Many common cancers have a predisposition for bone metastasis. Tumor occupation of bone is both destructive and a source of debilitating pain in cancer patients. As a result, cancer-induced bone pain (CIBP) is the single most common form of clinical cancer pain. Opioids remain the golden standard for the management of CIBP; however, >30% of cancer patients do not experience adequate pain relief with opioids. Furthermore, clinical reports have suggested that opioids can exacerbate bone loss and increase the likelihood of skeletal-related events. To date, there is no known direct mechanism for opioid-induced bone loss (OIBL). We hypothesized that opioid off-target activation of toll-like receptor 4 (TLR4), an innate immune receptor that is expressed in bone, mediates an increase bone loss and associated CIBP. In the 66.1-BALB/cfC3H murine model of breast cancer bone metastasis, TLR4 expression is upregulated in tumor-burdened bone. Chronic morphine treatment exacerbated spontaneous and evoked pain behaviors in a manner paralleled by bone loss: we identified an increase in spontaneous fracture and osteolysis markers including serum collagen-type I (CTX) and intramedullary receptor activator of nuclear κ-B ligand (RANKL). Administration of (+)naloxone, a non-opioid TLR4 antagonist, attenuated both exacerbation of CIBP and morphine-induced osteolytic changes in vivo. Morphine did not alter tumor burden in vivo or tumor cell growth in vitro. Importantly, morphine produced the in vitro differentiation and activation of osteoclasts in a dose-dependent manner that was reversible with (+)naloxone, suggesting that morphine may contribute directly to osteolytic activation. To improve opioid management of CIBP, we then posited and evaluated three novel adjunct therapeutic targets: cannabinoid receptor-2, adenosine 3 receptor and sphingosine-1-phosphate receptor 1. These pharmacological targets were identified as having a multiplicity of anti-cancer, osteoprotective and/or neuroprotective effects in addition to analgesic efficacy in chronic pain. Targets were tested in the 66.1-BALB/cfC3H model of CIBP and demonstrated to have stand-alone efficacy as antinociceptive agents. Taken together, this work provides a cautionary evaluation of opioid therapy in cancer-induced bone pain and seeks to mitigate opioid side effects through the identification of innovative adjunct therapies that can ultimately improve quality of life in patients suffering from cancer pain.

Įgimtos krūtinės sienos deformacijos, kurių korekcijai reikalingas chirurginis gydymas apima visa spektrą skeleto raumenų sistemos morfologinių sutrikimų. Didžiausią dalį šių deformacijų sudaro įdubusi krūtinė. Nors daugiau nei du dešimtmečius chirurginė korekcija atliekama taikant minimaliai invazinę metodiką, optimaliausias ankstyvojo pooperacinio skausmo malšinimo metodas yra aktyvių diskusijų objektas mokslinėje literatūroje. Disertacijos tikslas – ištirti regioninio skausmo malšinimo metodikos – tarpšonkaulinių nervų blokados (TNB) efektyvumą vaikams, kuriems atliekamos įdubusios krūtinės korekcijos operacijos minimaliai invaziniu metodu. Disertacinis darbas atliktas taikant dvigubai aklą, atsitiktinių imčių tyrimo metodiką. Toks tyrimas yra vienintelis TNB efektyvumo mokslinis tyrimas vaikams, kuriems atliekama minimaliai invazinė įdubusios krūtinės chirurginė korekcija. Tyrimo rezultatai parodė, kad TNB yra efektyvus multimodalinio skausmo malšinimo komponentas, nulėmęs kokybiškesnį skausmo malšinimą, mažesnį opioidų sunaudojimą, mažesnį opioidų šalutinio poveikio dažnį ir aukštesnį pasitenkinimą pooperaciniu laikotarpiu. / Pain management in pediatric patients undergoing the minimally invasive repair of pectus excavatum (MIRPE) continues to be a challenge and is currently debated in the literature. Pain management strategies have included systemic opioids via patient-controlled analgesia, non-steroidal anti-inflammatory drugs and regional analgesia. Although studies have demonstrated that modern pain management strategies are adequate, the optimal technique has yet to be clearly determined. The aim of this study was to investigate the efficacy of a single shot bilateral intercostal block (IB) for pain control in pediatric patients undergoing the MIRPE. The study was conducted in a double-blind, randomized manner. This study is the first and the only study describing efficacy of bilateral IB in pediatric patients undergoing MIPRE. Study showed that the IB with local anesthetic group demonstrated improved quality of pain relief, reduced intraoperative and postoperative opioid consumption, less side effects associated with opioid consumption in the early postoperative period and improved level of satisfaction with the effectiveness of pain management and overall postoperative period.

Thesis (Ph. D.)--University of Texas at Austin, 2006. / Vita. Includes bibliographical references.

Diss. (sammanfattning) Uppsala : Univ., 2001. / Härtill 6 uppsatser.

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karolinska institutet, 2007. / Härtill 4 uppsatser.

Thesis (M.S.)--University of North Carolina at Wilmington, 2005. / Includes bibliographical references (Leaves: 84-89)

Dor em pediatria tem sido o foco de muitos estudos nas últimas décadas devido ao fato de que neonatos apresentam menor limiar a estímulos nocivos e inócuos em relação aos adultos. Desta forma, o uso de analgésicos é frequente para sedação e analgesia em UTIs pediátricas, e entre os opioides, a morfina é um dos mais utilizados. Adicionalmente, exposição a estímulos estressantes como a deprivação materna está entre os fatores ambientais relacionados a alterações no desenvolvimento neural. O estresse social ou a negligência do cuidado parental, e mais precisamente do cuidado materno em ratos, está associado a importantes alterações comportamentais na vida adulta. Entre estas alterações apresentadas ao longo da vida estão alterações na resposta ao estresse, e à alteração na sensibilidade a estímulos dolorosos, indexadas por hiperalgesia. Consquentemente, o estresse social gerado pela deprivação materna está relacionado a prejuízos cognitivos, emocionais e sociais, além de alterações neuroquímicas de longo prazo. Deste modo, é necessário atenção, prevenção e tratamento a esses eventos físicos, emocionais e comportamentais no período neonatal e durante a infância, uma vez que as bases neurobiológicas envolvidas nestes fenômenos ainda não foram completamente elucidadas. Considerando a relevância do tema, o objetivo deste estudo foi verificar os efeitos do tratamento com 5 μg de morfina, uma vez ao dia, do P8 ao P14 e a exposição a deprivação materna por 3 horas durante os primeiros 10 dias de vida em curto (P16), médio (P30) e longo prazo (P60), sobre o desenvolvimento dos reflexos neuromotores da prole por meio do Reflexo de Endireitamento, Geotaxia Negativa e Marcha; comportamento nociceptivo por meio dos testes Tail-Flick e Placa Quente, respectivamente. Um total de 58 filhotes foi utilizado. Os animais foram divididos em 5 grupos: controle total (C), que não recebeu nenhuma intervenção; salina (S), que recebeu solução salina; morfina (M), que recebeu morfina; deprivado salina (DS), que foram submetidos a deprivação maternal e receberam solução salina; e deprivado morfina (DM), que foram submetidos a deprivação maternal e receberam morfina. Em relação aos testes neuroquímicos, foram analisados níveis de BDNF, NGF, IL-1β e IL-4 em tronco e córtex cerebral que estão relacionados a fenômenos modulatórios em sistemas nervoso e imune. Os animais que receberam morfina e os deprivados maternos que receberam morfina apresentaram atraso no desenvolvimento dos reflexos iniciais. Alterações neuroquímicas também foram observadas. Os níveis de BDNF no tronco encefálico foram diminuídos em animais que receberam morfina e deprivação materna. Animais deprivados apresentaram um aumento nos níveis de NGF no tronco encefálico. Além disso, observou-se um aumento nos níveis de NGF do córtex cerebral em animais que receberam morfina, deprivados maternos e deprivados maternos que receberam morfina. Uma diminuição no limiar nociceptivo foi observada em animais que receberam morfina, deprivados maternos e os deprivados maternos que receberam morfina. Também houve interações em tronco encefálico e córtex cerebral nos níveis de BDNF, IL-1β e IL-4 entre as variáveis independentes: tratamento, deprivação e tempo, o que levou à modificação nos níveis centrais dos neuroimunomoduladores avaliados. Estes dados demonstram a importância de estudos focados nos efeitos do tratamento com morfina no período neonatal ao longo da vida, assim como na busca por alternativas terapêuticas que possam reverter possíveis alterações decorrentes da separação materna no período neonatal. / Pediatric pain has been the focus of many studies in the last decades due to the fact that neonates have a lower threshold for innocuous and noxious stimuli than for adults. Thus, the use of analgesics is frequent for sedation and analgesia in pediatric intensive care units, and among opioids, morphine is one of the most used. Additionally, exposure to stressful stimuli such as maternal deprivation is among the environmental factors related to changes in neural development. The social stress or neglect of parental care, and more precisely maternal care in rats, is associated with important behavioral changes in adult life. Among these changes presented throughout life are changes in the response to stress, and the change in sensitivity to painful stimuli, indexed by hyperalgesia. Consequently, the social stress generated by maternal deprivation is related to cognitive, emotional and social impairments, further to long-term neurochemical changes. Thus, attention, prevention and treatment are necessary to these physical, emotional and behavioral events in the neonatal period and during childhood, since the neurobiological bases involved in these phenomena have not yet been fully elucidated. Considering the relevance of the subject, the objective of this study was to verify the effects of treatment with 5 μg of morphine once a day from P8 to P14 and exposure to maternal deprivation for 3 hours during the first 10 days of short (P16), medium (P30) and long- term (P60), on the development of neuromotor reflexes of offspring through the righting Reflex, Negative Geotaxis and Gait; nociceptive behavior through the Tail-Flick and Hot Plate tests, respectively. A total of 58 puppies were utilized. The animals were divided in 5 groups: the total control group (C), which did not receive any intervention; saline group (S), which receive saline solution; morphine group (M), which receive morphine; deprived saline (DS), which were subjected to maternal deprivation and receive saline solution; and deprived morphine group (DM), which were subjected to maternal deprivation and receive morphine. In relation to the neurochemical tests, levels of BDNF, NGF, IL-1β and IL-4 were analyzed in the brainsteam and cerebral cortex and are related to modulatory phenomena of the nervous and immune systems. Animals that received morphine and deprived animais that received morphine showed a delay in the development of early reflexes. Neurochemical changes were also observed. BDNF levels in the brainstem were decreased in animals receiving morphine and maternal deprivation. Deprived animals had an increase in NGF levels in the brainstem. Besides, an increase in NGF levels of the cerebral cortex was observed in animals receiving morphine, maternal deprivation and maternal deprivation receiving morphine. A decrease in the nociceptive threshold was observed in animals receiving morphine, maternal deprivation, and maternal deprivation receiving morphine. There were also interactions in the brainstem and cerebral cortex in the levels of BDNF, IL-1β and IL-4 among the independent variables: treatment, deprivation and time, which led to the modification in the central levels of the neuroimmunomodulators evaluated. These data demonstrate the importance of studies focused on the effects of treatment with morphine in the neonatal period throughout life, as well as on the search for therapeutic alternatives that may reverse possible changes due to maternal deprivation in the neonatal period.

Orientador: José Antônio Marques / Banca: Newton Nunes / Banca: Angelica Trazzi Bento de Moraes / Resumo: Foram avaliados os efeitos comportamentais, fisiológicos, analgésicos e cardiorrespiratórios no pós-operatório de cadelas submetidas à ovariosalpingohisterectomia. Os animais foram divididos aleatória e eqüitativamente em quatro grupos com cinco animais cada: grupo morfina (GM) administrada na dose de 0,1 mg/kg por via epidural; grupo xilazina (GX) administrada na dose de 0,2 mg/kg por via epidural; grupo meloxicam (GME) administrado na dose de 0,2 mg/kg por via subcutânea e grupo controle (GC) administrada solução de cloreto de sódio a 0,9% via epidural, sendo o volume final ajustado para todos os grupos na dose de 0,3ml/kg. Objetivou-se avaliar o bem-estar animal no pós-operatório, o tempo e duração da analgesia das substâncias empregadas e a quantificação dos níveis de cortisol plasmático, comparando-se as quatro técnicas de tratamento. Antes da administração dos fármacos mensuraram-se os parâmetros clínicos e o cortisol plasmático. As mensurações ocorreram de 20 em 20 minutos até as duas horas após a epidural. A partir deste momento houve mensurações as seis, doze, e vinte e quatro horas. Houve uma redução significativa da freqüência cardíaca em 60% dos animais do grupo xilazina após duas horas da administração epidural da substância. Em todos os grupos houve uma diminuição da temperatura retal após M2. Os níveis de cortisol apresentaram valores inferiores no GM quando comparado ao GX após o tratamento epidural. No grupo morfina e xilazina, respectivamente, 20% dos animais apresentaram vômito e alterações comportamentais como recusa da alimentação, alterações na postura e alterações relacionadas ao meio. A perda dos reflexos dos membros pélvicos foi observada em 60% dos animais do grupo xilazina, uma hora após a epidural. A morfina por via epidural provocou prurido em 70% dos animais...(Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The behavioral, physiological, analgesic and cardiorrespiratory effects at the postoperative bitches submitted to ovariosalpingohysterectomy. The animals were devided both random and equitatively in 4 groups (5 animal in each group: the morphine group, named GM, administered on the dose of 0.1 mg/kg via epidural; group xylazine, name GX administered on the dose of 0.2 mg/kg also via epidural; group meloxican, named GME, administered on the dose of 0.2 mg/kg via subcutaneous and group GC, administered chlorine sodium at 0,9% via epidural. The final volume was adjusted for all the groups on the basis 0.3 ml/kg. The main focus was to evaluate the post operative animal welfare conditions, the time involved and the duration of the analgesia into the drugs that were employed, as well as the quantification of the plasmatic cortisol levels, in order to have compared the four treatments techniques. Before the suplying of the drugs, both clinic parameters and and the plasmatic cortisol were evaluated. The measurements occurred at intervals of 20 minutes until 2 hours later after the epidural. As of this moment, there were measurements at 6. 12 and 24 hours. There was a significant reduction in the cardiac frequency in 60% of the surveyed in the xylazine group after two hours of epidural administration of the drug. All the groups presented a decrease in the retal temperature after M2. The levels of cortisol presented inferior values at GM if compared to the GX after the epidural treatment. At both Morphine and xylazine groups, respectively, 20 of the animals vomitted, with behavioral alterations such as feeding refusal, posture alterations and posture regarding the environment, as well...(Complete abstract, access undermentioned eletronic address) / Mestre

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Drug addiction has exerted a considerable impact on society, resulting in one of the biggest public health problems reaching different ethnic groups and social classes worldwide. Brazil is the largest consumer of opioid analgesics in South America, presenting, from a clinical point of view, a problematic situation, because the continuous administration could lead to tolerance and dependence. In this sense, the conditioned preference place protocol (CPP) has been widely used to evaluate the addition related to drug abuse. According to the World Health Organization (2010), stress is recognized by its chronicity, being identified as the evil of the XXI century. Its effects are directly related to the quality of life of the individual, family and society. This study was performed to evaluate the influence of stress exposure in different early life periods (fetal and neonatal) on anxiety-like symptoms and emotionality, and its consequences on addiction parameters after young animals' exposure to morphine. Animals exposed to post-NS showed lesser anxiety in different behavioral paradigms as well as increased exploratory behavior, and no preference for morphine in CPP. In contrast, animals exposed to pre-NS showed increased corticosterone plasma levels together with anxiety symptoms and greater preference for morphine following three days of drug withdrawal. Our findings indicate that the prenatal period is critical for stress, whose effects may be manifest throughout life. Although data demonstrate that the post -NS can develop chronic stress or adverse experiences, we can see from our results that the post -NS can trigger neuroadaptations able to overcome emotional consequences of early life. We hypothesized that pre-NS is able to modify responses to opioids along adulthood, which may facilitate development of addiction to these drugs. / A adição apresenta um impacto considerável na sociedade, resultando em um dos maiores problemas de saúde pública, uma vez que assola diferentes etnias e classes sociais em todo o mundo. O Brasil é o maior consumidor de analgésicos opioides da América do Sul, apresentando, sob o ponto de vista clínico, uma situação problemática, pois a administração contínua pode levar a tolerância e dependência. Nesse sentido, o protocolo de preferência condicionada de lugar (do inglês conditioned place preference-CPP) tem sido amplamente utilizado para avaliar a adição relacionada à drogas de abuso. Segundo a Organização Mundial da Saúde (2010), o estresse é reconhecido por sua cronicidade, sendo identificado como o mal do século XXI. Suas repercussões estão diretamente associadas à qualidade de vida do indivíduo, da família e da sociedade. Assim, esse estudo objetivou investigar a influência de diferentes períodos de estresse (fetal e neonatal) sobre parâmetros comportamentais e de dependência à morfina em ratos jovens adultos. Animais expostos ao Post-NS mostraram menor grau de ansiedade, comportamento mais exploratório sem mostrar preferência por morfina. Em contrapartida, animais expostos ao protocolo de Pre-NS mostraram maiores níveis de corticosterona e menor ganho de peso, junto com maiores sintomas de ansiedade e preferência por morfina após três dias de abstinência. Nossos resultados indicam que o período pré-natal é mais susceptível ao estresse, cujos efeitos podem ser manifestar ao longo da vida. Embora dados demonstrem que o post-NS possa desenvolver estresse crônico ou experiências adversas, podemos verificar a partir dos nossos resultados que o post-NS pode desencadear neuroadaptações capazes de superar as consequências emocionais da vida precoce. Assim, nós hipotetizamos que o Pre-NS é capaz de modificar as respostas aos opioides ao longo da vida adulta, o que poderia facilitar o desenvolvimento de dependência a esses fármacos.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:23:42Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2007-02-25Bitstream added on 2014-06-13T19:09:49Z : No. of bitstreams: 1 pereira_da_me_jabo.pdf: 453195 bytes, checksum: 4f8721c920686b4fa354356b0a7f34c5 (MD5) / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Foram avaliados os efeitos comportamentais, fisiológicos, analgésicos e cardiorrespiratórios no pós-operatório de cadelas submetidas à ovariosalpingohisterectomia. Os animais foram divididos aleatória e eqüitativamente em quatro grupos com cinco animais cada: grupo morfina (GM) administrada na dose de 0,1 mg/kg por via epidural; grupo xilazina (GX) administrada na dose de 0,2 mg/kg por via epidural; grupo meloxicam (GME) administrado na dose de 0,2 mg/kg por via subcutânea e grupo controle (GC) administrada solução de cloreto de sódio a 0,9% via epidural, sendo o volume final ajustado para todos os grupos na dose de 0,3ml/kg. Objetivou-se avaliar o bem-estar animal no pós-operatório, o tempo e duração da analgesia das substâncias empregadas e a quantificação dos níveis de cortisol plasmático, comparando-se as quatro técnicas de tratamento. Antes da administração dos fármacos mensuraram-se os parâmetros clínicos e o cortisol plasmático. As mensurações ocorreram de 20 em 20 minutos até as duas horas após a epidural. A partir deste momento houve mensurações as seis, doze, e vinte e quatro horas. Houve uma redução significativa da freqüência cardíaca em 60% dos animais do grupo xilazina após duas horas da administração epidural da substância. Em todos os grupos houve uma diminuição da temperatura retal após M2. Os níveis de cortisol apresentaram valores inferiores no GM quando comparado ao GX após o tratamento epidural. No grupo morfina e xilazina, respectivamente, 20% dos animais apresentaram vômito e alterações comportamentais como recusa da alimentação, alterações na postura e alterações relacionadas ao meio. A perda dos reflexos dos membros pélvicos foi observada em 60% dos animais do grupo xilazina, uma hora após a epidural. A morfina por via epidural provocou prurido em 70% dos animais... / The behavioral, physiological, analgesic and cardiorrespiratory effects at the postoperative bitches submitted to ovariosalpingohysterectomy. The animals were devided both random and equitatively in 4 groups (5 animal in each group: the morphine group, named GM, administered on the dose of 0.1 mg/kg via epidural; group xylazine, name GX administered on the dose of 0.2 mg/kg also via epidural; group meloxican, named GME, administered on the dose of 0.2 mg/kg via subcutaneous and group GC, administered chlorine sodium at 0,9% via epidural. The final volume was adjusted for all the groups on the basis 0.3 ml/kg. The main focus was to evaluate the post operative animal welfare conditions, the time involved and the duration of the analgesia into the drugs that were employed, as well as the quantification of the plasmatic cortisol levels, in order to have compared the four treatments techniques. Before the suplying of the drugs, both clinic parameters and and the plasmatic cortisol were evaluated. The measurements occurred at intervals of 20 minutes until 2 hours later after the epidural. As of this moment, there were measurements at 6. 12 and 24 hours. There was a significant reduction in the cardiac frequency in 60% of the surveyed in the xylazine group after two hours of epidural administration of the drug. All the groups presented a decrease in the retal temperature after M2. The levels of cortisol presented inferior values at GM if compared to the GX after the epidural treatment. At both Morphine and xylazine groups, respectively, 20 of the animals vomitted, with behavioral alterations such as feeding refusal, posture alterations and posture regarding the environment, as well...(Complete abstract, access undermentioned eletronic address)