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Monoklonale Antikörper (mAk) werden bereits erfolgreich zur therapeutischen Depletion verschiedener Zellpopulationen in vivo verwendet, die Mechanismen der Depletion sind jedoch unklar geblieben. In dieser Arbeit wurden im Mausmodell die molekularen Grundlagen der CD4+ T-Zelldepletion (CD4 TZD) nach einmaliger Gabe (i.p.) von 100 µg des anti-CD4-mAk YTS191.1 untersucht. Dabei konnte eine starke Korrelation zwischen Depletion und der Modulation des CD4-Moleküls von der Oberfläche beobachtet werden. Gleichzeitig zeigten sich organabhängige Unterschiede, sowohl im zeitlichen Verlauf, als auch in der Effizienz der Depletion. Im Thymus konnten weder Depletion noch Modulation detektiert werden, in Milz und Lymphknoten (Lk) war die CD4 TZD nach starker CD4-Modulation bereits nach 48 h mit 80-90 % maximal, in den Peyer-Plaques jedoch niedriger und verzögert (50-60 % nach 72 h). Anhand C3-defizienter Mäuse konnte ferner kein wesentlicher Beitrag von Komplement an der CD4 TZD beobachtet werden. Im Gegensatz dazu konnte durch die Verwendung verschiedener FcGamma-Rezeptor (FcGammaR)-defizienter Mäuse (FcGammaRI, FcGammaRII, FcGammaRIII, FcGammaRI/III und FcRGamma) wie auch durch die Blockade des FcGammaRIV eine starke, zudem organabhängige Beteiligung von FcGammaR an der CD4 TZD gezeigt werden. Während in der Milz die CD4 TZD von FcGammaRIV vermittelt wurde, waren in den Lk und Peyer-Plaques FcGammaRI/III involviert. Diese Befunde korrelierten mit der starken Expression von FcGammaRIV in Milz, Lunge, Darm, Niere und Leber, während in den Lk nur eine schwache und in Thymus und Peyer-Plaques keine Expression detektiert werden konnte. Innerhalb der Milz konnten erstmalig F4/80hoch Makrophagen als FcGammaRIV+ identifiziert und somit als potenzielle Effektorzellen der CD4 TZD bestimmt werden. Der direkte Vergleich der Depletion von CD4+ T-Zellen mit der Depletion von ICOS+ T-Zellen verdeutlichte darüber hinaus, dass die Effizienz der Zelldepletion nicht nur von den Eigenschaften des verwendeten mAk, sondern auch von denen des Zielmoleküls abhängig ist. / Monoclonal antibodies (mAb) are efficiently used for the therapeutic depletion of various cells in vivo yet the mechanisms of depletion are still unclear. In this work, the molecular principles of CD4+ T cell depletion (CD4 Tcd) by a single application of 100 µg of the anti-CD4 mAb YTS191.1.1 were investigated in the mouse. A strong correlation between the depletion and the surface modulation of the CD4 molecule could be observed. At the same time, organ-dependent differences in the kinetics as well as in the efficiency of depletion could be detected. In the thymus, neither modulation nor depletion were detectable. In the spleen and the lymph nodes (Ln), the modulation was strong and the depletion was maximal (80-90%) 48 h after mAb treatment. Interestingly, both modulation and depletion were decreased and delayed (50-60% after 72 h) in the Peyer`s patches. By using C3-deficient mice, no major contribution of complement to the CD4 Tcd was seen. On the contrary, with the help of different FcGamma-receptor (FcGammaR)-deficient mice (FcGammaRI, FcGammaRII, FcGammaRIII, FcGammaRI/III, and FcRGamma) and through the blockade of FcGammaRIV, a strong organ dependent involvement of FcGammaR could be shown. While the depletion in the spleen was clearly dependent on FcGammaRIV, in the Ln and the Peyer`s patches, FcGammaRI/III were involved. These findings correlated with the strong expression of FcGammaRIV in the spleen, the lung, the colon, the kidney, and the liver, while in the Ln the expression was weak and undetectable in the thymus and the Peyer`s patches. For the first time, F4/80high macrophages in the spleen could be identified as also being FcGammaRIV+, and are therfore considered as the potential effector cells of the CD4 Tcd. The direct comparison of the depletion of T cells via CD4 or ICOS pointed out that the target cell depletion is not only dependent on the properties of the mAb used, but also on those of the target molecule.

Cette thèse étudie les techniques de gestion intelligente du spectre et de topologie des réseaux via une approche radio intelligente dans le but d’améliorer leur capacité, leur qualité de service (QoS – Quality of Service) et leur consommation énergétique. Les techniques d’apprentissage par renforcement y sont utilisées dans le but d’améliorer les performances d’un système radio intelligent. Dans ce manuscrit, nous traitons du problème d’accès opportuniste au spectre dans le cas de réseaux intelligents sans infrastructure. Nous nous plaçons dans le cas où aucune information n’est échangée entre les utilisateurs secondaires (pour éviter les surcoûts en transmissions). Ce problème particulier est modélisé par une approche dite de bandits manchots « restless » markoviens multi-utilisateurs (multi-user restless Markov MAB -multi¬armed bandit). La contribution principale de cette thèse propose une stratégie d’apprentissage multi-joueurs qui prend en compte non seulement le critère de disponibilité des canaux (comme déjà étudié dans la littérature et une thèse précédente au laboratoire), mais aussi une métrique de qualité, comme par exemple le niveau d’interférence mesuré (sensing) dans un canal (perturbations issues des canaux adjacents ou de signaux distants). Nous prouvons que notre stratégie, RQoS-UCB distribuée (distributed restless QoS-UCB – Upper Confidence Bound), est quasi optimale car on obtient des performances au moins d’ordre logarithmique sur son regret. En outre, nous montrons par des simulations que les performances du système intelligent proposé sont améliorées significativement par l’utilisation de la solution d’apprentissage proposée permettant à l’utilisateur secondaire d’identifier plus efficacement les ressources fréquentielles les plus disponibles et de meilleure qualité. Cette thèse propose également un nouveau modèle d’apprentissage par renforcement combiné à un transfert de connaissance afin d’améliorer l’efficacité énergétique (EE) des réseaux cellulaires hétérogènes. Nous formulons et résolvons un problème de maximisation de l’EE pour le cas de stations de base (BS – Base Stations) dynamiquement éteintes et allumées (ON-OFF). Ce problème d’optimisation combinatoire peut aussi être modélisé par des bandits manchots « restless » markoviens. Par ailleurs, une gestion dynamique de la topologie des réseaux hétérogènes, utilisant l’algorithme RQoS-UCB, est proposée pour contrôler intelligemment le mode de fonctionnement ON-OFF des BS, dans un contexte de trafic et d’étude de capacité multi-cellulaires. Enfin une méthode incluant le transfert de connaissance « transfer RQoS-UCB » est proposée et validée par des simulations, pour pallier les pertes de récompense initiales et accélérer le processus d’apprentissage, grâce à la connaissance acquise à d’autres périodes temporelles correspondantes à la période courante (même heure de la journée la veille, ou même jour de la semaine par exemple). La solution proposée de gestion dynamique du mode ON-OFF des BS permet de diminuer le nombre de BS actives tout en garantissant une QoS adéquate en atténuant les fluctuations de la QoS lors des variations du trafic et en améliorant les conditions au démarrage de l’apprentissage. Ainsi, l’efficacité énergétique est grandement améliorée. Enfin des démonstrateurs en conditions radio réelles ont été développés pour valider les solutions d’apprentissage étudiées. Les algorithmes ont également été confrontés à des bases de données de mesures effectuées par un partenaire dans la gamme de fréquence HF, pour des liaisons transhorizon. Les résultats confirment la pertinence des solutions d’apprentissage proposées, aussi bien en termes d’optimisation de l’utilisation du spectre fréquentiel, qu’en termes d’efficacité énergétique. / Future cellular network technologies are targeted at delivering self-organizable and ultra-high capacity networks, while reducing their energy consumption. This thesis studies intelligent spectrum and topology management through cognitive radio techniques to improve the capacity density and Quality of Service (QoS) as well as to reduce the cooperation overhead and energy consumption. This thesis investigates how reinforcement learning can be used to improve the performance of a cognitive radio system. In this dissertation, we deal with the problem of opportunistic spectrum access in infrastructureless cognitive networks. We assume that there is no information exchange between users, and they have no knowledge of channel statistics and other user's actions. This particular problem is designed as multi-user restless Markov multi-armed bandit framework, in which multiple users collect a priori unknown reward by selecting a channel. The main contribution of the dissertation is to propose a learning policy for distributed users, that takes into account not only the availability criterion of a band but also a quality metric linked to the interference power from the neighboring cells experienced on the sensed band. We also prove that the policy, named distributed restless QoS-UCB (RQoS-UCB), achieves at most logarithmic order regret. Moreover, numerical studies show that the performance of the cognitive radio system can be significantly enhanced by utilizing proposed learning policies since the cognitive devices are able to identify the appropriate resources more efficiently. This dissertation also introduces a reinforcement learning and transfer learning frameworks to improve the energy efficiency (EE) of the heterogeneous cellular network. Specifically, we formulate and solve an energy efficiency maximization problem pertaining to dynamic base stations (BS) switching operation, which is identified as a combinatorial learning problem, with restless Markov multi-armed bandit framework. Furthermore, a dynamic topology management using the previously defined algorithm, RQoS-UCB, is introduced to intelligently control the working modes of BSs, based on traffic load and capacity in multiple cells. Moreover, to cope with initial reward loss and to speed up the learning process, a transfer RQoS-UCB policy, which benefits from the transferred knowledge observed in historical periods, is proposed and provably converges. Then, proposed dynamic BS switching operation is demonstrated to reduce the number of activated BSs while maintaining an adequate QoS. Extensive numerical simulations demonstrate that the transfer learning significantly reduces the QoS fluctuation during traffic variation, and it also contributes to a performance jump-start and presents significant EE improvement under various practical traffic load profiles. Finally, a proof-of-concept is developed to verify the performance of proposed learning policies on a real radio environment and real measurement database of HF band. Results show that proposed multi-armed bandit learning policies using dual criterion (e.g. availability and quality) optimization for opportunistic spectrum access is not only superior in terms of spectrum utilization but also energy efficient.

Cette thèse étudie les techniques de gestion intelligente du spectre et de topologie des réseaux via une approche radio intelligente dans le but d’améliorer leur capacité, leur qualité de service (QoS – Quality of Service) et leur consommation énergétique. Les techniques d’apprentissage par renforcement y sont utilisées dans le but d’améliorer les performances d’un système radio intelligent. Dans ce manuscrit, nous traitons du problème d’accès opportuniste au spectre dans le cas de réseaux intelligents sans infrastructure. Nous nous plaçons dans le cas où aucune information n’est échangée entre les utilisateurs secondaires (pour éviter les surcoûts en transmissions). Ce problème particulier est modélisé par une approche dite de bandits manchots « restless » markoviens multi-utilisateurs (multi-user restless Markov MAB -multi¬armed bandit). La contribution principale de cette thèse propose une stratégie d’apprentissage multi-joueurs qui prend en compte non seulement le critère de disponibilité des canaux (comme déjà étudié dans la littérature et une thèse précédente au laboratoire), mais aussi une métrique de qualité, comme par exemple le niveau d’interférence mesuré (sensing) dans un canal (perturbations issues des canaux adjacents ou de signaux distants). Nous prouvons que notre stratégie, RQoS-UCB distribuée (distributed restless QoS-UCB – Upper Confidence Bound), est quasi optimale car on obtient des performances au moins d’ordre logarithmique sur son regret. En outre, nous montrons par des simulations que les performances du système intelligent proposé sont améliorées significativement par l’utilisation de la solution d’apprentissage proposée permettant à l’utilisateur secondaire d’identifier plus efficacement les ressources fréquentielles les plus disponibles et de meilleure qualité. Cette thèse propose également un nouveau modèle d’apprentissage par renforcement combiné à un transfert de connaissance afin d’améliorer l’efficacité énergétique (EE) des réseaux cellulaires hétérogènes. Nous formulons et résolvons un problème de maximisation de l’EE pour le cas de stations de base (BS – Base Stations) dynamiquement éteintes et allumées (ON-OFF). Ce problème d’optimisation combinatoire peut aussi être modélisé par des bandits manchots « restless » markoviens. Par ailleurs, une gestion dynamique de la topologie des réseaux hétérogènes, utilisant l’algorithme RQoS-UCB, est proposée pour contrôler intelligemment le mode de fonctionnement ON-OFF des BS, dans un contexte de trafic et d’étude de capacité multi-cellulaires. Enfin une méthode incluant le transfert de connaissance « transfer RQoS-UCB » est proposée et validée par des simulations, pour pallier les pertes de récompense initiales et accélérer le processus d’apprentissage, grâce à la connaissance acquise à d’autres périodes temporelles correspondantes à la période courante (même heure de la journée la veille, ou même jour de la semaine par exemple). La solution proposée de gestion dynamique du mode ON-OFF des BS permet de diminuer le nombre de BS actives tout en garantissant une QoS adéquate en atténuant les fluctuations de la QoS lors des variations du trafic et en améliorant les conditions au démarrage de l’apprentissage. Ainsi, l’efficacité énergétique est grandement améliorée. Enfin des démonstrateurs en conditions radio réelles ont été développés pour valider les solutions d’apprentissage étudiées. Les algorithmes ont également été confrontés à des bases de données de mesures effectuées par un partenaire dans la gamme de fréquence HF, pour des liaisons transhorizon. Les résultats confirment la pertinence des solutions d’apprentissage proposées, aussi bien en termes d’optimisation de l’utilisation du spectre fréquentiel, qu’en termes d’efficacité énergétique. / Future cellular network technologies are targeted at delivering self-organizable and ultra-high capacity networks, while reducing their energy consumption. This thesis studies intelligent spectrum and topology management through cognitive radio techniques to improve the capacity density and Quality of Service (QoS) as well as to reduce the cooperation overhead and energy consumption. This thesis investigates how reinforcement learning can be used to improve the performance of a cognitive radio system. In this dissertation, we deal with the problem of opportunistic spectrum access in infrastructureless cognitive networks. We assume that there is no information exchange between users, and they have no knowledge of channel statistics and other user's actions. This particular problem is designed as multi-user restless Markov multi-armed bandit framework, in which multiple users collect a priori unknown reward by selecting a channel. The main contribution of the dissertation is to propose a learning policy for distributed users, that takes into account not only the availability criterion of a band but also a quality metric linked to the interference power from the neighboring cells experienced on the sensed band. We also prove that the policy, named distributed restless QoS-UCB (RQoS-UCB), achieves at most logarithmic order regret. Moreover, numerical studies show that the performance of the cognitive radio system can be significantly enhanced by utilizing proposed learning policies since the cognitive devices are able to identify the appropriate resources more efficiently. This dissertation also introduces a reinforcement learning and transfer learning frameworks to improve the energy efficiency (EE) of the heterogeneous cellular network. Specifically, we formulate and solve an energy efficiency maximization problem pertaining to dynamic base stations (BS) switching operation, which is identified as a combinatorial learning problem, with restless Markov multi-armed bandit framework. Furthermore, a dynamic topology management using the previously defined algorithm, RQoS-UCB, is introduced to intelligently control the working modes of BSs, based on traffic load and capacity in multiple cells. Moreover, to cope with initial reward loss and to speed up the learning process, a transfer RQoS-UCB policy, which benefits from the transferred knowledge observed in historical periods, is proposed and provably converges. Then, proposed dynamic BS switching operation is demonstrated to reduce the number of activated BSs while maintaining an adequate QoS. Extensive numerical simulations demonstrate that the transfer learning significantly reduces the QoS fluctuation during traffic variation, and it also contributes to a performance jump-start and presents significant EE improvement under various practical traffic load profiles. Finally, a proof-of-concept is developed to verify the performance of proposed learning policies on a real radio environment and real measurement database of HF band. Results show that proposed multi-armed bandit learning policies using dual criterion (e.g. availability and quality) optimization for opportunistic spectrum access is not only superior in terms of spectrum utilization but also energy efficient.