Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2015. / Submitted by Andrielle Gomes (andriellemacedo@bce.unb.br) on 2015-07-01T13:57:13Z No. of bitstreams: 1 2015_CinthiaGabrielMeireles.pdf: 1121380 bytes, checksum: 2b8cfc07567c1725573bf650a4d1e128 (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana(raquelviana@bce.unb.br) on 2015-07-03T14:04:04Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_CinthiaGabrielMeireles.pdf: 1121380 bytes, checksum: 2b8cfc07567c1725573bf650a4d1e128 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-07-03T14:04:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_CinthiaGabrielMeireles.pdf: 1121380 bytes, checksum: 2b8cfc07567c1725573bf650a4d1e128 (MD5) / O câncer é uma doença que acomete diferentes órgãos do organismo, com comportamento biológico variável. O adenocarcinoma de próstata corresponde a 10% do total de cânceres. O feocromocitoma é um tumor neuroendócrino derivado de células cromafins que se encontram na medula da glândula supra-renal. Tem sido descrito efeito inibidor da metformina sobre sobrevivência e crescimento celular, in vitro, em algumas linhagens celulares de câncer. O presente estudo tem como objetivo investigar o efeito citotóxico da metformina em linhagens celulares de adenocarcinoma de próstata humano e de feocromocitoma de ratos. Foram utilizadas duas linhagens de adenocarcinoma de próstata humano, LNCaP (andrógeno-sensível) e PC3 (andrógeno-resistente) e células de feocromocitoma, PC12-Adh. Foi utilizado o ensaio de MTT para a determinar a viabilidade celular antes, após tratamentos e na associação de fármacos. Para avaliar se metformina altera o ciclo celular da linhagem PC12-Adh foi realizado ensaio com citometria de fluxo, usando concentrações de 20,85mM de metformina e 8,23μM de sunitinib. Por meio de Western Blot, foi avaliado se a metformina altera a expressão de proteínas pró-apoptóticas. Os resultados mostraram que a metformina inibiu a viabilidade de ambas as linhagens celulares de adenocarcinoma de próstata, LNCaP e PC3. A metformina também inibiu a viabilidade das células PC12-Adh, com efeito de magnitude semelhante ao sunitinib. Não foi observado efeito sinérgico ou potencialização do efeito do sunitinib sobre a inibição da viabilidade celular em células de feocromocitoma, quando foi adicionada metformina. Esse resultado sugeriu possível interação entre os dois fármacos, onde o efeito do sunitinib foi aparentemente impedido quando as células foram tratadas com metformina concomitantemente. O tratamento com metformina na concentração de 20,85mM por 48h não alterou o ciclo celular. Contudo, nessas mesmas condições, houve um aumento da expressão de proteína caspase 3, sugerindo indução de apoptose. Os resultados sugerem que a metformina inibe a viabilidade das células LNCaP de forma mais intensa que das células PC3, sugerindo que esse efeito possa ser mediado pelo receptor de andrógeno. A metformina inibe a viabilidade das células PC12-Ahc, nas concentrações utilizadas, em magnitude semelhante à induzida pelo sunitinib. Observou-se possível interação entre metformina e sunitinib, in vitro, caracterizada pela interferência com o efeito do sunitinib induzida pela adição de metformina nas menores concentrações. A metformina não interfere no ciclo celular das células PC12-Adh após 48 horas de tratamento, porém induz aumento da expressão caspase 3, sugerindo efeito pró-apoptótico. / Cancer is a disease that affects different organs and displays with variable biological behavior. Prostate adenocarcinoma accounts for 10% of all cancers. Pheochromocytoma is a neuroendocrine tumor derived from chromaffin cells situated in adrenal medulla. It has been reported inhibitory effect, in vitro, of metformin on survival and growth of some cancer cell lines. The present study aims to investigate the cytotoxic effect of metformin on human prostate adenocarcinoma and rats pheochromocytoma cell lines. Were used two human prostate adenocarcinoma cells lines, LNCaP (androgen-sensitive) and PC3 (androgen-resistant), and pheochromocytoma cell line PC12-Adh. The MTT assay is used to determined cell viability before and after treatment and metformin with sunitinib combination. To assess whether metformin changes cell cycle of PC12-Adh, the flow cytometry was performed, using metformin 20,85mM and sunitinib 8,23μM in PC12-Adh cells. Western blot was used to determinate if metformin alter the expression of pro-apoptotic proteins. The results show that metformin inhibited the cell viability in both prostate adenocarcinoma cell lines, LNCaP and PC3. Metformin also inhibited PC12-Adh cells viability similarly to sunitinib. There was no change in the inhibition of viability in pheochromocytoma cells induced by sunitinib when metformin was added, suggesting an inhibitory effect of metformin upon suntinib. This result suggested a possible interaction between these two drugs, where the effect of sunitinib was apparently prevented when the cells were concurrently treated with metformin. Treatment with metformin in the concentration of 20,85mM for 48 hours did not alter the cell cycle. However, under these same conditions, there was an increase in caspase-3 protein expression, suggesting apoptosis. The results that metformin inhibits the viability of LNCaP cells more intensely compared to PC3 cells, suggesting that this effect may be mediated by the androgen receptor. Metformin inhibits viability of PC12-Adh cells, in similar concentrations those induced by sunitinib. We propose a possible interaction between metformin and sunitinib in vitro, characterized by interference with the effect of sunitinib induced by the addition of metformin in lower concentrations and although metformin does not interfere with PC12-Adh cell cycle after 48 hours of treatment, it leads to increased expression of caspase 3, suggesting a pro-apoptotic effect.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2014. / Submitted by Ana Cristina Barbosa da Silva (annabds@hotmail.com) on 2015-03-03T19:31:59Z No. of bitstreams: 1 2014_DanielaFortunatoRego.pdf: 1267903 bytes, checksum: 126df8072db65367da09b4a1d39d7491 (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana(raquelviana@bce.unb.br) on 2015-03-04T16:45:26Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_DanielaFortunatoRego.pdf: 1267903 bytes, checksum: 126df8072db65367da09b4a1d39d7491 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-04T16:45:26Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_DanielaFortunatoRego.pdf: 1267903 bytes, checksum: 126df8072db65367da09b4a1d39d7491 (MD5) / O objetivo desse trabalho é avaliar os potenciais efeitos da metformina no carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (HNSCC) e realizar um estudo de revisão sistemática para evidenciar os potenciais efeitos clínicos da metformina no tratamento dessa doença. Para subsidiar essa análise, utilizaram-se linhagens de células de carcinoma espinocelular de boca (SCC9 e SCC-25) e orofaringe (FaDu). Para efeito de comparação e controle, utilizou-se as linhagens de carcinoma espinocelular cervical (HeLa) e queratinócito humano (HaCat). Um teste de viabilidade celular mensurou a porcentagem de citotoxicidade celular nessas linhagens e por meio dele foi calculada a concentração capaz de inibir 50% das células (CI50). Para verificar se a metformina era seletiva para o HNSCC, o índice de seletividade tumoral foi calculado. A fim de averiguar o papel da metformina na regulação do ciclo celular, a citometria de fluxo quantificou a porcentagem de células paralisadas nas fases G0/G1, S e G2/M. Os resultados obtidos demonstraram que a metformina tem um maior efeito citotóxico nas linhagens FaDu, SCC-9 e HeLa, entretanto esse tratamento não foi seletivo apenas para as linhagens neoplásicas, sendo citotóxico também para a HaCat. Não houve diferença na paralisação do ciclo celular entre as células controle e as tratadas. Apenas 3 estudos associavam o uso da metformina ao HNSCC. Apesar disso, esses estudos relataram melhora na sobrevida global, sobrevida livre de doença e diminuição na metástase locorregional. Portanto, houve evidências de uma associação entre o uso de metformina e a melhora do prognóstico no HNSCC. Outros estudos serão necessários para comprovar o efeito in vitro da metformina e as evidências clínicas e epidemiológicas desse fármaco no risco do HNSCC. _____________________________________________________________________________________ ABSTRACT / The aim of this study was to evaluate the potential effects of metformin in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) and conduct a systematic review study to highlight the potential clinical effects of metformin in the treatment of this disease. To support this analysis, we used squamous carcinoma cell lines mouth (SCC9 and SCC-25) and oropharynx (FaDu). For compare and control, was used the cervical squamous cell carcinoma cell lines (HeLa) and human keratinocyte (HaCaT). A cell viability assay measured the percentage of cellular cytotoxicity by these cell lines and it was calculated the concentration capable of inhibiting 50% of the cells (IC50). To verify that metformin was selectively to HNSCC, tumor selectivity index was calculated. In order to investigate the role of metformin in cell cycle regulation, flow cytometric quantify the percentage of cells in the paralyzed phase G0 / G1, S and G2 / M. The results showed that metformin has a greater cytotoxic effect on FaDu cell lines, HeLa and SCC-9, however this treatment is not selective for only the neoplastic cell lines, and is also cytotoxic to HaCaT. There was no difference in the arrest of the cell cycle between the control and the treated cells. Only 3 studies linked the use of metformin with HNSCC. Nevertheless, these studies reported improvement in overall survival, disease-free survival and decreased locoregional metastasis. Therefore, there was evidence of an association between improvement in the prognosis of HNSCC and use of metformin. Further studies are needed to confirm the in vitro effect of metformin and the clinical and epidemiological evidence that drug in the risk of HNSCC.

A metformina (Met) é descrita como um sensibilizador da insulina, levando a redução na resistência e uma significativa diminuição de seus níveis no jejum. Embora o alvo molecular da Met ainda não esteja totalmente descrito, acredita-se que este fármaco age inibindo o complexo I da cadeia respiratória mitocondrial, resultado em um aumento da razão celular de AMP/ATP. Alguns estudos vêm demonstrando que a Met é capaz de atravessar a barreira hematoencefálica, sendo capaz de modular o sistema nervoso central (SNC). Entretanto os efeitos desse fármaco no SNC ainda são pouco estudados. A Met no cérebro desempenha funções, como: regulação do apetite, fosforilação da AMPK, modulação da expressão de neuropeptídeos, inibição do complexo I da cadeia respiratória. Em nosso trabalho administramos intracerebroventricularmente (i.c.v) Met nas doses de 50 e 100ug durante sete dias em camundongos, e observamos uma brusca diminuição no peso, consumo alimentar, temperatura e sobrevivência, bem como na quantidade das gorduras epididimais e mesentéricas. A Met i.c.v foi capaz de aumentar a sensibilidade periférica à glicose e à insulina, aumentou a produção basal de H2O2 em preparações mitocondriais de hipocampo e hipotálamo. Em culturas neuronais observamos uma diminuição da viabilidade mitocondrial após o tratamento com Met e um aumento na produção de espécies reativas de oxigênio (ROS). Em resumo nossos dados apontam um efeito neurotóxico da Met quando utilizada em altas doses diretamente no SNC, resultando em hipotermia, hipoglicemia, alteração da função mitocondrial com um impacto deletério na sobrevivência de camundongos. / Metformin is an insulin-sensitizer, leading to decrease in insulin resistance and in fasting insulin levels. The precise molecular target of metformin (Met) is unknown; however, some reports showed the inhibition of complex I on mitochondrial electron transport chain as a possible target, resulting in an increase of the cellular AMP / ATP. Some studies have shown that Met is able of crossing the blood brain barrier, modulating central nervous system (CNS) function. However the toxicity of this drug in the CNS has been less explored. In brain Met is proposed to regulate appetite, phosphorylation of AMPK, expression of neuropeptides and inhibits of complex I of the mitochondrial respiratory chain. In our work Met were injected intracerebroventricular (i.c.v) at doses 50 and 100ug in mice for seven days. We observed a decrease in body weight, food intake, visceral and epididymal fat content, corporal temperature and survival rate. Metformin was also able to increase peripheral sensitivity to insulin and glucose. The basal production of H2O2 in mitochondrial preparations hippocampus and hypothalamus was increased by metformin. Similarly, in neuronal cultures there was decreased mitochondrial viability after treatment with metformin and increased production of reactive oxygen species (ROS). In summary, our data indicate that high doses of metformin directly have neurotoxic effects to the CNS, expressed by hypothermia, hypoglycemia, disrupting mitochondrial function and decreasing survival rate.

Parte do efeito protetor da metformina na prevenção de eventos cardiovasculares em diabéticos parece ser atribuído a efeitos pleiotrópicos, incluindo a redução na pressão arterial. Estudos experimentais encontraram um efeito de redução na pressão arterial com o uso de metformina. No entanto, estudos clínicos demostram resultados inconsistentes. Considerando-se que maioria não foi desenhado especificamente para avaliar o efeito da metformina sobre a pressão arterial e que esta não foi avaliada através da MAPA-24h, hoje considerada como padrão ouro para aferição da pressão arterial, desenvolvemos este projeto com o objetivo de avaliar o efeito da metformina na PA medida por MAPA-24H. Métodos: em ensaio clínico, 97 indivíduos hipertensos não diabéticos foram randomizados para receber metformina (n=48) 850-1700mg/d ou placebo (n=49). Medidas antropométricas, laboratoriais e MAPA-24H foram realizados no início e após oito semanas de seguimento. Resultados: não houve diferença na PA medida por MAPA-24H ou de consultório entre os grupos. Houve redução significativa na medida da cintura com o uso de metformina (95,110,4; 89,327,4cm; p=0,02).

Orientador: Paula Schmidt Azevedo Gaiolla / Resumo: Introdução: A exposição à fumaça de cigarros (EFC) não só aumenta o risco para doenças cardiovasculares como, também, lesa diretamente o miocárdio. Estudos experimentais e clínicos mostram que EFC está associada com hipertrofia e disfunção miocárdica, independentemente de fatores vasculares. Pouco se sabe sobre os mecanismos envolvidos com a lesão miocárdica induzida pela EFC. Dentre estes mecanismos estão as alterações no metabolismo energético. Em um coração normal, 60 a 90% do adenosina trifosfato (ATP) são provenientes da oxidação de ácidos graxos (AG). Em condições patológicas, existem alterações na utilização dos substratos, na biogênese mitocondrial e por fim na produção de ATP, que podem comprometer a morfologia e função cardíaca. Estudos mostram que o tabagismo pode levar a resistência insulínica, que por sua vez pode comprometer a bioenergética cardíaca. Entretanto, não é sabido se há comprometimento do metabolismo energético cardíaco associado à resistência insulínica induzida pela EFC. Adicionalmente, em estudos experimentais, a metformina tem se mostrado eficiente em atenuar a remodelação cardíaca, principalmente atuando sobre o metabolismo energético. Objetivos: Os objetivos do trabalho foi avaliar o papel da metformina na remodelação cardíaca induzida pela fumaça de cigarro, por meio da avaliação morfofuncional cardíaca, do estresse oxidativo, do metabolismo energético, e expressão de proteínas que participam do metabolismo da glicose. Material e Métodos: Foram... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Introduction: Exposure to cigarette smoke (ECS) not only increases the risk for cardiovascular disease but also directly damages the myocardium. Experimental and clinical studies show that ECS is associated with hypertrophy and myocardial dysfunction, regardless of vascular factors. Little is known about the mechanisms involved with myocardial injury induced by ECS. Among these mechanisms are the changes in energy metabolism. In a normal heart, 60 to 90% of the adenosine triphosphate (ATP) comes from the fatty acid oxidation (FA). In pathological conditions, there are alterations in the use of substrates, in mitochondrial biogenesis and finally in the production of ATP, which may compromise morphology and cardiac function. Studies show that smoking can lead to insulin resistance, which in turn can compromise cardiac bioenergetics. However, it is not known whether there is impairment of the cardiac energy metabolism associated with the insulin resistance induced by the ECS. Additionally, in experimental studies, metformin has been shown to be effective in attenuating cardiac remodeling, mainly by acting on energy metabolism. Objectives: The objective of this study was to evaluate the role of metformin in cardiac remodeling induced by cigarette smoke through cardiac morphofunctional evaluation, oxidative stress, energy metabolism, and expression of proteins that participate in glucose metabolism. Material and Methods: Sixty animals were allocated to four groups of 15 animals ea... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Made available in DSpace on 2015-12-06T22:55:10Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Objetivo: Analisar os efeitos da metformina no sistema reprodutor de ratas androgenizadas no período neonatal e que desenvolveram estropermanente. Material e Métodos: Foram utilizados 75 ratas albinas da linhagem EPM-1 Wistar, recém-natas, que foram divididas aleatoriamente, no terceiro dia de vida, em três grupos de vinte e cinco animais: Controle (GC), Androgenizado (GA) e Androgenizado + Metformina (GAmet). Os animais do GA e GAmet receberam 0,1 mL de propionato de testosterona (1,25 mg/animal), diluído em óleo de mamona (veículo) em dose única e ao Grupo Controle, apenas o veículo. O local da injeção foi a região subcutânea do dorso. Nove animais morreram durante a ministração do fármaco, ficando o total reduzido a 66. Após 90 dias, iniciou-se o tratamento por gavagem, as ratas dos grupos GC e GA receberam água destilada, enquanto as do GAmet foram tratadas com metformina (dose de 50 mg/kg). O tratamento foi diário durante seis semanas. Após este período, 12 animais do GC, 10 do GA e 14 do GAmet foram anestesiados e coletados sangue para dosagem de glicose, insulina de jejum e retirado o útero e ovários.para análise histológica (experimento I). O 30 animais restantes foram acasalados para avaliação da capacidade reprodutiva (experimento II). Os dados foram analisados pelo testes de ANOVA e de Tukey. Resultados: Os valores da glicose e HOMA-IR foram superiores no GA do que nos outros grupos (p<0,01). Na análise histomorfométrica dos ovários, o GAmet apresentou o aparecimento de corpos lúteos, redução da área ocupada pelos folículos em degeneração, e das células intersticiais, e no útero redução da espessura do endométrio, diminuição do colágeno e número de eosinófilos, quando comparados ao GA (p<0.01). No experimento II, foram identificados espermatozóides na luz vaginal em todos os xiv animais do GC (n=10) e em quatro animais do GAmet e nenhum do GA. Contudo, apenas um animal do GAmet conseguiu progredir com a gestação. Todos os animias do GC tiveram gestação a termo. Conclusão: A metformina determinou melhora da glicemia, índice de HOMA-IR e reversão parcial da função reprodutiva e das características histomorfométricas do ovário e do útero em ratas androgenizadas. / Objective: To analyze the effects of metformin on the reproductive system of neonatally androgenized female rats that developed permanent estrus. Materials and methods: A total of 75 three-day-old female albino wistar EPM-1 rats were randomized to three 25-animal groups: control (CG), androgenized (AG), and androgenized + metformin (AGmet). The animals in AG and AGmet were administered 0.1 mL of testosterone propionate (1.25 mg/animal) diluted in castor oil (vehicle), and controls were given vehicle only. The injection site was in the dorsal subcutaneous region. Nine animals died during drug administration. After 90 days a daily six-week gavage treatment was initiated with the rats in CG and AG receiving vehicle (distilled water) and those in AGmet getting metformin (50mg/kg). Afterwards, 12 animals from CG, 10 from AG, and 14 from AGmet were sacrificed. Blood was collected for biochemical measurements and the uteri and ovaries were extracted for histological analyses (experiment 1). The remaining 30 animals were mated (experiment II). Data analyses were carried out with Tukey’s test and ANOVA. Results: In terms of fasting glucose and HOMA-IR, indices were highest in AG (p<0.01) and there was no significant difference between AGmet and CG. Histomorphometric analyses of the ovaries and uteri revealed, in AGmet, reduction in the area covered by degenerating follicles, reduction in the number of interstitial cells and identified corpora lutea , diminution of endometria thickness, and a decrease in the amount of collagen and the number of eosinophiles, typical in comparison with AG (p<0.01). After mating, spermatozoids were identified in the vaginal ring, in all of the animals in CG (n=10), four in AGmet, and none in AG. All of the animals in CG had full-term deliveries, but only one in AGmet. Conclusion: Metformin led to improvement of xvii the fasting glucose and HOMA-IR index and to partial reversion of the histomorphometric characteristics of the ovaries and the uterus in neonatally androgenized female rats. / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Made available in DSpace on 2015-12-06T23:06:41Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2006 / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:49:57Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-01-28 / Introdução: Resistência insulínica (RI) e adiposidade visceral estão envolvidas na fisiopatogenia da Síndrome Metabólica (SM). Tratamento farmacológico da RI pode melhorar anormalidades glicêmicas e níveis pressóricos. Objetivos: Produzir modelo de SM, administrando glutamato monossódico (MSG) a ratos espontaneamente hipertensos (SHR) e analisar efeitos da metformina e pioglitazona sobre pressão arterial de cauda (PAC), peso corporal (PC), metabolismo glicídico (MG), gordura epididimal (GE) e massa ventricular esquerda (VE). Métodos: SHR receberam até 11º dia de vida MSG (SHR-MSG). Controles receberam solução salina (SHR). Parte dos animais dos dois grupos, a partir de 12 semanas, recebeu metformina (SHR-Metformina e SHR-MSG-Metformina) ou pioglitazona (SHR-Pioglitazona e SHR-MSG-Pioglitazona) por 12 semanas. Neste período, acompanhou-se PAC e PC e, ao final, realizado teste de tolerância à glicose oral (TTGO), para medir áreas sob curvas de glicose e insulina (ASCG; ASCI) e índice de sensibilidade insulínica (ISI). Após, mediu-se GE e VE. Resultados: Administração de MSG intensificou RI e aumentou GE, sem alterar PAC. Tratamento com metformina nos dois grupos melhorou sensibilidade insulínica e reduziu GE e PAC. Pioglitazona não alterou PAC nos dois grupos; elevou PC nos SHR- MSG; piorou sensibilidade insulínica nos SHR e reduziu GE nos SHR-MSG. Conclusões: MSG induz obesidade visceral, piora MG e não altera PAC. Metformina melhora MG e reduz PAC; ambas reduzem deposição de GE. Nota-se papel da RI hepática nos distúrbios metabólicos e evidenciam-se efeitos cardiovasculares benéficos da melhor sensibilidade insulínica. Ausência de resposta à pioglitazona nos SHR e SHR-MSG pode ser explicada pela mutação do Cd36 desta cepa. / Background: Insulin resistance and visceral adiposity are key factors regarding metabolic syndrome (MS) physiopathology. Insulin resistance pharmacologic treatment might control diverse factors including glicemic abnormalities and blood pressure. Objectives: To produce MS model through monossodium glutamate (MSG) administration to spontaneously hypertensive rats (SHR) and analyze metformin and pioglitazone effects upon tail pressure, weight, glucose metabolism, epididimal fat (EF) and left ventricular mass weight. Methods: SHR received MSG until 11th day after born (SHR-MSG). Controls received saline (SHR). After 12 weeks, part of the two groups received metformin (SHRMeformin and SHR-MSG-Metformin) or pioglitazone (SHR-Pioglitazone and SHRMSG- Pioglitazone) during 12 weeks. Tail pressure and weight were recorded. After, oral glucose tolerance test (OGTT) was performed and areas under glucose (AUCG) and insulin (AUCI) curves and insulin sensibility index were measured. Following OGTT, EF and ventricular mass were assessed. Results: MSG administration increased insulin resistance and EF deposition without affecting tail pressure. Metformin improved insulin sensibility, reduced epididimal fat content and tail pressure. Pioglitazone didn´t impact upon tail pressure in both groups; increased weight in SHR-MSG; worsened insulin sensitivity in SHR, but decreased visceral fat content in SHR-MSG. Conclusions: MSG induced visceral obesity and worsened glucose metabolism in SHR, without affecting tail pressure. Metformin improved glucose metabolism and reduced tail pressure. Both reduce visceral fat deposition. These data points to hepatic insulin resistance as a key factor in metabolic disturbances and reveal benefical cardiovascular effects. Pioglitazone failure might be explained in SHR and SHR-MSG due to CD36 mutation previously described in this rat strain. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

A metformina (Met) é descrita como um sensibilizador da insulina, levando a redução na resistência e uma significativa diminuição de seus níveis no jejum. Embora o alvo molecular da Met ainda não esteja totalmente descrito, acredita-se que este fármaco age inibindo o complexo I da cadeia respiratória mitocondrial, resultado em um aumento da razão celular de AMP/ATP. Alguns estudos vêm demonstrando que a Met é capaz de atravessar a barreira hematoencefálica, sendo capaz de modular o sistema nervoso central (SNC). Entretanto os efeitos desse fármaco no SNC ainda são pouco estudados. A Met no cérebro desempenha funções, como: regulação do apetite, fosforilação da AMPK, modulação da expressão de neuropeptídeos, inibição do complexo I da cadeia respiratória. Em nosso trabalho administramos intracerebroventricularmente (i.c.v) Met nas doses de 50 e 100ug durante sete dias em camundongos, e observamos uma brusca diminuição no peso, consumo alimentar, temperatura e sobrevivência, bem como na quantidade das gorduras epididimais e mesentéricas. A Met i.c.v foi capaz de aumentar a sensibilidade periférica à glicose e à insulina, aumentou a produção basal de H2O2 em preparações mitocondriais de hipocampo e hipotálamo. Em culturas neuronais observamos uma diminuição da viabilidade mitocondrial após o tratamento com Met e um aumento na produção de espécies reativas de oxigênio (ROS). Em resumo nossos dados apontam um efeito neurotóxico da Met quando utilizada em altas doses diretamente no SNC, resultando em hipotermia, hipoglicemia, alteração da função mitocondrial com um impacto deletério na sobrevivência de camundongos. / Metformin is an insulin-sensitizer, leading to decrease in insulin resistance and in fasting insulin levels. The precise molecular target of metformin (Met) is unknown; however, some reports showed the inhibition of complex I on mitochondrial electron transport chain as a possible target, resulting in an increase of the cellular AMP / ATP. Some studies have shown that Met is able of crossing the blood brain barrier, modulating central nervous system (CNS) function. However the toxicity of this drug in the CNS has been less explored. In brain Met is proposed to regulate appetite, phosphorylation of AMPK, expression of neuropeptides and inhibits of complex I of the mitochondrial respiratory chain. In our work Met were injected intracerebroventricular (i.c.v) at doses 50 and 100ug in mice for seven days. We observed a decrease in body weight, food intake, visceral and epididymal fat content, corporal temperature and survival rate. Metformin was also able to increase peripheral sensitivity to insulin and glucose. The basal production of H2O2 in mitochondrial preparations hippocampus and hypothalamus was increased by metformin. Similarly, in neuronal cultures there was decreased mitochondrial viability after treatment with metformin and increased production of reactive oxygen species (ROS). In summary, our data indicate that high doses of metformin directly have neurotoxic effects to the CNS, expressed by hypothermia, hypoglycemia, disrupting mitochondrial function and decreasing survival rate.

Parte do efeito protetor da metformina na prevenção de eventos cardiovasculares em diabéticos parece ser atribuído a efeitos pleiotrópicos, incluindo a redução na pressão arterial. Estudos experimentais encontraram um efeito de redução na pressão arterial com o uso de metformina. No entanto, estudos clínicos demostram resultados inconsistentes. Considerando-se que maioria não foi desenhado especificamente para avaliar o efeito da metformina sobre a pressão arterial e que esta não foi avaliada através da MAPA-24h, hoje considerada como padrão ouro para aferição da pressão arterial, desenvolvemos este projeto com o objetivo de avaliar o efeito da metformina na PA medida por MAPA-24H. Métodos: em ensaio clínico, 97 indivíduos hipertensos não diabéticos foram randomizados para receber metformina (n=48) 850-1700mg/d ou placebo (n=49). Medidas antropométricas, laboratoriais e MAPA-24H foram realizados no início e após oito semanas de seguimento. Resultados: não houve diferença na PA medida por MAPA-24H ou de consultório entre os grupos. Houve redução significativa na medida da cintura com o uso de metformina (95,110,4; 89,327,4cm; p=0,02).