Introduction : Le traitement des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) EGFR mutés repose sur les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) du récepteur de l’Epidermal Growth Factor (EGFR). Cependant tous les patients traités par ITK EGFR finissent par présenter une progression tumorale, du fait de mécanismes de résistance comme l’amplification du gène codant pour le récepteur tyrosine kinase MET. Il n’existe actuellement aucune donnée sur les modifications phénotypiques induites par l’activation de MET dans ce contexte. L’objectif de cette thèse est de déterminer si l’amplification de MET, lors de la résistance aux ITK EGFR dans les CBNPC EGFR mutés, confère aux cellules tumorales un phénotype plus agressif et modifie l’histoire naturelle de la maladie.Méthodes : Les capacités de prolifération, de croissance sans ancrage, de formation de sphéroïdes, de résistance à l’anoïkis et de migration ont été étudiées in vitro dans la lignée HCC827, dérivée d’un CBNPC EGFR muté, et dans sa lignée fille HCC827-GR6 (GR6) devenue résistante aux ITK EGFR via une amplification du gène MET. L’expression de la vimentine, de ZEB1, et de la E-cadherine a également été étudiée dans les deux lignées cellulaires afin d’évaluer l’impact de l’amplification de MET sur la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM). In vivo la croissance tumorale et le potentiel métastatique ont respectivement été analysés dans des modèles murins de xénogreffe ectopique et d’injection intracardiaque. Enfin les données cliniques de patients issus de 15 centres avec un CBNPC EGFR muté métastatique, présentant une forte surexpression de MET en immunohistochimie (score 3+) ou une amplification de MET en FISH sur une re-biopsie réalisée après la progression sous ITK EGFR ont été analysées rétrospectivement. Résultats : In vitro, l’amplification de MET induisait une augmentation significative de la prolifération, de la croissance sans ancrage, de la formation de sphéroïdes, de la résistance à l’anoïkis et de la migration. En présence d’un inhibiteur de MET, le PHA-665752, ces différentes propriétés biologiques étaient réduites de façon significative dans les cellules GR6 porteuses de l’amplification de MET. Il était également mis en évidence dans les cellules GR6 une augmentation de l’expression de la vimentine et de ZEB1. In vivo, l’amplification de MET augmentait significativement la croissance tumorale et le potentiel métastatique. Un traitement par crizotinib, ITK ciblant MET, diminuait de façon significative le potentiel métastatique des cellules porteuses de l’amplification de MET. Enfin les patients atteints d’un CBNPC EGFR muté, porteur d’une amplification de MET à la résistance à l’ITK EGFR, présentaient une durée jusqu’à apparition de nouvelles métastases plus courte après progression sous ITK EGFR que les patients avec une forte surexpression de MET sans amplification génique. Conclusion L’amplification de MET dans un contexte de résistance aux ITK EGFR est associée à un phénotype tumoral plus agressif. Ces résultats plaident en faveur d’une utilisation précoce d’inhibiteurs de MET en association avec les ITK EGFR afin d’éviter l’émergence d’un clone tumoral résistant plus agressif. / Introduction: Treatment of Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) mutated non-small cell lung cancers (NSCLC) relies on EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKI). However, all patients treated with EGFR TKI eventually present tumor progression, due to mechanisms of resistance such as the MET amplification. There is currently no data on phenotypic changes induced by MET activation in this context. The objective of this thesis is to determine whether the MET amplification during EGFR TKI resistance in the EGFR mutated NSCLC induces a more aggressive phenotype in tumor cells and alters the natural history of the disease.Methods: Proliferation, anchorage independent growth, spheroid formation, anoïkis resistance and migration were studied in vitro in the HCC827 cell line, derived from an EGFR mutated NSCLC, and in its daughter cell line HCC827-GR6 (GR6) which became resistant to EGFR TKI through MET amplification. The expression of vimentin, ZEB1, and E-cadherin was evaluated in these cellular models in order to investigate an epithelial to mesenchymal transition (EMT) process induced by the MET amplification. In vivo, the tumor growth and the metastatic potential were analyzed by subcutaneous xenograft and intracardiac injection in mouse models. Finally, the clinical data of patients from 15 centers with a metastatic EGFR mutated NSCLC, exhibiting high MET overexpression in immunohistochemistry (score 3+) or MET amplification assessed by FISH on a re-biopsy performed after TKI EGFR progression were analyzed retrospectively.Results: In vitro, the MET amplification induced a significant increase in proliferation, anchorage independent growth, spheroid formation, anoïkis resistance and migration. Treatment with PHA-665752, a MET TKI, significantly reduced these biological properties in the GR6 cells harboring the MET amplification. An increase in the expression of vimentin and ZEB1 was also observed in the GR6 cells. In vivo, the MET amplification significantly increased the tumor growth and the metastatic potential. Treatment with crizotinib, another MET TKI, significantly decreased the metastatic potential of cells carrying MET amplification. Finally, patients with an EGFR mutated NSCLC, displayed a time to new metastases after TKI EGFR progression shorter than patients with high MET overexpression without MET amplification.Conclusion: The MET amplification during EGFR TKI resistance is associated in EGFR muted NSCLC with a more aggressive tumor phenotype. These results argue for the early use of MET inhibitors in combination with EGFR TKIs to avoid the emergence of a more aggressive resistant tumor clone.

Ce travail porte sur l’étude des phénomènes induits par implantation d’hydrogène et/ou d’hélium dans le silicium monocristallin. Le cloquage et l’exfoliation dus à la coimplantation d’hélium et d’hydrogène ont été étudiés en fonction des paramètres d’implantation (énergie, fluence, courant, rapport H/He) et des conditions de recuit. Un comportement de type fenêtre à été observé dont le maximum de surface exfoliée dépend uniquement de la fluence. Deux mécanismes d’exfoliation liés aux régimes de fluence ont été identifiés et discutés. D’autre part, la microstructure des échantillons a été étudié par MET, et les déformations ont été mesurées par diffraction des Rayons X. Un modèle décrivant la distribution des contraintes dans le substrat implanté a été proposé. Le phénomène de delamination des substrats qui apparaît pour des conditions particulières d’implantation a également été étudié, comparé aux phénomènes de cloquage et exfoliation, et expliqué en utilisant des concepts de la mécanique de la fracture. Enfin, l’interaction élastique entre précipités d’He et d’H a été étudiée pour des profils d’implantation superposés et décalés. Dans ce dernier cas, nous avons montré que le champ de contraintes générées par les plaquettes d’hélium en surpression pouvait être utilisé comme source locale de contraintes pour contrôler la formation et la croissance de plaquettes d’hydrogène. Afin d’interpréter nos résultats expérimentaux, nous avons développé un modèle basé sur l’interaction élastique pour la nucléation des précipités dans un solide semi-infini. / The present work relates an investigation of H2 + and He+ coimplanted (001)-Si substrates. The phenomena of blistering and exfoliation were studied by SEM as a function of the implantation parameters (energy, fluence, current and H/He ration) and annealing protocol. A window behavior as function of the implanted fluence was observed and two distinct fluence dependents mechanisms of exfoliation were indentified and discussed. The microstructure of the implanted samples was studied using TEM and related to ballistic effects and stress-strain dependent interactions. The strain was measured using DRX and a model to describe the stress-strain distribution into the implanted layer is developed. A new phenomenon of delamination of thin layer from implanted Si substrates was observed to emerge from particular implantation conditions. The behavior was studied and explained using fracture mechanics concepts and contrasted to blistering/exfoliation processes. Finally, the elastic interaction between He and H plate-like precipitates giving rise to arranged nanostructure was demonstrated and studied using TEM. An elasticity based model was developed to understand the behavior. The result set the basis for further developments of nanostructures within a crystalline matrix by manipulating preferential orientations of precipitates in nanometric scale.

Orientadores: Laura Sterian Ward, Antônio Hugo José Fróes Marques Campos / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-26T01:02:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Rocha_AngelicaGomes_M.pdf: 1644333 bytes, checksum: e3503fb6e2c8209f7a6696df111d6a78 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Marcadores de malignidade, especialmente capazes de distinguir lesões de padrão folicular, que sejam de fácil implantação na rotina do diagnóstico de nódulos tireoidianos, continuam sendo extremamente necessários, dado o crescente aumento de nódulos tireoidianos diagnosticados nos últimos anos. A via HGF/c-Met/STAT3 está relacionada com desenvolvimento e progressão tumoral, sendo que a expressão de c-Met, HGF e de STAT3 foram descritas em grande parte dos carcinomas papilíferos de tireoide (CPT), mas não em tecido tireoidiano normal, sugerindo sua relação com o desenvolvimento e progressão do CPT. Para avaliar a utilidade da expressão proteica de c-Met, HGF, STAT3, e de sua proteína fosforilada (pSTAT3) no diagnóstico e no prognóstico de pacientes com nódulos tireoidianos, analisamos 356 tecidos tireoidianos, sendo 153 carcinomas papilíferos (CPT), dos quais 95 eram clássicos (CPC), 47 carcinomas papilíferos variante folicular (CPVF), e 11 carcinomas papilíferos de células altas (CPCA); 34 carcinomas foliculares (CFT), 34 adenomas foliculares (AF), 124 bócios e 11 tecidos normais. Todos os pacientes foram tratados e acompanhados de acordo com um mesmo protocolo padrão por 1-10 anos (Mo=5 anos). Áreas representativas do tecido foram selecionadas para a construção de uma lâmina de tissue microarray (TMA) que foi submetida à técnica de imunoistoquímica e analisada pelo score de Allred. A expressão citoplasmática de c-Met foi capaz de diferenciar nódulos malignos de benignos (p<0,0001, sensibilidade 86%, especificidade 76%, VPP 77%, VPN 86%); CPT de CF (p=0,0003, sensibilidade 96%, especificidade 31%, VPP 87%, VPN 63%); variante folicular de CPT de CF (p=0,0232 sensibilidade 93%, especificidade 31%, VPP 66%, VPN 77%); assim como variante folicular de CPT de AF (p=0,0003, sensibilidade 93%, especificidade 50%, VPP 68%, VPN 87%). Além disso, a expressão de c-Met se correlacionou com tireoidite (p<0,0001) e multifocalidade (p=0,0028), mas não com presença de cápsula, invasão, tamanho do tumor, estadiamento TNM, e presença de metástase no diagnóstico e na evolução. A expressão nuclear de STAT3 diferenciou os nódulos benignos dos malignos (p<0,0001, sensibilidade 83%, especificidade 74%, VPP 75%, VPN 83%); CF de AF (p=0,0457, sensibilidade 80%, especificidade 52%, VPP 65%, VPN 71%); bócios de CPT variante folicular (p<0,001, sensibilidade 89%, especificidade 65%, VPP 91%, VPN 60%); bócio de CF (p<0,0001, sensibilidade 89%, especificidade 80%, VPP 95%, VPN 60%); bócio de AF (p=0,0005, sensibilidade 89%, especificidade 80%, VPP 95%, VPN 60%). Além disso, a expressão de STAT3 se correlacionou com tireoidite (p=0,0095) e multifocalidade (p<0,0001), mas não com presença de cápsula, invasão, tamanho do tumor, estadiamento TNM, e presença de metástase no diagnóstico e na evolução. A expressão de pSTAT3 e HGF não auxiliou no diagnóstico dos nódulos, e tampouco se correlacionou com características de agressividade dos tumores. Conclui-se que as proteínas c-Met e STAT3 podem ser consideradas marcadores clínicos úteis na rotina de laboratórios, uma vez que foram capazes de diferenciar os nódulos malignos dos benignos, alguns tipos histológicos dos nódulos, além de se correlacionarem com fatores de agressividade dos tumores / Abstract: Malignancy markers, especially the ones that are capable of distinguishing follicular lesions and with easy deployment in the routine diagnosis of thyroid nodules are much needed, given the increasing number of thyroid nodules in recent years. The HGF/c-Met/STAT3 pathway is related to the development and progression of many types of cancers, and c-Met, HGF and STAT3 expression were described in most papillary thyroid carcinomas (PTC), but not in normal thyroid tissue, suggesting it is related with the development and progression of PTC. To evaluate the usefulness of c-Met, HGF, STAT3, and its phosphorylated form (pSTAT3) protein expression in the diagnosis and prognosis of patients with thyroid nodules, we analyzed 356 thyroid tissues, including 153 papillary carcinomas (PTC), 95 classical type, 47 follicular variants of papillary carcinoma, and 11 tall cells carcinomas; 34 follicular carcinomas (FC), 34 follicular adenomas (FA), 124 goiters and 11 normal tissues. All patients were treated and monitored according to the same standard protocol for 1-10 years (Mo = 5 years). Representative tissue areas were selected for the construction of a tissue microarray (TMA) which was subjected to immunohistochemistry and analyzed by the Allred score. The cytoplasmic expression of c-Met was able to differentiate malignant from benign nodules (p <0.0001, sensitivity 86%, specificity 76%, PPV 77%, 86% NPV); PTC from FCT (p = 0.0003, sensitivity 96%, specificity 31%, PPV 87%, 63% NPV); follicular variant of PTC from FCT (p = 0.0232 sensitivity 93%, specificity 31%, PPV 66%, NPV 77%); as well as follicular variant of CPT from FA (p = 0.0003, sensitivity 93%, specificity 50%, PPV 68%, 87% NPV). Furthermore, c-Met expression was correlated to the presence of thyroiditis (p<0.0001) and multifocality (p=0.0028), but not with the presence of capsule, invasion, tumour size, TNM staging, and metastasis at diagnosis or evolution of the disease. The nuclear expression of STAT3 differentiated benign from malignant nodules (p <0.0001, sensitivity 83%, specificity 74%, PPV 75%, NPV 83%); FCT from FA (p = 0.0457, sensitivity 80%, specificity 52%, PPV 65%, NPV 71%); goiter follicular variant of PTC (p <0.001, sensitivity 89%, specificity 65%, PPV 91%, 60% NPV); goiter from FCT (p <0.0001, sensitivity 89%, specificity 80%, PPV 95%, NPV 60%); goiter from FA (p = 0.0005, sensitivity 89%, specificity 80%, PPV 95%, NPV 60%). In addition, STAT3 expression was associated with thyroiditis (p=0.0095) and multifocality (p<0.0001), but not with the presence of capsule, invasion, tumour size, TNM staging, and metastasis at diagnosis or evolution of the disease. The expression of pSTAT3 and HGF did not help the diagnostic of nodules and was not correlated with any tumour characteristic of aggressiveness. We concluded that c-Met and STAT3 could be useful as molecular markers in laboratory routine, helping to differentiate malignant from benign nodules, and some histological types of nodules, and was also associated with some tumour characteristics of aggressiveness / Mestrado / Ensino em Saúde / Mestra em Clínica Médica

A presente pesquisa trata da influência da verticalização na sensação térmica urbana, dentro de um contexto de diretrizes de compactação das cidades, aplicada à cidade de Maringá / PR, cujo clima é subtropical úmido. Pretende avaliar se o aumento do gabarito dos edifícios da região apontada, realizado de modo a respeitar o parcelamento e o uso e ocupação do solo, interfere no conforto térmico urbano, mediante a verificação do índice de temperatura fisiológica equivalente (PET). Seu desenvolvimento é realizado com base na análise de resultados obtidos por meio de ferramentas computacionais, especialmente o software ENVI-met, seguindo as seguintes etapas: 1. Histórico Urbanístico, em que se avalia o plano inicial da cidade e o seu perfil atual; 2. Caracterização Climática, na qual se elabora o arquivo climático do município, sua carta de ventos, bem como todos os tratamentos necessários para a aplicação do software; 3. Modelagem e Simulação, em que se define e constrói os cenários, para posterior simulação; 4. Avaliação Ambiental, em que se analisa a sensação térmica dos resultados da simulação. Por fim, mediante a avaliação dos resultados obtidos, demonstra-se que a verticalização, em climas subtropicais úmidos, pode ser utilizada como atenuação da sensação térmica. / This research deals with the influence of verticalization on urban thermal sensation, within a context of city compaction guidelines, applied to the city of Maringá / PR, whose climate is humid subtropical. The objective of this study is to evaluate whether the increase in the model of the buildings in the mentioned region, in order to respect the parceling and the use and occupation of the soil, interferes with the urban thermal comfort by checking the equivalent Physiological Temperature Index (PET). Its development will be carried out based on the analysis of results obtained through computational tools, especially the ENVI-met software, following the following steps: 1. Urban History, in which the initial plan of the city and its current profile will be evaluated; 2. Climatic Characterization, in which the climatic archive of the municipality, its chart of winds, as well as all the necessary treatments for the application of the software will be elaborated; 3. Modeling and Simulation, in which the scenarios will be defined and constructed, for later simulation; 4. Environmental Assessment, in which the thermal sensation of the results of the simulation will be analyzed. Finally, by means of the evaluation of the obtained results, it will be shown that the verticalization, in humid subtropical climates, can be used as attenuation of the thermal sensation.

Ces travaux de thèse réalisés entre l'IRT Saint Exupéry et le CEMES, Université de Toulouse, CNRS ont pour objet l'étude d’alliages de la série 2000 pour des utilisations à des températures intermédiaires, de l'ordre de 200°C. La possibilité d'utiliser ces matériaux à cette température permettrait aux industriels du secteur aéronautique de réduire les coûts de production d'une part, et de diminuer les coûts d'exploitation des aéronefs ainsi plus légers d'autre part. Afin de répondre à cette problématique industrielle, deux nuances commerciales ont été considérées : le 2219-T851 et le 2050-T84. Ces nuances, déjà utilisées dans l'industrie aéronautique, ont été caractérisées à différentes échelles d'observation tout au long d'un vieillissement isotherme à 200°C allant jusqu’à 10000 h. Des observations effectuées à l'aide de divers microscopes optiques et électroniques et couplées à des essais mécaniques macroscopiques ont permis de déterminer l'évolution de ces nuances vieillies dans de telles conditions. Les résultats de cette étude montrent une importante stabilité thermodynamique des précipités nanométriques θ'-Al2Cu. Ces précipités constituent la microstructure fine de la nuance 2219-T851 à réception et apparaissent au cours du vieillissement au sein de la nuance 2050-T84 au détriment des précipités T1-Al2CuLi pourtant à l'origine des meilleures performances mécaniques avant vieillissement. Les évolutions microstructurales sont mises en lien avec les propriétés mécaniques en traction. Ces résultats montrent un intérêt industriel pour la nuance 2219-T851 dont la stabilité des propriétés a été montrée dès 1000h de vieillissement. / The main objective of this work which has been conducted between the IRT Saint Exupéry and the CEMES, Université de Toulouse, CNRS laboratory is to reduce production and exploitation costs of aircraft primary structures by evaluating the potential increase of operating temperatures of aluminum alloys. To do so, two already fit-to-fly Al-Cu alloys have been selected and studied: the 2219-T851 and the 2050-T84. These alloys have been characterized throughout ageing treatments up to 10,000h at 200°C with electronic and optical microscopies in order to evaluate the microstructural changes. Standardized mechanical tests have also been conducted to follow the effects of such ageing on the alloys’ properties. The results have shown the stability of the mechanical properties and the microstructure of the 2219-T851 from 1,000h to 10,000h of ageing. This is attributed to the nano-precipitation of θ'-Al2 Cu, stable during the ageing treatment. Moreover, those precipitates tend to form during the ageing of the 2050-T84 by replacing the well known T1-Al2CuLi phase, unstable during medium range temperature ageing. During this thesis, special attention has been paid on the link between the mechanical properties and the fine scale microstructures of both alloys.

Sulfidförande berg förekommer på många platser i Sveriges berggrund. När sulfidförande berg losshålls frigörs nya ytor som utsätts för kontakt med syre och vatten, vilket oxiderar sulfidmineralen och berget vittrar. Vittringsprodukten kallas surt lakvatten. Syftet med arbetet har varit att undersöka hur det sura lakvattnet påverkar den omgivande miljön, och hur spridning av det kan förhindras, samt vilka teoretiska möjligheter och risker det finns för användning av sulfidförande berg i infrastrukturprojekt. När lakvattnet kommer i kontakt med omkringliggande vattendrag orsakar det försurning och förhöjda metallhalter. Det kan också orsaka geotekniska skador. För att på ett säkert sätt kunna återanvända bergmaterialet bör provtagning och provanalys utföras enligt representativa metoder och bedömning av omgivningens förutsättningar ske. De metoder som idag används är i stor grad utvecklade för gruvnäringen och behöver därför anpassas. Om materialet bedöms lämpligt för återanvändning eller om sulfidbärande bergmaterial oavsiktligt använts finns en mängd metoder för att minska negativ påverkan på omgivningen. Mest effektivt är förhindrande av bildning av lakvatten genom övertäckning eller mikroinkapsling. Det finns även metoder för att förhindra spridning av surt lakvatten, såsom kalkning eller olika typer av barriärer eller dräneringsbäddar. För att det losshållna berget ska kunna återanvändas behöver hänsyn tas till en mängd olika lagar och regler.  Inom ramen på projektet utfördes en fallstudie av ett område där sulfidförande berg losshållits och oavsiktligt använts som fyllnadsmaterial i lokala vägar. Detta har lett till att vattendraget som rinner genom området kraftigt förorenats med metaller och på vissa platser har mycket låga pH-värden. Sex metaller (Cd, Co, Cu, Ni, Pb and Zn) och sex andra parametrar (pH, Fe, fosfat, nitrat, sulfat och DOC) valdes ut för korrelationsanalys mellan metallerna och parametrarna med Kendall's Tau i fyra olika provpunkter. Statistiskt säkerställda korrelationer förekom mellan samtliga metaller och parametrar, men inte i alla punkter. Korrelationerna med pH och DOC var starkast, men även korrelationer med järn, fosfat och sulfat förekom enligt förväntan. Korrelationer med nitrat förekom med samtliga metaller men med oregelbundenhet och utan mönster. Biotillgänglighetsmodellering med verktyget bio-met utfördes för Cu, Ni, Pb och Zn. Biotillgängligheten var starkast relaterad till DOC-halten, men även samband med pH kunde statistiskt säkerställas. Ni och Zn var de metaller med högst biotillgänglighet. I vissa fall översteg den biotillgängliga koncentrationen HC5, gränsvärdet för skydd av 95 % av organismerna i vattendraget. I flera av punkterna över- eller underskred pH och kalciumhalten modellens godkända intervall. En utveckling av modellen för inkludering av fler förutsättningar och metaller är därför något att eftersträva. / Sulfide-bering rock is found in multiple places in Swedish bedrock. When blasted, new surfaces is exposed and weathering occurs. This has the consequence that Acid Rock Drainage (ARD), water with low pH and high concentrations of heavy metals is spread to local watercourses, the environment becomes toxic. The aim of this project was to investigate theoretical possibilities and risks with recycling of sulfide-bering rock in infrastructure projects, as well as to examine how ARD affects the surrounding environment and how spreading of ARD can be prevented. To safely recycle the rock, it needs to be sampled and analysed by proper methods and the conditions of the sorrounding environment evaluated. Methods for applying this in infrastructure projects is currently being developed. If used, there is multiple methods to prevent or mitigate the spreading of ARD. The most effective way is to prevent its forming by covering or microencapsling, but prevention of spreading can also be dealt with by liming or drainage beds. A case study was made of an area affected by ARD. Correlation analysis with Kendall's tau was conducted between six metals (Cd, Co, Cu, Ni, Pb and Zn) and six other parameters (pH, Fe, phosphate, nitrate, sulphate and DOC). The correlations between the metals and pH as well as DOC was the stongest. It was difficult to find a pattern in the correlations with nitrate. Bioavailability modelling with the Biotic Ligand model bio-met was also made. Ni and Zn hade the highest bioavailable concentrations and exceeded the limit for protection of 95 % of species in one (Zn) or two (Ni) measuring stations. Expanded models for bioavailability is needed, since they have narrow boundaries for water chemistry conditions and only exist for few metals.

Die erkenning van verskille tussen alle leerders en die strewe om te bou op die ooreenkomste is die grondslag waarop inklusiewe onderwys berus. Verder word daar altyd in ag geneem dat alle leerders op die een of ander tydstip ondersteuning benodig om volle waarde uit onderwys te put. Die onderwysstelsel in die inklusiewe bestel is reeds besig met aanpassings om hierdie ondersteuning aan te spreek, soos dat spesiale skole as hulpbronne dien vir ander hoofstroomskole in hul omgewing. Die skep van voldiensskole is ook ’n aanpassing aan die stelsel. Suid-Afrika beweeg na ’n meer inklusiewe onderwysstelsel, terwyl leerders terselfdertyd ook tussen verskillende stelsels beweeg, naamlik die hoofstroomonderwysstelsel wat merendeels inklusief is in soverre dit lae en matige vlakke van leerderondersteuning betref, en die spesiale onderwysstelsel wat voorsiening maak vir hoër vlakke van leerderondersteuning. Sommige leerders bevind hulle dus in ’n oorgang tussen stelsels. Derhalwe het ek die teoretiese raamwerke van die oorgangsteorie en die liminaliteitsteorie gebruik om die oorgang van leerders van een stelsel na ’n ander stelsel te ondersoek. Oorgang word beskryf volgens die rigting waarin die oorgang beweeg – horisontaal tussen spesifieke omgewings in dieselfde tydperk, en vertikaal tussen verskillende omgewings en oor ’n tydperk. Die oorgang van leerders van ’n hoofstroomklas na ’n klas vir leerders met spesiale onderwysbehoeftes (LSOB-klas) in ’n spesifieke voldiensskool is ’n horisontale beweging, aangesien dit in dieselfde omgewing (dieselfde skool) geskied en dit geskied in dieselfde tydperk waartydens hulle portuurgroep in die hoofstroomklas bly. Leerders met leerhindernisse in so ’n voldiensskool word, as gevolg van die graad van hulle hindernisse, onder sekere voorwaardes by sekere skole na ’n LSOB-klas in hulle skool verskuif. Hierdie klasse dien as ’n tussentydse maatreël totdat leerders weer in ’n hoofstroomklas teruggeplaas kan word. Die vraag hoe leerders die oorgang na sulke klasse ervaar, is in hierdie navorsing ondersoek. Die navorsing is gedoen by ’n voldiensskool in Potchefstroom in die Noordwesprovinsie, wat as gevolg van die graad van sommige leerders se leerhindernisse drie LSOB-klasse het. Onderhoude is gevoer met nege huidige en nege vorige onderwysers van nege geselekteerde deelnemers wat leerders in die LSOB-klasse (drie deelnemers uit elke klas) in die voldiensskool was. Onderhoude is ook met die ouers van die nege deelnemers gevoer. Drie fokusgroeponderhoude is met elke LSOB-klas se geselekteerde leerders gevoer. Alle onderhoude is getranskribeer, gekodeer en ontleed deur middel van tematiese analise. Die bevindings van die empiriese studie is verdeel in intrapersoonlike en interpersoonlike faktore. Hierdie faktore is verder in verskillende temas verdeel. Die intrapersoonlike faktore het die volgende temas ingesluit: Emosionele ontwikkeling; groepsdruk; selfbeeld en selfvertroue; gevoel van verlies; ’n oorgang wat traumaties, senutergend, verwarrend en vol spanning en angs was en aggressie ontlok het; vlak van sekuriteit; en vermoë om sy of haar man te staan in moeilike situasies. Die interpersoonlike faktore het die volgende ingesluit: Sosiale vaardighede, verlies van vriende, verlies van sosiale status, en die gevoel dat die oorgang na ’n LSOB-klas net tydelik is. Hierdie studie het ’n belangrike bydrae gelewer tot die bestaande kennisbasis betreffende die verskuiwing van leerders na LSOB-klasse en die aspekte wat ’n invloed het op hierdie oorgang. / MEd (Learner Support), North-West University, Potchefstroom Campus, 2015

Die erkenning van verskille tussen alle leerders en die strewe om te bou op die ooreenkomste is die grondslag waarop inklusiewe onderwys berus. Verder word daar altyd in ag geneem dat alle leerders op die een of ander tydstip ondersteuning benodig om volle waarde uit onderwys te put. Die onderwysstelsel in die inklusiewe bestel is reeds besig met aanpassings om hierdie ondersteuning aan te spreek, soos dat spesiale skole as hulpbronne dien vir ander hoofstroomskole in hul omgewing. Die skep van voldiensskole is ook ’n aanpassing aan die stelsel. Suid-Afrika beweeg na ’n meer inklusiewe onderwysstelsel, terwyl leerders terselfdertyd ook tussen verskillende stelsels beweeg, naamlik die hoofstroomonderwysstelsel wat merendeels inklusief is in soverre dit lae en matige vlakke van leerderondersteuning betref, en die spesiale onderwysstelsel wat voorsiening maak vir hoër vlakke van leerderondersteuning. Sommige leerders bevind hulle dus in ’n oorgang tussen stelsels. Derhalwe het ek die teoretiese raamwerke van die oorgangsteorie en die liminaliteitsteorie gebruik om die oorgang van leerders van een stelsel na ’n ander stelsel te ondersoek. Oorgang word beskryf volgens die rigting waarin die oorgang beweeg – horisontaal tussen spesifieke omgewings in dieselfde tydperk, en vertikaal tussen verskillende omgewings en oor ’n tydperk. Die oorgang van leerders van ’n hoofstroomklas na ’n klas vir leerders met spesiale onderwysbehoeftes (LSOB-klas) in ’n spesifieke voldiensskool is ’n horisontale beweging, aangesien dit in dieselfde omgewing (dieselfde skool) geskied en dit geskied in dieselfde tydperk waartydens hulle portuurgroep in die hoofstroomklas bly. Leerders met leerhindernisse in so ’n voldiensskool word, as gevolg van die graad van hulle hindernisse, onder sekere voorwaardes by sekere skole na ’n LSOB-klas in hulle skool verskuif. Hierdie klasse dien as ’n tussentydse maatreël totdat leerders weer in ’n hoofstroomklas teruggeplaas kan word. Die vraag hoe leerders die oorgang na sulke klasse ervaar, is in hierdie navorsing ondersoek. Die navorsing is gedoen by ’n voldiensskool in Potchefstroom in die Noordwesprovinsie, wat as gevolg van die graad van sommige leerders se leerhindernisse drie LSOB-klasse het. Onderhoude is gevoer met nege huidige en nege vorige onderwysers van nege geselekteerde deelnemers wat leerders in die LSOB-klasse (drie deelnemers uit elke klas) in die voldiensskool was. Onderhoude is ook met die ouers van die nege deelnemers gevoer. Drie fokusgroeponderhoude is met elke LSOB-klas se geselekteerde leerders gevoer. Alle onderhoude is getranskribeer, gekodeer en ontleed deur middel van tematiese analise. Die bevindings van die empiriese studie is verdeel in intrapersoonlike en interpersoonlike faktore. Hierdie faktore is verder in verskillende temas verdeel. Die intrapersoonlike faktore het die volgende temas ingesluit: Emosionele ontwikkeling; groepsdruk; selfbeeld en selfvertroue; gevoel van verlies; ’n oorgang wat traumaties, senutergend, verwarrend en vol spanning en angs was en aggressie ontlok het; vlak van sekuriteit; en vermoë om sy of haar man te staan in moeilike situasies. Die interpersoonlike faktore het die volgende ingesluit: Sosiale vaardighede, verlies van vriende, verlies van sosiale status, en die gevoel dat die oorgang na ’n LSOB-klas net tydelik is. Hierdie studie het ’n belangrike bydrae gelewer tot die bestaande kennisbasis betreffende die verskuiwing van leerders na LSOB-klasse en die aspekte wat ’n invloed het op hierdie oorgang. / MEd (Learner Support), North-West University, Potchefstroom Campus, 2015

Plusieurs évidences indiquent que de la dérégulation des récepteurs tyrosine kinase (RTK) joue un rôle clé dans l'étiologie et la progression du cancer colorectal (CCR). Notamment, des bénéfices ont été observés en clinique avec des agents ciblant le récepteur de EGF dans le traitement des CCR métastatiques avancés. Considérant l'hétérogénéité des RTK dérégulés dans le CCR, une approche thérapeutique alternative serait de plutôt cibler les protéines effectrices engagées par plusieurs RTK, notamment celles qui régulent des processus essentiels à la progression du CCR. Toutefois, le rôle des protéines de signalisation engagées par les RTK dans le CCR reste encore très peu défini. De récents travaux menés dans notre laboratoire ont démontré que l'activation oncogénique du RTK Met, le récepteur du facteur de croissance d'hépatocyte (HGF), confère aux cellules épithéliales intestinales non cancéreuses IEC-6, des propriétés angiogéniques, tumorigéniques et métastatiques in vitro et in vivo . L'activité biologique des RTK, telle que celle du récepteur Met, s'avère étroitement liée à leur capacité d'initier une variété de voies de signalisation intracellulaire par le biais du recrutement de protéines adaptatrices, dont les protéines Gab1 et Gab2 (Grb2-associated binder). Ainsi, le but de mon projet fut de valider l'hypothèse que le pouvoir oncogénique du récepteur Met dans les cellules épithéliales intestinales serait en partie dépendant de l'engagement des voies de signalisation des protéines Gab. Pour ce faire, nous avons utilisé une approche dominante négative, soit par l'expression du domaine MBD (Met-Binding Domain) de Gab1 dans les cellules IEC-6 transformées par la forme oncogénique du récepteur Met, Tpr-Met (Tpr-Met-IEC-6). Cette stratégie repose sur le fait que la région MBD de Gab1 renferme les deux motifs de liaison, un motif riche en proline qui lie les protéines Gab aux RTK par un mécanisme indirect dépendant, de Grb2, ainsi que le motif MBM (Met-Binding Motif) qui est unique à Gab1, et qui permet une interaction directe entre Gab1 et le récepteur Met. Mes résultats montrent que l'expression du domaine MBD de Gab1 dans les cellules TprMet-IEC-6 diminue la phosphorylation de la protéine Gab1 sur tyrosine, restaure la formation de contacts cellule-cellule et une morphologie épithéliale typique ainsi qu'augmente le niveau protéique du marqueur épithéliale E-cadhérine et sa relocalisation membranaire aux zones de contact cellule-cellule. De plus, les cellules Tpr-Met-IEC-6 qui expriment le MBD de Gab1 affichent en culture une capacité réduite à proliférer au-delà de la confluence et en absence d'ancrage à la matrice extracellulaire, et de migration, ainsi qu'une diminution de leur aptitude à former des tumeurs sous-cutanées in vivo dans les souris nues. L'ensemble de mes résultats démontre pour la première fois que le pouvoir oncogénique du récepteur Met dans les cellules épithéliales intestinales dépend en partie de l'engagement des voies de signalisation de Gab1. En considérant que tous les RTK dérégulés dans le CCR peuvent se lier aux protéines Gab, ou engager leurs voies de signalisation, nos résultats identifient ces dernières comme des cibles prometteuses pour le développement de nouveaux agents thérapeutiques contre le CCR.

Les peptides constituent une famille de biomolécules dont l'utilisation dans différents domaines thérapeutiques (cancer, diabète, sida) s'est fortement développée ces dernières années. Le défi pour les chimistes consiste à y accéder grâce à de nouvelles méthodes fiables et efficaces. La première partie de notre travail a d'abord été orientée vers le développement deux méthodes de ligations non natives efficaces et complémentaires de celles existant. La première méthode, appelée ligation thiocarbamate, permet d'obtenir des peptides alkylthiocarbamate avec de très bons rendements, alors que la seconde, appelée ligation azaGly, aboutit à la formation d'un azaGlypeptide. La seconde partie de cette thèse traite de la conception et synthèse de nouveaux peptides susceptibles d'inhiber la signalisation HGF/SF-MET. Le récepteur à activité tyrosine kinase MET et son ligand, l'HGF/SF (Hepatocyte Growth Factor/Scattor Factor), sont des cibles de choix pour une thérapie anti-cancéreuse. La ligation thiocarbamate, précédemment décrite, et la ligation thioéther plus classique ont été utilisées pour préparer une chimiothèque de peptides sulfonatés d'inhiber cette signalisation de façon extracellulaire. La capacité de liaison des composés de la chimiothèque avec le domaine extracellulaire de MET a été évaluée grâce à la technologie biopuces. L'activité biologique (tests MTT, d'activité kinase) des meilleurs produits a été ensuite évaluée.