A nitazoxanida é um novo antiparasitário de amplo espectro e pertence à classe dos nitrotiazóis. No Brasil, encontra-se disponível na forma de comprimidos revestidos e pó para suspensão oral, sob nome cormercial de Annita . A análise de fármacos é necessária em todas as fases do desenvolvimento farmacêutico e na manutenção da segurança e eficácia terapêutica dos produtos comercializados. Assim, o presente trabalho objetivou o desenvolvimento e validação de métodos para análise qualitativa e quantitativa da nitazoxanida nas formas farmacêuticas comerciais e a avaliação da estabilidade do fármaco em condições de degradação forçada, contemplando a determinação da cinética de fotodegradação e o isolamento, identificação e estudo da citotoxicidade do produto de degradação majoritário. As análises por espectrometria de massas (MS/MS), infravermelho (IV), ressonância magnética nuclear (RMN 1H e 13C) e calorimetria exploratória diferencial permitiram identificar a nitazoxanida utilizada como substância química de referência. Os métodos por cromatografia em camada delgada, espectrofotometria no ultravioleta (UV), cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) e eletroforese capilar (EC) foram utilizados para identificação do fármaco nas formas farmacêuticas. Os métodos quantitativos validados foram: UV, CLAE e EC. Todos cumpriram com os parâmetros descritos pelas guias de validação e não apresentaram diferença estatística significativa na determinação do fármaco. O estudo preliminar de estabilidade frente à degradação oxidativa, ácida, básica, térmica e fotolítica demonstrou que o fármaco é instável em todas as condições testadas, sendo que os meios oxidativo, alcalino e fotolítico foram os fatores de maior importância. A cinética de fotodegradação da nitazoxanida apresentou cinética de ordem zero para ambas as formas farmacêuticas. Em todas as condições de degradação testadas ocorreu a formação de um produto de degradação majoritário, chamado de PD1, o qual precipitou nas condições analíticas e foi isolado por filtração. O mesmo foi identificado por RMN 1H e 13C, EM/EM e IV como o derivado desacetilado da nitazoxanida, a tizoxanida. A avaliação preliminar da citotoxicidade indicou que o produto isolado apresenta maior toxicidade celular in vitro após 48 horas de incubação frente à células mononucleares, quando comparado à nitazoxanida. Os resultados obtidos neste trabalho demonstram a importância do aprofundamento dos estudos nesta área para garantir a segurança e eficácia terapêutica dos produtos farmacêuticos comercializados. / Nitazoxanide is a new broad-spectrum antiparasitic drug and it belongs to the class of nitrothiazol. In Brazil, it is available as tablets and powder for oral suspension, under the cormercial name of Annita . Drug analysis is needed in all phases of pharmaceutical development and maintenance of marketed products safety and efficacy. Thus, the present study aimed the methods development and validation for qualitative and quantitative analysis of nitazoxanide in commercial pharmaceutical forms and evaluation of drug stability in forced degradation conditions, comprising the photodegradation kinetics determination and the isolation, identification and the cytotoxicity study of the major degradation product. The analysis by mass spectrometry (MS/MS), infrared (IR), nuclear magnetic resonance (1H and 13C NMR) and differential scanning calorimetry allows to identify the nitazoxanide chemical reference structure. The methods by thin layer chromatography, spectrophotometry (UV), high performance liquid chromatography (HPLC) and capillary electrophoresis (CE) were used to identify the drug in pharmaceutical formulations. Quantitative methods have been validated: UV, HPLC and CE. All methods met the criteria described by the validation guidelines and showed no significant statistically difference in the drug determination. The preliminary stability study of nitazoxanide under oxidative, acidic, basic, thermal and photolytic conditions showed that the drug is unstable in all tested conditions, and oxidative, alkaline and photolytic conditions are the factors of major importance. The photodegradation kinetics of nitazoxanide showed zero-order kinetics for both dosage forms. In all tested degradation conditions it was formed a majority degradation product, named PD1, which precipitated in the analytical conditions and it was isolated by filtration. The same product was identified by 1H and 13C NMR, MS/MS and IR as deacetylated derivative of nitazoxanide, the Tizoxanide. The preliminary citotoxicity evaluation indicated that the isolated product has a higher cellular toxicity in vitro after 48 hours of incubation, when compared to nitazoxanide. The results demonstrate the importance of this type of study to ensure the safety and efficacy of marketed pharmaceutical products.

Cetoconazol é um agente antifúngico que possui ação tópica e sistêmica, podendo ser incorporado em diferentes formas farmacêuticas. Como exemplo, pode-se citar o xampu de cetoconazol, que é efetivo no tratamento da dermatite seborréica e pitiríase versicolor. É reconhecido que o cetoconazol, nas formas farmacêuticas xampu e solução, rapidamente altera a coloração se tornando avermelhado. A exposição de fármacos à radiação pode influenciar a estabilidade da formulação, levando a modificações nas propriedades físico-químicas do produto. O objetivo deste trabalho foi avaliar a fotoestabilidade do cetoconazol em xampu e solução. As formulações foram expostas à radiação UV-A (352 nm), UV-C (254 nm) e luz diurna. Métodos foram desenvolvidos e validados para a determinação quantitativa do cetoconazol: cromatografia líquida de alta eficiência e ensaio microbiológico utilizando o método de cilindros em placa. Estudos comparativos entre xampu de cetoconazol e xampu de cetoconazol contendo produtos de degradação foram feitos para avaliar a atividade antifúngica e a segurança biológica in vivo (teste de Draize) e in vitro (teste de citotoxicidade). Os resultados demonstraram diminuição na atividade antifúngica, mas não demonstraram alteração na segurança biológica. Os métodos utilizados para análise do cetoconazol (ensaio microbiológico e CLAE) demonstraram ser lineares, precisos e exatos, sendo úteis no controle de qualidade do fármaco. Os resultados indicam alteração do cetoconazol em presença da luz. Dois produtos de degradação foram isolados e identificados: 1-acetil-4-{4-[2-(2-clorofenil)-2-(1H-imidazolil-1- metil)-1,3-dioxolanil-4-metoxi]fenil}piperazina e 1-acetil-4-{4-[2-(4-clorofenil)-2- (1H-imidazolil-1-metil)-1,3-dioxolanil-4-metoxi]fenil}piperazina. Conseqüentemente, adequada proteção da luz deve ser adotada durante armazenamento das duas formas farmacêuticas contendo o fármaco. / Ketoconazole is an antifungal agent with topic and systemic action and can be incorporated into several dosage forms. As an example, it could be mentioned ketoconazole shampoo, which is effective against seborrhoeic dermatitis and pityriasis versicolor. It is remarkable that ketoconazole is rapidly altered in shampoo and solution dosage forms, since its colour turns into red. Exposure of a drug to radiation can influence the stability of the formulation, leading to changes in the physicochemical properties of the product. The aim of this work was to assess the photostability of ketoconazole in shampoo and solution. The formulations were exposed to UV-A (352 nm) and UV-C (254 nm) radiations and daylight. Methods were developed and validated for the quantitative determination of ketoconazole: high performance liquid chromatography and microbiological assay using the cylinder-plate method. Comparative studies between ketoconazole shampoo and ketoconazole shampoo containing degradation products were conducted to evaluated the antifungal activity and biological reactivity in vivo (Draize test) and in vitro (cytotoxity test). The results showed a decrease in antifungal activity but not an alteration on the biological reactivity. The methods used for ketoconazole analysis (microbiological assay and HPLC) were linear, precise and accurate, providing valuable methods for the quality control of this drug. The results indicate alteration in ketoconazole in presence of light. Two photodegradation products were isolated and identified: 1-acetyl-4-{4-[2-(2-chlorophenyl)-2-(1H-imidazol- 1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}piperazine and 1-acetyl-4-{4-[2- (4-chlorophenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl} piperazine. Consequently, adequate light protection should be adopted for storage of these two dosage forms containing the drug.

Etexilato de dabigatrana (DAB) é um pró-fármaco da dabigatrana disponível para administração oral. DAB é um inibidor direto da trombina, desenvolvido para prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial e para a prevenção de eventos tromboembólicos em pacientes que se submeteram à cirurgia de artroplastia total de joelho e de quadril. Atualmente, não há métodos publicados para a análise qualitativa e quantitativa e estudos de estabilidade de DAB em cápsulas. Portanto, inicialmente, a caracterização da substância química de referência foi realizada por espectrometria de massas (EM), espectroscopia de absorção no infravermelho, espectroscopia de ressonância magnética nuclear de 1H e calorimetria exploratória diferencial. Os métodos por cromatografia em camada delgada, CLAE utilizando detectores UV, CAD e EM foram usados para identificar o fármaco nas cápsulas. Na sequência, foram desenvolvidos métodos empregando a cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) com detector ultravioleta (CLAE-UV) e detector aerossol carregado (CLAECAD) para a quantificação de DAB em cápsulas. Os mesmos foram validados, avaliando-se parâmetros como especificidade, linearidade, precisão, exatidão, robustez e limites de detecção e quantificação. Os métodos foram comparados estatisticamente por ANOVA e nenhuma diferença estatisticamente significante foi encontrada entre os mesmos. O estudo de estabilidade de DAB frente à degradação térmica foi investigado. Através dos métodos por CLAE-UV e CLAE-EM pode-se propor a identidade dos produtos de degradação formados, sem processo de isolamento ou purificação. Adicionalmente, a cinética de degradação do DAB e a citotoxicidade das amostras degradadas também foram estudadas. O estudo de cinética de degradação térmica apresentou cinética de primeira ordem (R2 = 0,9900). Além disso, nenhuma evidência de citotoxicidade in vitro em estudo utilizando células mononucleares humanas foi observada. Desse modo estabeleceram-se procedimentos que podem ser aplicados para aprimorar o controle de qualidade, contribuindo para assegurar a eficácia terapêutica de produtos à base de DAB. / Dabigatran etexilate (DAB) is an orally available prodrug of dabigatran. DAB is a direct thrombin inhibitor, developed for stroke and systemic embolism prevention in patients with atrial fibrillation and prevention of venous thromboembolic events in patients who have undergone elective total hip replacement or total knee replacement surgery. Currently, there are no methods published for the qualitative and quantitative analysis and stability study of DAB in capsules. Thus, initially, the characterization of the chemical reference substance was performed by mass spectrometry (MS), infrared spectroscopy, 1H nuclear magnetic resonance spectroscopy and differencial scanning calorimetry. The methods by thin-layer chromatography, LC using UV and CAD detector and LC-MS were used to identify the drug in capsule. High performance liquid chromatographic (LC) methods were developed for the assessment of dabigatran etexilate (DAB) in capsules with ultraviolet detector (LC-UV) and charged aerosol detector (LC-CAD). They were validated by evaluating parameters such as specificity, linearity, precision, accuracy, robustness and limits of detection and quantitation. The methods were compared statistically by ANOVA and no statistic difference was found between them. The stability study of DAB under thermal condition was investigated. The degradation products formed were analyzed by LC-UV and LC-MS methods and it’s identify could be suggested, without isolation or purification process. Additionally, the thermal degradation kinetic of DAB and the cytotoxicity of the degraded samples were also studied. The kinetics results could be best described as first-order process (R2 = 0.9900). No evidence of cytotoxicity in human mononuclear cell was observed for drugs degraded samples. So, procedures which can be applied to improve the quality control and contribute to ensure the therapeutic efficacy of products containing DAB.

O objetivo deste trabalho foi o desenvolvimento e validação de métodos analíticos para determinação do bromidrato de darifenacina (DF) em comprimidos de liberação modificada. Na fase de identificação, a matéria-prima do fármaco (substância química de referência) foi analisada e caracterizada utilizando-se de medidas físicas (ponto de fusão, polarimetria, solubilidade), espectroscopia (infravermelho, ultravioleta-visível, massas) e técnicas cromatográficas (cromatografia a líquido de alta eficiência, cromatografia em camada delgada). Nos estágios posteriores, os experimentos para quantificação do comprimido foram realizados utilizando-se de desenhos experimentais (fatoriais completes, desenhos de composto central, fatoriais fracionados). O método de CLAE foi validado e um produto de degradação foi obtido na condição de estresse oxidativo (H2O2 13%, 72h). Para o método espectrofotométrico, a interferência de excipientes foi verificada e a técnica de derivada (método zero-crossing) foi utilizada para quantificação. Ambos os métodos foram comparados e não demonstram diferença significativa quando aplicados ao doseamento do comprimido. / The aim of this study was the development and validation of the analytical methods to the determination of darifenacin hydrobromide (DF) in extended-release tablet. In the identification stage, the bulk drug was analyzed and characterized using physical measures (melting point, polarimetry, solubility), spectroscopy (infrared and ultraviolet-visible) and chromatographic techniques (high performance liquid chromatographic, HPLC, and thin-layer chromatography, TLC). In the subsequent stages, the experiments to quantification for the DF tablet were performed using experimental designs (full factorial designs, central composite designs and fractional factorial designs). The HPLC method was validated and a degradation product was obtained in oxidation stress condition (H2O2 13%, 72h). For the spectrophotometric method, excipient interference was observed and derivative technique (zero-crossing method) was employed to quantification. Both the methods were compared showing no signficative difference to tablet assay.

O objetivo deste trabalho foi o desenvolvimento e a validação de métodos analíticos para determinação de cloridrato de tizanidina (TZ) matéria-prima e forma farmacêutica. Na fase de identificação, a matéria-prima (substância química de referência) foi analisada e caracterizada utilizando-se medidas físicas (ponto de fusão e solubilidade), espectrometria no infravermelho e por técnicas cromatográficas (cromatografia líquida de alta eficiência e cromatografia em camada delgada). Após foi desenvolvido e validado método analítico para o doseamento de cloridrato de tizanidina matéria-prima utilizando a titulação por volumetria em meio não-aquoso, que pode ser realizada em estabelecimentos de pequeno porte. No estágio posterior, para quantificação da forma farmacêutica utilizou-se desenhos experimentais (fatorial fracionado e desenhos de composto central). O método CLAE com detector Charged Aerosol Detection (CAD) foi validado e um produto de degradação foi obtido na condição de degradação de estresse oxidativo (H2O2 13%). Foi também quantificado o cloreto presente na molécula. Tanto a volumetria em meio não-aquoso com determinação do ponto final por indicador, quanto o método cromatográfico foram comparados com métodos descritos em compêndios oficiais e não demonstraram diferença significativa quando aplicados ao doseamento da matéria-prima e forma farmacêutica, respectivamente. / The aim of this work was the development and validation of analytical methods for determination of tizanidine hydrochloride (TZ) raw material and dosage form. In the identification phase, the raw material drug (chemical reference) was analyzed and characterized using physical measures (melting point and solubility), infrared spectrophotometry and chromatographic techniques (high performance liquid chromatography and thin layer chromatography). An analytical method for assay of tizanidine hydrochloride raw material was developed and validated by using volumetric titration in a non-aqueous liquid, which can be performed in small establishments. In a later stage, for the measurement of the dosage form an experimental design was used (fractional factorial and centered composite design. The HPLC method with charged aerosol detection (CAD) was validated and a degradation product was obtained under the oxidative stress condition (H2O2 13%). Chloride present in the molecule also was quantified. Both, the non-aqueous titration method with coloured indicator and the chromatographic one were compared to the methods described in official compendia and do not present significant difference when applied to the determination of the raw material and dosage form, respectively.

O doripenem é um antibiótico carbapenêmico de amplo espectro e aprovado pelo Food and Drug administration (FDA) em 2007. Devido a sua recente comercialização, não está presente em códigos oficiais. Desta forma, esta dissertação teve como objetivo validar um método analítico para quantificação do Doripenem utilizando a eletroforese capilar (EC) como ferramenta analítica alternativa à Cromatografia Liquida de Alta Eficiência (CLAE), além de desenvolver métodos físico-químicos para caracterizar a matéria prima e estudar a cinética de degradação do fármaco frente à temperatura e radiação por luz UVC. Diante dos resultados obtidos, verificou-se que métodos de caracterização como a cromatografia em camada delgada, espectrofotometria de infravermelho e ultravioleta e espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear demonstraram ser satisfatórios para caracterização do fármaco, já os métodos como DSC e faixa de fusão não foram adequados. Para fins de comparação com a EC, realizou -se a covalidação do método de CLAE reportado na literatura, tendo sido obtido um fator de correlação de 0,9950, teor médio de I 00,09 % e recuperação de I OI , 19 %. Para o desenvolvimento do método por EC foi utilizado capilar de sílica fundida de 40 em efetivo com 50 11m de diâmetro interno, eletrólito tampão barato de sódio I 00 mM em pH 8,0, tensão aplicada de 15 kV a 25 ºC, comprimento de onda de 298 nm e, procainamida como padrão interno. O comprimento de onda 214 nm foi monitorado a presença de produtos de degradação. O método demonstrou ser específico, linear entre 25-250 11g/ml (r=0,9995) , preciso (I OI ,33 %), exato (I OI ,86 %) e robusto. Conforme os resultados obtidos, os métodos por CLAE e EC demonstraram ser intercambiáveis, contudo, a EC apresenta vantagens como menor tempo de análise e pequena quantidade de resíduo gerado. Para o estudo da cinética de degradação por EC e ensaio microbiológico (EM) , as condições verificadas foram temperatura (45 ºC, por 24 horas) e luz UVC (por 12 horas). O teor final de doripenem obtido pela EC foi de 70,74 e 64,18 % para temperatura e UVC, respectivamente. Já a potência verificada pelo ensaio microbiológico foi de 42,77 e 21 ,95 % para temperatura e UVC, respectivamente. / Doripenem is a carbapenemic antibiotic with a broad spectrum of action launched in 2005. Due to its recent commercialization, doripenem is not in official codes. So this dissertation aims to validate an analytical method to doripenem quantification using capillary electrophoresis (CE) as an alternative method to High Performance Liquid Chromatography (HPLC), besides to develop physic-chemical methods to characterize the material and to study the degradation kinetics of doripenem in UVC light and temperature (45 ºC). The characterization methods as thin layer chromatography, infrared and ultraviolet spectroscopy and spectroscopy Nuclear Magnetic Resonance proved to be satisfactory. Melting point range and DSC were not adequate to identify doripenem. To compare HPLC and EC, HPLC method was covalidate according literature. The method demonstrated a correlation factor 0.9950, average content 100.09 % and recovery 101.19 %. For the development of CE method was employed 40 em fused silica capillary in 50 11m inner, electrolyte 100 mM buffer sodium borate at pH 8.0, applied voltage 15 kV at 25 ºC, wavelength 298 nm, and procainamide as internai standard. The method demonstrated to be linear between 25-250 IJQ/ml (r=0.9995), precise (1 01.33 %), accurate (1 01.86 %) and robust. Based on these results, the HPLC and CE methods are interchangeable. However, EC presents advantages such as reduced analysis time and small residue generated. To kinetic degradation study by CE and microbiological assay (MS) conditions as temperature (45 ºC for 24 hours) and UVC light (12 hours) were tested. The final residual content for doripenem by EC was 70.74 % and 64.18 to UVC and temperature, respectively. The antimicrobial power checked by MS was 42.77 and 21 .95% for temperature and UVC, respectively.

A duloxetina é um potente inibidor duplo da recaptação de serotonina e norepinefrina, disponível como enantiômero puro, sob a forma S-duloxetina e comercializado como pellets em cápsulas. O R enantiômero da duloxetina é também um inibidor da recaptação, no entanto, este é menos potente que seu isômero, sendo considerado como impureza enantiomérica. Este trabalho teve como objetivos o desenvolvimento e a validação de métodos analíticos para o controle de qualidade da duloxetina e de sua respectiva impureza enantiomérica por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE), e por eletroforese capilar (EC). A resolução dos enantiômeros da duloxetina foi realizada a partir da utilização de fase estacionária quiral, baseada celulose, por CLAE. A separação por EC foi desenvolvida a partir da utilização de hidroxipropil-β-ciclodextrina (HPβCD) como seletor quiral. A validação dos métodos foi efetuada de acordo com os guias de validação disponíveis na literatura e os métodos propostos foram considerados específicos, lineares, precisos, exatos e robustos. A análise comparativa entre os métodos desenvolvidos demonstrou não haver diferença estatisticamente significativa na quantificação do enantiômero S-duloxetina. / Duloxetine is a double potent inhibitor of serotonin and norepinephrine reuptake, available as a pure enantiomer, in the S-duloxetine form and marketed as pellets into capsules. The R enantiomer of duloxetine is also an inhibitor of reuptake, however, less potent and being considered enantiomeric impurity. This work aimed the development and validation of analytical methods for quality control of duloxetine and its respective enantiomeric impurity by high performance liquid chromatography (HPLC) and capillary electrophoresis (CE). The resolution of the enantiomers of duloxetine was performed with the use of chiral stationary phase, based on cellulose, by HPLC. The separation by CE was developed with the use of hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD) as chiral selector. The method validation was performed according to the guides available in the literature and the proposed methods were considered specific, linear, precise, accurate and robust. The comparative analysis between the methods developed showed no statistically significant difference in the quantification of S-duloxetine enantiomer.

A atorvastatina é um dos principais fármacos hipolipemiantes da classe das estatinas, sendo atualmente, prescrita mundialmente para a redução de doenças cardiovasculares. Trata-se de um potente inibidor da enzima HMG – CoA redutase, limitando a síntese de colesterol e triglicerídeos. Mesmo sendo comercializada há praticamente 15 anos, os comprimidos revestidos de atorvastatina não estão inclusos em nenhuma farmacopéia ou compendio oficial, tendo somente uma sugestão de condição para o teste de dissolução proposto pelo FDA. Com base na sua classificação biofarmacêutica e por se tratar de um fármaco muito pouco solúvel em água, a atorvastatina torna-se um possível candidato ao desenvolvimento de um método de dissolução baseado em uma correlação in vivo/in vitro. Deste modo, buscou-se desenvolver um método de dissolução associado a dados in vivo para comprimidos de atorvastatina. Avaliou-se a solubilidade do fármaco em diferentes meios, o tipo de aparato e a velocidade de agitação. As condições selecionadas foram: equipamento pá a 50 rpm e 900 mL do meio tampão fosfato de potássio pH 6,0. O método de dissolução foi validado utilizando CLAE e espectrofotometria no UV para quantificação do fármaco dissolvido. As condições de dissolução também foram avaliadas quanto ao seu poder discriminativo, empregando-se comprimidos de dois diferentes lotes pilotos de atorvastatina e do produto referência, apresentando resultado satisfatório. Foi necessário a utilização de um fator de escala de tempo, para associar os valores de fração absorvida e fração dissolvida do fármaco, podendo se construir, então, uma correlação in vivo/ in vitro nível A, com coeficiente de correlação de 0,9840 para o produto referência e 0,9845 para o piloto B. Sendo assim, o teste de dissolução proposto pode ser utilizado como método discriminativo de controle de qualidade para avaliar o perfil de dissolução da atorvastatina comprimido, bem como no desenvolvimento de novas formulações. / Atorvastatin is a major class of lipid-lowering drugs statins, being the most widely prescribed drug in the world to reduce cardiovascular disease. It is a potent inhibitor of HMG - CoA reductase limiting the synthesis of cholesterol and triglycerides. It was approved for use by FDA in 1996 and released in the Brazilian market in 1998. Although marketed for almost 15 years, atorvastatin coated tablet is not included in any compendium official or pharmacopoeia, with only, a condition described by the FDA for the dissolution test. Based on its biopharmaceutical classification and due the very slightly soluble drug in water, atorvastatin becomes a likely candidate for the development of a dissolution test based on in vivo in/vitro correlation. Thus, aimed to develop a dissolution method of atorvastatin tablets associated with in vivo data. The solubility of the drug in different media, the type of apparatus and stirring speed were evaluated. The conditions used were: Equipment paddle at 50 rpm and 900 ml of dissolution medium containing potassium phosphate buffer pH 6.0. The dissolution method was validated using HPLC and UV spectrophotometric for the quantification of the drug dissolved. The dissolution conditions were also evaluated for their discriminative power, using two different pilot batches of atorvastatin tablets and the reference product, presenting satisfactory results. It was necessary to use a scale factor of time, to associated the values of absorbed fraction and dissolved fraction of the drug, which can be built, a correlation in vivo/ in vitro level A, with a correlation coefficient of 0.9840 for the reference product and 0.9845 for the pilot B, respectively. Therefore, the dissolution test proposed can be used as method of discriminating the quality control, and in the development of the new formulations.

Este trabalho objetivou o desenvolvimento e validação de métodos analíticos para determinação de fexofenadina em cápsulas e comprimidos revestidos e o estudo de fotoestabilidade do fármaco. A determinação da faixa de fusão e a espectrofotometria no infravermelho permitiram identificar fexofenadina substância química de referência. Os métodos por cromatografia em camada delgada, espectrofotometria no ultravioleta (UV), cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) e eletroforese capilar (EC) foram utilizados para análise qualitativa do fármaco nas formas farmacêuticas. A determinação quantitativa foi realizada através da validação dos métodos por UV e CLAE para cápsulas e comprimidos e EC para cápsulas, avaliando-se os parâmetros descritos pelas guias de validação. Os métodos propostos não apresentaram diferença estatística para um nível de significância de 1%. O teste de dissolução foi desenvolvido e validado utilizando HCl 0,01 M como meio de dissolução, cestas a 100 rpm e pás a 75 rpm para cápsulas e comprimidos revestidos, respectivamente. Perfis de dissolução de cápsulas dos medicamentos referência e similar e comprimidos revestidos dos medicamentos referência, similar e genérico foram realizados e comparados através dos fatores de diferença e semelhança e da eficiência de dissolução e não apresentaram-se semelhantes. Estudo preliminar de estabilidade de fexofenadina frente à degradação ácida, alcalina, oxidativa, térmica e fotolítica mostrou a oxidação e a luz como fatores importantes de degradação. A cinética de fotodegradação de fexofenadina em soluções metanólica e aquosa demonstrou cinética de segunda ordem de reação. A estabilidade acelerada da fexofenadina foi realizada utilizando-se soluções metanólicas pH=6 e pH=11, as quais foram expostas às lâmpadas metal haleto e UVC 254 nm, havendo formação dos produtos majoritários, denominados PD-21 e PD-37, os quais foram isolados por cromatografia em coluna e CCD preparativa. A fotólise do pó de comprimidos e de comprimidos demonstrou haver formação dos mesmos produtos de degradação obtidos em solução. Os produtos foram identificados por ressonância magnética nuclear e espectrometria de massas como derivados benzofenona (PD-21) e isopropílico (PD-37) da fexofenadina. / The aim of this study was the development and validation of analytical methods to the determination of fexofenadine in capsules and coated tablets and the photostability study of the drug. The melting range determination and infrared spectrophotometry allowed fexofenadine standard reference identification. Methods of thin-layer chromatography (TLC), ultraviolet spectrophotometry (UV), high performance liquid chromatography (HPLC), and capillary electrophoresis (CE) were employed to the qualitative analysis of the drug in pharmaceutical formulations. The quantitative determination was performed through the validation of UV and HPLC for capsules and coated tablets, and CE for capsules, evaluating the guidances validation parameters. The proposed methods were not statistically different to a 1% significance level. The dissolution test was developed and validated using HCl 0,01 M as dissolution medium, basket at 100 rpm and paddle at 75 rpm to capsules and coated tablets, respectively. Dissolution profiles of reference and similar capsule products and reference, similar and generic coated tablets products were performed and compared using difference factor, similarity factor and the dissolution efficiency, showing not similarity. Preliminary stability study of fexofenadine through acid, alkaline, oxidative, thermal, and photolytic degradation shows sensibility to oxidation and light. The kinetic of photodegradation of fexofenadine in methanol and water solutions show second order kinetic of reaction. The accelerated stability was evaluated using fexofenadine methanolic solutions pH=6 and pH=11, which were exposed to a metal halide lamp and to a fluorescent lamp UVC 254 nm, giving two majority degradation products, assigned PD-21 and PD-37. The separation was carried out by HPLC and TLC. The products were isolated by column chromatography and preparative TLC techniques. The analysis of the powder of tablets and tablets, which were exposed to light, showed the same degradation products presented for solutions. The majority degradation products of fexofenadine were identified by nuclear magnetic resonance and mass spectrometry as a benzophenone derivative (PD-21) and isopropyl derivative (PD-37).

Este trabalho objetivou o desenvolvimento e validação de métodos analíticos para determinação de fexofenadina em cápsulas e comprimidos revestidos e o estudo de fotoestabilidade do fármaco. A determinação da faixa de fusão e a espectrofotometria no infravermelho permitiram identificar fexofenadina substância química de referência. Os métodos por cromatografia em camada delgada, espectrofotometria no ultravioleta (UV), cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) e eletroforese capilar (EC) foram utilizados para análise qualitativa do fármaco nas formas farmacêuticas. A determinação quantitativa foi realizada através da validação dos métodos por UV e CLAE para cápsulas e comprimidos e EC para cápsulas, avaliando-se os parâmetros descritos pelas guias de validação. Os métodos propostos não apresentaram diferença estatística para um nível de significância de 1%. O teste de dissolução foi desenvolvido e validado utilizando HCl 0,01 M como meio de dissolução, cestas a 100 rpm e pás a 75 rpm para cápsulas e comprimidos revestidos, respectivamente. Perfis de dissolução de cápsulas dos medicamentos referência e similar e comprimidos revestidos dos medicamentos referência, similar e genérico foram realizados e comparados através dos fatores de diferença e semelhança e da eficiência de dissolução e não apresentaram-se semelhantes. Estudo preliminar de estabilidade de fexofenadina frente à degradação ácida, alcalina, oxidativa, térmica e fotolítica mostrou a oxidação e a luz como fatores importantes de degradação. A cinética de fotodegradação de fexofenadina em soluções metanólica e aquosa demonstrou cinética de segunda ordem de reação. A estabilidade acelerada da fexofenadina foi realizada utilizando-se soluções metanólicas pH=6 e pH=11, as quais foram expostas às lâmpadas metal haleto e UVC 254 nm, havendo formação dos produtos majoritários, denominados PD-21 e PD-37, os quais foram isolados por cromatografia em coluna e CCD preparativa. A fotólise do pó de comprimidos e de comprimidos demonstrou haver formação dos mesmos produtos de degradação obtidos em solução. Os produtos foram identificados por ressonância magnética nuclear e espectrometria de massas como derivados benzofenona (PD-21) e isopropílico (PD-37) da fexofenadina. / The aim of this study was the development and validation of analytical methods to the determination of fexofenadine in capsules and coated tablets and the photostability study of the drug. The melting range determination and infrared spectrophotometry allowed fexofenadine standard reference identification. Methods of thin-layer chromatography (TLC), ultraviolet spectrophotometry (UV), high performance liquid chromatography (HPLC), and capillary electrophoresis (CE) were employed to the qualitative analysis of the drug in pharmaceutical formulations. The quantitative determination was performed through the validation of UV and HPLC for capsules and coated tablets, and CE for capsules, evaluating the guidances validation parameters. The proposed methods were not statistically different to a 1% significance level. The dissolution test was developed and validated using HCl 0,01 M as dissolution medium, basket at 100 rpm and paddle at 75 rpm to capsules and coated tablets, respectively. Dissolution profiles of reference and similar capsule products and reference, similar and generic coated tablets products were performed and compared using difference factor, similarity factor and the dissolution efficiency, showing not similarity. Preliminary stability study of fexofenadine through acid, alkaline, oxidative, thermal, and photolytic degradation shows sensibility to oxidation and light. The kinetic of photodegradation of fexofenadine in methanol and water solutions show second order kinetic of reaction. The accelerated stability was evaluated using fexofenadine methanolic solutions pH=6 and pH=11, which were exposed to a metal halide lamp and to a fluorescent lamp UVC 254 nm, giving two majority degradation products, assigned PD-21 and PD-37. The separation was carried out by HPLC and TLC. The products were isolated by column chromatography and preparative TLC techniques. The analysis of the powder of tablets and tablets, which were exposed to light, showed the same degradation products presented for solutions. The majority degradation products of fexofenadine were identified by nuclear magnetic resonance and mass spectrometry as a benzophenone derivative (PD-21) and isopropyl derivative (PD-37).