En normoxie, les mécanismes impliqués seraient liés à un effet du DHA mimétique de celui d'un exercice d'endurance, avec une activation de l'AMPK et une amélioration de la fonction mitochondriale étudiée sur fibres musculaires perméabilisées. En hypoxie, le DHA agirait différemment, réduisant les effets de l'hypoxie sur le muscle, sans que les mécanismes mimétiques de l'exercice d'endurance ne soient clairement retrouvés. La prise de DHA chez des rats entrainés et conditionnés en hypoxie permet également un gain d'endurance mais les mécanismes à l'origine de cet effet ne sont pas élucidés et nécessitent des travaux complémentaires. Au vu des résultats sur le muscle, la supplémentation en DHA pourrait donc être bénéfique dans la prise en charge de la dysfonction musculaire dans les maladies chroniques telles que la BPCO.

Ces travaux ont pour but d'explorer le traitement musical chez les personnes présentant un trouble du spectre autistique (TSA). Cette question a été abordée sous l'angle des traitements global et local dans le cadre des deux théories cognitives dominantes de l'autisme : i) la faiblesse de cohérence centrale et ii) la théorie du surfonctionnement perceptif. Ces deux théories postulent la présence d'un biais de traitement envers l'information locale dans l'autisme provenant, soit i) d'un déficit du traitement global, soit ii) d'une capacité perceptive supérieure. A travers une dizaine d'études, nous avons confronté ces deux théories manipulant les traitements global et local dans la musique. Nous avons aussi questionné la perception auditive chez ces personnes ainsi que son impact sur des traitements de plus haut niveau. Dans l'ensemble, nos travaux mettent en évidence une plus grande implication des processus perceptifs dans le traitement musical chez ces personnes, allant dans le sens de la théorie du surfonctionnement perceptif. Par ailleurs, certains de nos résultats pointent un mécanisme cognitif central chez les personnes autistes : le mécanisme de cartographie véridique.

Le réseau européen de paralysie cérébrale nommé Surveillance of Cerebral Palsy in Europe (SCPE) est né de la volonté de différents registres européens de s'associer afin d'harmoniser leurs données et de créer une base de données commune. Aujourd'hui il compte 24 registres dont 16 actifs. La base contient plus de 14000 cas d'enfants avec paralysie cérébrale (PC) nés entre 1976 et 2002. Elle permet de fournir des estimations précises sur les taux de prévalence de la PC, notamment dans les différents sous-groupes d'enfants (sous groupes d'âge gestationnel ou de poids de naissance, type neurologique de PC). La thèse s'est articulée autour de la base de données commune du réseau SCPE. Dans un premier temps, nous avons réalisé un état des lieux de la qualité des données de la base commune, puis développé de nouveaux outils pour l'amélioration de la qualité des données. Nous avons notamment mis en place un retour d'informations personnalisé aux registres registre suite à chaque soumission de données et écrit un guide d'aide à l'analyse des données. Nous avons également mené deux études de reproductibilité de la classification des enfants. La première étude incluait des médecins visualisant des séquences vidéos d'enfants avec ou sans PC. La deuxième étude incluait différents professionnels travaillant dans les registres qui avaient à leur disposition une description écrite de l'examen clinique des enfants. L'objectif de ces études originales était d'évaluer si face à un même enfant, les différents professionnels le classaient de la même manière pour le diagnostic de PC, le type neurologique et la sévérité de l'atteinte motrice. Les résultats ont montré une reproductibilité excellente pour les pédiatres ayant visualisé les vidéos et bonne pour les professionnels ayant classé les enfants à partir de la description écrite. Dans un second temps, nous avons réalisé des travaux sur l'analyse des données à partir de deux études : l'analyse de la tendance du taux de prévalence de la PC chez les enfants nés avec un poids >2499g entre 1980 et 1998 et l'analyse du taux de prévalence de la PC associée à l'épilepsie chez les enfants nés entre 1976 et 1998. Ces travaux ont porté principalement sur les méthodes d'analyse des tendances dans le temps du taux de prévalence, et sur la prise en compte des interactions tendance-registre.