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Erweiterung eines mathematischen Modells der Chronischen Myeloischen Leukämie mit einer immunologischen KomponenteHähnel, Tom 24 September 2021 (has links)
Die Chronisch Myeloische Leukämie (CML) ist eine maligne, hämatologische Erkrankung, welche auf der unregulierten Proliferation von leukämischen myeloischen Zellen im Knochenmark beruht. Die Folge ist eine Verdrängung der normalen Hämatopoese durch leukämische Zellen mit einem unbehandelt letalen Verlauf. Die Einführung einer spezifischen Therapie der CML durch Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) hat die Behandlung der CML maßgeblich beeinflusst und stellt aktuell die Standardtherapie für betroffene Patienten dar. Mehrere klinische Studien zeigten, dass bei einem Teil der Patienten mit gutem Therapieansprechen im Verlauf die Therapie beendet werden kann, ohne dass es dabei zu einem Rückfall der Patienten kommt. Eine sichere Identifikation dieser Patienten ist aktuell nicht möglich. Weiterhin sind die Mechanismen, welche einer therapiefreien Remission zugrunde liegen, nicht endgültig geklärt. Allerdings ergaben mehrere aktuelle Studien Hinweise auf eine immunologische Komponente, der in diesem Zusammenhang eine entscheidende Rolle zukommen könnte. Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein auf gewöhnlichen Differentialgleichungen basierendes, mathematisches Modell der CML um eine immunologische Komponente erweitert, um eine bessere Beschreibung des Verhaltens von CML-Patienten unter TKI-Therapie und nach Beendigung dieser zu ermöglichen. Es wurde im Sinne eines konzeptionellen Modellierungsansatzes untersucht, welche Mechanismen dem Rezidivverhalten innerhalb eines solchen Modells zugrunde liegen und ob anhand des verwendeten Modells das Auftreten eines Rezidivs zuverlässig vorhergesagt werden kann. Grundlage dieser Arbeit stellen BCR-ABL Verlaufsmessungen von 21 CML-Patienten dar, welche mit einem TKI behandelt wurden und bei denen dieser im Rahmen einer klinischen Intervention abgesetzt wurde. Während die Anpassung eines mathematischen Modells ohne immunologische Komponente bereits eine gute Beschreibung des BCR-ABL/ABL Abfall unter Therapie ermöglichte, versagte dieses Modell bei der Beschreibung einer therapiefreien Remission. Nur durch die Erweiterung des Modells um eine individuelle immunologische Komponente konnte der BCR-ABL/ABL Verlauf während und nach Stopp der TKI-Therapie korrekt wiedergegeben werden. Dabei zeigte sich, dass zur Bestimmung der Modellparameter allerdings eine Einbeziehung der BCR-ABL Messwerte nach Absetzen der Therapie notwendig war. Deutliche Unterschiede der auf diese Weise ermittelten immunologischen Modellparameter zwischen Patienten mit und ohne Rezidiv signalisierten einen entscheidenden Einfluss der immunologischen Komponente auf das Rezidivverhalten. Die weitere Untersuchung der Attraktorlandschaften für das Rezidivverhalten zeigte, dass Patienten darüber hinaus anhand ihrer Immunantwort in drei verschiedene Klassen eingeteilt werden können: Einige Patienten zeigten eine insuffiziente Immunantwort (Klasse A) und somit nach Therapiestopp immer ein Rezidiv, da ihr Immunsystem nicht in der Lage ist, die erneute Proliferation residualer leukämischer Zellen nach Absetzen der Therapie zu verhindern. Im Gegensatz dazu zeigten einige Patienten eine suffiziente Immunantwort. Während Patienten mit einer suffizienten und starken Immunantwort (Klasse B) nur eine minimale Therapiedauer in den Simulationen zur Aufrechterhaltung einer Remission nach Therapiestopp benötigten, war die Verhinderung eines Rezidivs für Patienten mit einer suffizienten und schwachen Immunantwort (Klasse C) nur bei Erreichen eines optimalen Gleichgewicht zwischen der Zahl leukämischer Zellen und der Aktivität des Immunsystems möglich. Es konnte gezeigt werden, dass dies theoretisch durch eine individuelle, fein abgestimmte Anpassung von Therapiedauer und Therapieintensität erreicht werden kann. Da eine Bestimmung der Modellparameter nur unter Einbeziehung der BCR-ABL Messungen nach Stopp der TKI-Therapie möglich war, erlaubte dieses Vorgehen entsprechend keine Vorhersage des Rezidivverhaltens. Daher erfolgte die Simulation einer 12-monatigen TKI-Dosisreduktion für jeden Patienten mit einer anschließenden Betrachtung der BCR-ABL/ABL Verläufe während der Dosisreduktion. Eine Korrelation zwischen dem BCR-ABL/ABL Anstieg innerhalb dieses Zeitraums und dem klinischen Rezidivverhalten zeigte, dass die aus einer solchen Systemstörung resultierenden Veränderungen der BCR-ABL/ABL Verläufe die notwendigen Informationen zur Vorhersage des Rezidivverhaltens liefern könnten. Dabei sind diese Modellvorhersagen in qualitativer und quantitativer Übereinstimmung mit klinischen Daten der DESTINY-Studie (NCT01804985). Es konnte somit gezeigt werden, dass ein mathematisches Modell der CML durch Erweiterung um eine immunologische Kontrollkomponente in der Lage ist, den Krankheitsverlauf von CML Patienten während und nach Absetzen der TKI-Therapie korrekt zu beschreiben. Damit unterstützt diese Arbeit die Ergebnisse aktueller klinischer Studien, welche einer anti-leukämischen Immunantwort eine Bedeutung in der Aufrechterhaltung einer therapiefreien Remission zuschreiben. Da eine Vorhersage des individuellen Rezidivverhaltens allein anhand der BCR-ABL Messungen vor Therapieabsetzen nicht möglich war, unterstreicht diese Arbeit die Notwendigkeit weiterer Studien auf diesem Gebiet. Dabei legen die Ergebnisse diese Arbeit nahe, dass Studien mit klinischen Interventionen, wie z.B. einer temporären TKI-Dosisreduktion, die notwendigen Informationen für solche Vorhersagen enthalten könnten.:1. Einleitung und Zielstellung
1.1. Einleitung
1.2. Fragestellung und Zielsetzung dieser Arbeit
2. Medizinischer Hintergrund
2.1. Hämatopoese
2.2. Chronische Myeloische Leukämie
2.2.1. Epidemiologie
2.2.2. Ätiologie und Pathogenese
2.2.3. Klinik und Verlauf
2.2.4. Diagnostik
2.2.5. Therapie
2.2.6. Immunologische Einflussfaktoren auf das Rezidivverhalten
3. Systembiologischer Hintergrund
3.1. Statistische Modelle der TKI-Therapie
3.2. Mechanistische Modelle der TKI-Therapie
3.3. Modellierung von Therapie und Absetzverhalten
3.4. Modelle der CML mit einer immunologischen Komponente
4. Material und Methoden
4.1. Klinische Daten
4.1.1. Herkunft der klinischen Daten
4.1.2. Selektion geeigneter Patienten
4.2. Statistische Beschreibung
4.2.1. Bi-exponentielles Modell
4.2.2. Modellanpassung
4.2.3. Statistische Tests
4.3. Mechanistisches Modell
4.3.1. CML-Modell ohne immunologische Komponente
4.3.2. CML-Modell mit immunologischer Komponente (Immunmodell)
4.3.3. Allgemeines Vorgehen zur Modellanpassung
4.3.4. Berechnung der Anfangsbedingungen
4.3.5. Anpassungsstrategien
4.3.6. Sensitivitätsanalysen
4.3.7. Phasenportaits
4.3.8. Regressionsmodelle
4.3.9. Statistische Tests
5. Ergebnisse
5.1. Patientencharakteristika
5.2. Struktureller Vergleich der Patienten mit und ohne Rezidiv
5.3. CML-Modell ohne immunologische Komponente
5.3.1. Aufbau des Modells
5.3.2. Sensitivitätsanalyse
5.3.3. Anpassung an die klinischen Daten
5.4. CML-Modell mit immunologischer Komponente (Immunmodell)
5.4.1. Aufbau des Modells
5.4.2. Anpassung an die klinischen Daten
5.4.3. Klassifizierung der Patienten anhand ihrer Immunantwort
5.4.4. Sensitivitätsanalyse
5.4.5. Einfluss der Therapie auf das Rezidivverhalten
5.4.6. Informationsgewinn durch Simulation einer Dosisreduktion
6. Diskussion
6.1. Diskussion der initial formulierten Fragestellungen
6.2. Kritische Betrachtung der Herangehensweise
6.2.1. Patientenselektion
6.2.2. Modellierung der CMLII
6.3. Ausblick
6.3.1. Erweiterungsmöglichkeiten des verwendeten mathematischen Modells
6.3.2. Unterstützung des Designs klinischer Studien
7. Zusammenfassung
8. Summary
A. Anhang
A.1. Berechnung des Immunfensters
A.2. Berechnung der Attraktoren
A.2.1. Heilungs-Attraktor
A.2.2. Remissions- und Rezidiv-Attraktor
A.3. Abbildungen und Tabellen
Literaturverzeichnis / Chronic Myeloid Leukemia (CML) is a hematological cancer characterized by the unregulated proliferation of immature myeloid cells in the bone marrow. This leads to a displacement of the normal hematopoiesis with a lethal course if untreated. The introduction of Tyrosine Kinase Inhibitors (TKIs) as a specific therapy has significantly influenced the CML treatment and represents the current first line treatment option for affected patients. Several clinical trials confirmed that TKI treatment can be stopped for some well responding patients without the occurrence of a relapse. It is not yet possible to prospectively identify those patients. Also, the mechanisms leading to a relapse or a treatment-free remission still remain unclear. However, recent clinical trials suggest that an immunological component plays an important role in the long-term disease control. Aim of this work was the expansion of a mathematical CML model by an anti-leukemic immune component to improve the description of the disease behavior of CML patients while treated with TKI and after stopping treatment. A mathematical proof of concept analysis of the model mechanisms leading to relapse or treatment-free remission was performed. Also, it was examined whether such a model can reliably predict the occurrence of a relapse. The BCR-ABL time courses of 21 TKI-treated CML patients, for whom TKI-therapy had been stopped as a clinical intervention, were used in this work. While the adaption of a simplified ODE-model without the immune component could describe the BCR-ABL/ABL decrease during therapy, the model failed to describe a treatment-free remission. Only by expanding the model with an individual immune component, it was possible to correctly reproduce the BCR-ABL/ABL time courses during TKI-treatment and after treatment cessation. Also, an estimation of the individual parameters was only possible by fitting the model to the complete BCR-ABL/ABL time course (including measurements after treatment cessation). Significant differences of the immune parameters determined in this way between relapsing and non-relapsing patients signaled an important influence of the immune component on the relapse behavior. A detailed mathematical analysis of the identified relapse behavior attractor landscapes also suggested that the available patients can be grouped in three general classes (A–C) corresponding to their individual immune response. Certain patients presented an insufficient immune response (class A) and thus, consistently relapsed after stopping treatment as they were unable to prevent a renewed proliferation of residual leukemic cells after treatment cessation. In contrast, some patients showed a sufficient immune response. While patients with a sufficient and strong immune response (class B) required only a minimal treatment duration in the simulations to retain a remission after stopping treatment, the prevention of a relapse for patients with a sufficient and weak immune response (class C) was only possible if an optimal balance between leukemia abundance and immunological activation was achieved before treatment cessation. It could be shown that this balance can theoretically be achieved by an individual titrated and narrowly adapted treatment duration and intensity. Since estimations of the model parameters could only be obtained if the complete data (including post-cessation measurements) were available, it was not possible to predict the individual relapse behavior. Therefore, a 12-months TKI dose reduction simulation was performed for each patient and the resulting BCR-ABL/ABL changes within this period were analyzed. A correlation between the BCR-ABL/ABL increase and the clinical relapse behavior suggested that the BCR-ABL/ABL changes from such system perturbation yields the required information for predictions of the relapse behavior. These simulation results are in qualitative and quantitative agreement with clinical data of the DESTINY trial (NCT01804985). It could be shown that a mathematical CML model is capable of describing the treatment response and relapse behavior of CML patients by incorporation of an immunological control component. Thus, this work supports the results of recent clinical trials which suggest an important role of immune cells for the maintenance of a treatment-free remission. Since a prediction of the individual relapse behavior cannot be obtained from BCR-ABL measurements before stopping treatment, this work highlights the need for further research in this clinical field. Moreover, the results of this work suggest that clinical trials with treatment interventions like a TKI-dose reduction could provide the information required for those predictions.:1. Einleitung und Zielstellung
1.1. Einleitung
1.2. Fragestellung und Zielsetzung dieser Arbeit
2. Medizinischer Hintergrund
2.1. Hämatopoese
2.2. Chronische Myeloische Leukämie
2.2.1. Epidemiologie
2.2.2. Ätiologie und Pathogenese
2.2.3. Klinik und Verlauf
2.2.4. Diagnostik
2.2.5. Therapie
2.2.6. Immunologische Einflussfaktoren auf das Rezidivverhalten
3. Systembiologischer Hintergrund
3.1. Statistische Modelle der TKI-Therapie
3.2. Mechanistische Modelle der TKI-Therapie
3.3. Modellierung von Therapie und Absetzverhalten
3.4. Modelle der CML mit einer immunologischen Komponente
4. Material und Methoden
4.1. Klinische Daten
4.1.1. Herkunft der klinischen Daten
4.1.2. Selektion geeigneter Patienten
4.2. Statistische Beschreibung
4.2.1. Bi-exponentielles Modell
4.2.2. Modellanpassung
4.2.3. Statistische Tests
4.3. Mechanistisches Modell
4.3.1. CML-Modell ohne immunologische Komponente
4.3.2. CML-Modell mit immunologischer Komponente (Immunmodell)
4.3.3. Allgemeines Vorgehen zur Modellanpassung
4.3.4. Berechnung der Anfangsbedingungen
4.3.5. Anpassungsstrategien
4.3.6. Sensitivitätsanalysen
4.3.7. Phasenportaits
4.3.8. Regressionsmodelle
4.3.9. Statistische Tests
5. Ergebnisse
5.1. Patientencharakteristika
5.2. Struktureller Vergleich der Patienten mit und ohne Rezidiv
5.3. CML-Modell ohne immunologische Komponente
5.3.1. Aufbau des Modells
5.3.2. Sensitivitätsanalyse
5.3.3. Anpassung an die klinischen Daten
5.4. CML-Modell mit immunologischer Komponente (Immunmodell)
5.4.1. Aufbau des Modells
5.4.2. Anpassung an die klinischen Daten
5.4.3. Klassifizierung der Patienten anhand ihrer Immunantwort
5.4.4. Sensitivitätsanalyse
5.4.5. Einfluss der Therapie auf das Rezidivverhalten
5.4.6. Informationsgewinn durch Simulation einer Dosisreduktion
6. Diskussion
6.1. Diskussion der initial formulierten Fragestellungen
6.2. Kritische Betrachtung der Herangehensweise
6.2.1. Patientenselektion
6.2.2. Modellierung der CMLII
6.3. Ausblick
6.3.1. Erweiterungsmöglichkeiten des verwendeten mathematischen Modells
6.3.2. Unterstützung des Designs klinischer Studien
7. Zusammenfassung
8. Summary
A. Anhang
A.1. Berechnung des Immunfensters
A.2. Berechnung der Attraktoren
A.2.1. Heilungs-Attraktor
A.2.2. Remissions- und Rezidiv-Attraktor
A.3. Abbildungen und Tabellen
Literaturverzeichnis
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Optimalizace tlakových poměrů ve vodovodní síti obce Střelná / Pressure optimisation in the water-supply system of the Střelná villageSucháček, Tomáš January 2015 (has links)
This document aims on aplication of sophisticated software programs to accomplish hydraulic analysis of real water supply, design and optimization measures for improvement of pressure conditions in water network. In this work is stated a list and description of software enabling to accomplish static or longterm hydraulic analysis of water supply when the most world used program EPANET 2.0 is described more deeply. There is described working of a EPANET and his algorithm also there are explain principles on which EPANET is based. During the hydraulic analysis of real system was used sophisticated software EPANET 2.0. With this program was processed hydraulic analysis of chosen water supply system of small consumption area. Based on the results of analysis pressure conditions has been designed and optimized measure to improve pressure conditions in the water network.
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Energetická optimalizace provozu ČOV / Energetic optimisation of WWTP´s operationČížová, Veronika January 2016 (has links)
The reduction in energy consumption is nowadays of increasing importance also within the field of waste water treatment. In combination with increasing requirements for the WWTP (waste water treatment plant) outlet quality, the energy optimization becomes very challenging for the plants operators. This thesis presents possible approaches to the energy optimization and summarizes technologies and measures, where some of them are in the research phase while others are already implemented successfully. In particular, the contribution of the activation tanks aeration process to the overall energy consumption of a plant is highlighted. A change in the aeration control is tested using a mathematical model of WWTP in Mikulov, South Moravia in Czech Republic. In the new setting the aeration is regulated based on the concentration of nitrogen compounds in the activation tank. There is also a brief survey of the energy consumption of the plant and an outline of other possible energy conservation measures.
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Catalytic synthesis and decomposition of peroxycarboxylic acids / Synthèse catalytique et décomposition des acides peroxycarboliquesLeveneur, Sébastien 23 October 2009 (has links)
L'objectif de cette thèse fut de développer un process pour la production d'acide peroxycarbolique à partir du peroxyde d'hydrogène et d'un acide carboxylique dans un réacteur continu. Dans un premier temps, la stabilité des espèces peroxydées fut étudiée en utilisant une méthode d'analyse en direct (spectromètre de masse). Un effort particulier a été apporté pour trouver un catalyseur hétérogène ne provoquant pas la décomposition des espèces peroxydées et ayant une activité catalytique similaire à l'acide sulfurique. Un réacteur en continu en lit fixe a été construit en utilisant des résines échangeuses de cation. / The purpose of this thesis was to find a way to produce peroxycarboxylic acid from hydrogen peroxide and carboylic acid in a continuous reactor by using heterogeneous catalysts. In the first step the stability of peroxyde species xas studied by using an online analytic method (Mass spectrometer). One of the main challenge was to find a suitable solid acid catalyst, wich does no decompose the peroxyde species and can catalyze the reaction as sulfuric acid. A continuous fixed bed reactor was built by using caion exchange resins as a catalyst.
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Mathematical modelling of fungal contamination of citrus produce along the pre-harvest supply chainMuleya, Nqobile 05 1900 (has links)
MSc (Applied Mathematics) / Department of Applied Mathematcs / See the attached abstract below
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Hybrid multi-scale mathematical modelling of malaria infection transmissionVele, Khathutshelo 18 September 2017 (has links)
MSc Applied Mathematics) / Department of Mathematics and Applied Mathematics / See the attached abstract below
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Matematické modelování zpracování skla / Mathematical modelling of glass forming processChaloupka, Tomáš January 2014 (has links)
The thesis focus on modelling of float glass making process using viscose film type approximation. Navier-Stokes equations are averaged over one spatial variable. Then the domain with an a priory unknown shape, where the shape is a part of the solution, is transformed to a fixed computational domain. The problem is solved by finite element method using FEniCS software. In the end is discussed an influence of several parameters such as wheels, which regulates thickness of the glass and enforce an inner condition, boundary conditions or spreading coefficient on the numerical result. 1
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Modelování představ žáků o chemických principech s využitím matematiky / Modelling students' conceptions on chemical principles using mathematicsIvan, Matúš January 2018 (has links)
Key words mathematical modelling, chemical principles, shape and structure of the molecules, visualisation of chemical structures, chemistry and mathematics interdisciplinarity Ivan, Matúš: Modelling students' conceptions on chemical principles using mathematics. (Ph.D. Thesis). Prague: Faculty of Science, Charles University, 2018. Abstract The primary aims of the dissertation project is identification of "contact areas" of subjects of chemistry and mathematics and creation of interventions to solve the problems of chosen areas. At first, it was necessary to analyse available literature by the authors from the field, that have mentioned the problematics of interdisciplinarity between mathematics and chemistry. A part of literature research was dedicated to a search for the expected outcomes in curricular documents in Czech Republic and in Slovak Republic. In Czech Republic these were Framework Educational Programmes (RVP ZV, 2017 a RVP G, 2007). In Slovak Republic thee documents are State Educational programme ISCED 2 - lower secondary education (2015) and State Educational programme ISCED 3A - upper secondary education (2015). After that the analysis of a sample of School educational programmes of chosen schools in Czech Republic was conducted. The sample was chosen through proportional stratified...
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Sympatrická kulturní divergence a její evoluční signifikance / Sympatric cultural divergence and its evolutionary significanceTureček, Petr January 2019 (has links)
Interaction of genes and culture is crucial for human evolution. Human ethnic groups and subcultures frequently function as discrete units, and people clearly distinguish between in- group and out-group individuals on a cultural basis. This thesis aims to model the formation of distinct cultural clusters, cultural equivalents of distinct species. Historical development of theories of blending inheritance led to the formation of biometric parallels to Mendelism. Galton-Pearson model of nonparticulate inheritance with constant offspring variance, the most influential model of continuous inheritance ever formulated, was based on measurements of genetically transmitted traits. Ronald Fisher later demonstrated, that this type of inheritance directly stems from polygenic traits with additive genetic variance. Dan Sperber's metaphor of culture space allows integrating any continuous models of position inheritance into computer simulations of the evolution of culture. Most studies today, however, employ particulate models of cultural inheritance. The exceptional works of Cavalli-Sforza and Feldman pioneer the continuous models of cultural inheritance applying Galton-Pearson model to culture. Galton-Pearson inheritance is, unfortunately, not a very good model of cultural transmission. Parental...
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Modelling in Mathematics and Informatics: How Should the Elevators Travel so that Chaos Will Stop?Filler, Andreas 13 April 2012 (has links)
Didactic proposals on modelling in mathematics education mostly give priority to models which describe, explain as well as partially forecast and provide mathematical solutions to real situations. A view of the modelling concept of informatics, which also initiates rapidly generalised deliberations of models, can also make a contribution to the spectrum of models, which are treated in a meaningful sense in mathematics lessons so as to expand some interesting aspects. In this paper, this is illustrated by means of conceptual design models – and, here, especially of process models – using the example of elevator organisation in a multi-storey construction.
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