Yes / Peptide-mediated synthesis and assembly of nanostructures opens new routes to functional inorganic/organic hybrid materials. However, understanding of the many factors that influence the interaction of biomolecules, specifically peptides, with metal surfaces remains limited. Understanding of the relationship between peptide sequence and resulting binding affinity and configurations would allow predictive design of peptides to achieve desired peptide/metal interface characteristics. Here, we measured the kinetics and thermodynamics of binding on a Au surface for a series of peptide sequences designed to probe specific sequence and context effects. For example, context effects were explored by making the same mutation at different positions in the peptide and by rearranging the peptide sequence without changing the amino acid content. The degree of peptide-surface contact, predicted from advanced molecular simulations of the surface-adsorbed structures, was consistent with the measured binding constants. In simulations, the ensemble of peptide backbone conformations showed little change with point mutations of the anchor residues that dominate interaction with the surface. Peptide-capped Au nanoparticles were produced using each sequence. Comparison of simulations with nanoparticle synthesis results revealed a correlation between the colloidal stability of the Au nanoparticles and the degree of structural disorder in the surface-adsorbed peptide structures for this family of sequences. These findings suggest new directions in the optimization and design of biomolecules for in situ peptide-based nanoparticle growth, binding, and dispersion in aqueous media.

Titre de l'écran-titre (visionné le 9 avril 2024) / Les myopathies liées à *RYR1*, les myopathies congénitales les plus fréquemment diagnostiquées, se caractérisent par une hypotonie musculaire squelettique et une faiblesse musculaire squelettique non progressive ou lentement progressive. Les myopathies liées à *RYR1* sont causées par des mutations dans le gène *RYR1*. L'édition Prime a le potentiel d'atteindre une efficacité élevée dans le traitement des myopathies liées à *RYR1* en ciblant les mécanismes physiopathologiques en amont. L'édition Prime utilise le même mécanisme que les systèmes CRISPR/Cas conventionnels, permettant toutes les conversions possibles de base à base et leurs combinaisons, mais n'exploite pas de modèle d'ADN double brin (dADN) ni ne confère de cassures double-brin (DSB) dans la séquence cible. La correction de la mutation T4709M est un exemple important pour le traitement potentiel des maladies liées à *RYR1*. Le maintien d'une homéostasie calcique adéquate pourrait réduire l'incidence de la faiblesse musculaire, améliorer la contraction musculaire et renforcer la fonction motrice globale. La correction des mutations du gène *RYR1* en utilisant l'édition Prime offre également la possibilité de prévenir l'apparition de complications associées aux maladies liées à *RYR1*. La correction précoce de la mutation T4709M pourrait améliorer le pronostic à long terme des personnes atteintes en fonction de l'évolution observée de la faiblesse musculaire et de l'incapacité. Cette approche offre la possibilité d'établir des schémas thérapeutiques plus efficaces et individualisés afin d'optimiser les avantages thérapeutiques et de minimiser simultanément les effets indésirables. Ainsi, cette étude vise à explorer l'application de l'édition Prime pour le traitement des myopathies liées à *RYR1*. Les myopathies liées à *RYR1* sont causées par des mutations dans le gène *RYR1*. L'efficacité de l'édition Prime dans la correction de T4709M, une mutation faux-sens de *RYR1*, a été évaluée à la fois *in vitro* et *in vivo*. Pour les expériences *in vitro*, les plasmides d'édition Prime ont été transfecté dans des cellules HEK293T, des cellules primaires de fibroblastes humains, une lignée de cellules de myoblastes humains, des cellules primaires de fibroblastes *RYR1ᵀᴹ/ᵀᴹ* de souris et des cellules C2C12 par électroporation. Pour les expériences *in vivo*, les plasmides d'édition Prime ont été injectés dans le modèle de souris *RYR1ᵀᴹ/ᵀᴹ*, suivi d'une électroporation. Plusieurs pegARN ont été testés. Les résultats des expériences *in vitro* montrent que l'efficacité de correction varie selon les pegARN. PE3 est l'un des dispositifs incrémentiels de l'édition Prime. PE3b est une version ajustée de PE3 avec une efficacité de correction améliorée et une gamme étendue de modifications génétiques ciblées. La stratégie PE3 s'est révélée plus efficace que la stratégie PE3b pour corriger la mutation ponctuelle. L'efficacité de correction de l'édition Prime peut être améliorée en effectuant plusieurs transfections ou en ajoutant une séquence ARN formant des doubles brins (appelée TevopreQ1) au pegARN. L'efficacité de correction de la mutation *RYR1* T4706M par l'édition Prime *in vivo* ne peut être confirmée. / *RYR1*-related myopathies, the most frequently diagnosed congenital myopathies, are characterized by skeletal muscle hypotonia and non-progressive or slowly progressive skeletal muscle weakness. *RYR1*-related myopathies are caused by mutations in the *RYR1* gene. Prime editing has the potential to achieve a high efficiency in the treatment of *RYR1*-related myopathies by targeting the upstream of the pathophysiological mechanisms. Prime editing employs the same mechanism as conventional CRISPR/Cas systems mediating all 12 possible base-to-base conversions and combinations but does not exploit a dDNA template or confer DSBs in the target sequence. Correction of the T4709M mutation is important example for the potential treatment of *RYR1*-related diseases. Maintenance of proper calcium homeostasis could ameliorate muscle weakness, improve muscle contractility, and enhance overall motor function. Correcting mutations of the *RYR1* gene using Prime editing also offers the potential to prevent the occurrence of complications associated with *RYR1*-related diseases. Early correction of the T4709M mutation may improve the long-term prognosis for affected individuals based on observed progression of muscle weakness and disability. This approach offers the potential for establish more effective and individualized treatment regimens to optimize therapeutic benefits and to simultaneously minimize adverse effects. Thus, this study aims to explore the application of Prime editing for treating *RYR1*-related myopathies. *RYR1*-related myopathies are caused by mutations in the *RYR1* gene. The efficiency of Prime editing in correcting T4709M, a missense mutation of *RYR1*, was evaluated both *in vitro* and *in vivo*. For *in vitro* experiments, the Prime editing plasmids were transfected into HEK293T cells, human fibroblast primary cells, human myoblast cell line, mouse *RYR1ᵀᴹ/ᵀᴹ* fibroblast primary cells, and C2C12 cells through electroporation. For *in vivo* experiments, the Prime editing plasmids were injected into *RYR1ᵀᴹ/ᵀᴹ* mouse model followed by electroporation. Multiple pegRNAs were tested. The results of *in vitro* experiments show that correction efficiency varies across pegRNAs. PE3 is one of the incremental devices in Prime editing. PE3b is an adjusted version of PE3 with improved editing efficiency and expanded range of targeted genetic modifications. The PE3 strategy was found to be a more effective than PE3b strategy for correcting the point mutation. The correction efficiency of Prime editing can be improved by conducting multiple transfections or by adding a RNA sequence forming double strands (called TevopreQ1) to pegRNA. The efficiency of correcting *RYR1* T4706M mutation by Prime editing *in vivo* cannot be confirmed.

Les canaux sodiques dépendants du voltage (Nav) sont des protéines transmembranaires largement exprimées au sein de l’organisme. Ils sont responsables de l’initiation des potentiels d’action au niveau des cellules excitables et régissent ainsi de nombreuses fonctions physiologiques telles que les fonctions cognitives et sensorielles, les fonctions motrices et la fonction cardiaque. Au niveau du coeur, le sous-type Nav1.5 est majoritairement exprimé à la surface des cardiomyocytes. Leurs dysfonctions sont traditionnellement associées à de nombreux troubles électriques cardiaques. Des mutations de ces canaux ont récemment été reliées au développement d’un phénotype clinique complexe associant diverses arythmies et la cardiomyopathie dilatée (DCM), une atteinte morphologique. L’objectif de mon doctorat a donc été l’identification mais aussi la caractérisation d’un potentiel défaut biophysique commun à l’ensemble des mutations Nav1.5 associées au développement de ce phénotype clinique atypique. Premièrement, nous nous sommes intéressés à deux mutations des canaux Nav1.5 retrouvées chez des patients atteints de DCM, et dont les altérations biophysiques ont été décrites comme divergentes. L'étude parallèle de ces deux mutants nous a amenés à identifier une caractéristique commune : la création d’une nouvelle voie de perméation alternative au sein des canaux Nav1.5, le pore oméga. Dans un second temps, nous avons souhaité consolider l’association entre la création du pore oméga et le développement pathologique. Cette seconde étude portant sur deux autres mutants Nav1.5 a permis de confirmer l’apparition d’un pore oméga et ainsi d’accroître la suspicion du caractère délétère de ce pore oméga. Finalement, à l’aide d’une cinquième mutation des canaux Nav1.5, nous avons investigué les conséquences physiopathologiques de la création d’un pore oméga. Cette étude, a clairement démontré les conséquences néfastes d'un tel pore au niveau de l’homéostasie ionique cellulaire. Ces perturbations se répercutent par la suite sur les signaux électriques, les propriétés morphologiques mais aussi fonctionnelles des cardiomyocytes. Les études menées lors de mon doctorat ont ainsi abouti à l'identification du pore oméga comme étant une caractéristique biophysique commune aux mutations des canaux Nav1.5 associées au développement des arythmies et de la dilatation cardiaque. / Voltage gated sodium channels (Nav) are broadly expressed in the human body. They are responsible for the initiation of action potentials (AP) in excitable cells. They underlie several physiological processes such as the cognitive, the sensitive, the motor and the cardiac functions. Nav1.5 channel is the main Nav expressed in the heart. Their dysfunctions are usually associated to the development of pure electrical disorders. However, mutations of Nav1.5 have recently been linked to the development of an atypical clinical phenotype combining complex arrhythmias and dilated cardiomyopathy (DCM). The main objective of my thesis has been to identify and characterize a common biophysical defect for all Nav1.5 mutations located in the channel’s voltage sensitive domains (VSDs) and associated with the atypical clinical phenotype. We were first interested in the case of two families of patients who displayed the same clinical phenotype although they carried two different Nav1.5 mutations, which have been reported to induce divergent biophysical defects. We identified a new alternative permeation pathway (called omega pore or gating pore) in the VSD of mutant Nav1.5 channels. This omega pore might constitute a common biophysical defect for all Nav1.5 mutations located in the channel’s VSDs. The second axe consisted in strengthening the association between mutations in the VSD of Nav1.5 and the creation of a gating pore. This research, based on the study of two other Nav1.5 mutations, confirmed the creation of an omega pore and increased the suspicion of the cardiovascular pathogenic potential of such an alternative permeation pathway. Finally, we studied a fifth Nav1.5 mutation. We used this mutation to characterize the pathological consequences of the creation of an omega pore. This study revealed that the creation of an omega pore disrupts the ionic homeostasis of cardiomyocytes. This homeostatic imbalance then affects electrical signals, cell morphology and also the function of cardiac myocytes. The studies of my thesis permitted to identify the omega pore as a potential common biophysical defect of Nav1.5 mutations located in the channel’s VSDs and associated to the arrhythmias and DCM. Furthermore, we also identified the pathological mechanism linking these mutations and the observed atypical clinical phenotype.

Les canaux sodiques sont des protéines membranaires d'une importance primordiale. Ils sont impliqués dans le déclenchement des potentiels d'action et sont nécessaires à l'excitabilité des cellules. Ils participent à la contraction des muscles striés squelettiques, cardiaques et lisses. Des dysfonctionnements de ces canaux, dûs à des mutations, peuvent engendrer de graves pathologies et atteintes cardiaques telles que le syndrome du QT long, le syndrome de Brugada, ou la cardiomyopathie dilatée. L'étude de ces mutations constitue un enjeu essentiel dans la compréhension des mécanismes de ces canaux et du développement des pathologies associées. Plus les connaissances avancent et plus il devient alors possible d'envisager des études précises sur le développement des traitements appropriés. Cette étude se concentre sur l'analyse de deux nouvelles mutations du gène SCN5A codant pour le canal Nav1.5, et a permis de mettre en évidence les caractéristiques biophysiques dysfonctionnelles de ces mutants et de confirmer le diagnostic médical. / Sodium channels are important transmembrane proteins. They are involved in the upstroke of action potential and they are necessary for the cardiac cell excitability. Their dysfunctions caused by mutations can lead to serious pathologies and cardiac impairments such as long QT syndrome, Brugada syndrome, dilated cardiomyopathy and even sudden death. The study of these mutations is a key step toward the comprehension of the pathophysiological mechanisms involved. The knowledge progress allows to lead accurate studies on drug development. This study focused on the analysis of two novel SCN5A mutations and allowed to highlight the dysfunctional biophysic characteristics of these mutants and to confirm the medical diagnosis.

La duplication de gènes est l’un des plus importants mécanismes évolutifs pour la génération de diversité fonctionelle. Lorsqu’un gène est dupliqué, la nouvelle copie partage toutes ses fonctions avec la copie ancestrale car elles encodent pour des protéines identiques. Donc, les deux protéines, appelées paralogues, auront le même réseau d’interactions physiques protéine-protéine. Cependant, dans le cas de la duplication des gènes qui codent des protéines qui interagissent avec elles-mêmes (homomères), la nouvelle protéine interagira aussi avec la copie ancestrale, ce qui introduit une nouvelle interaction (heteromère) (Kaltenegger and Ober, 2015; Pereira-Leal et al., 2007). Puisque ces interactions peuvent avoir des différents motifs de rétention et de fonction (Ashenberg et al., 2011; Baker et al., 2013; Boncoeur et al., 2012; Bridgham et al., 2008), il est important de mieux comprendre comment ces états sont atteints et quelles forces évolutives les favorisent. Dans ce memoire, je cible ces questions avec des simulations in silico de l’évolution des protéines suite à la duplication de gènes en travaillant avec des structures crystallographiques de haute qualité, provenant de la Protein Data Bank (Berman et al., 2000; Dey et al., 2018). Les simulations montrent que les sous-unités et interfaces partagées entraînent une forte corrélation entre les trajectoires évolutives de ces complexes. Ainsi, les simulations prédisent que la préservation de seulement les deux homomères ou seulement l’hétéromère ne devrait pas être fréquente. Toutefois, la simulation qui applique la sélection seulement sur un homomère montre que l’homomère neutre est destabilisé plus rapidement que l’hétéromère neutre. Nous avons comparé ces prédictions avec des résultats expérimentaux du réseau d’interactions protéine-protéine de la levure. Comme suggéré par les simulations, les patrons d’interactions les plus fréquents ont été la formation des trois complexes (deux homomères et un hétéromère) ou la formation de seulement un homomère. Les patrons correspondants à deux homomères sans hétéromères ou un hétéromère sans homomères sont rares. Nos résultats démontrent l’extension de l’hétéromérisation entre paralogues dans le réseau d’interactions physiques protéine-protéine de la levure, les mécanismes sous-jacents et ses implications. / Gene duplication is one of the most important evolutionary mechanisms for the generation of functional diversity. When a gene is duplicated, the new copy shares all of the ancestral copy’s functions because they encode identical proteins. Therefore, the two proteins, called paralogs, will have the same protein-protein interaction network. However, in the case of the duplication of genes encoding proteins that self-interact (homomers), the new protein will also interact with the ancestral copy, introducing a novel interaction (heteromer) (Kaltenegger and Ober, 2015; Pereira-Leal et al., 2007). As these interactions can have different retention and functional patterns (Ashenberg et al., 2011; Baker et al., 2013; Boncoeur et al., 2012; Bridgham et al., 2008), it is important to understand better how these states are reached and what evolutionary forces favor each of them. In this thesis, I approach these questions by means of in silico simulations of protein evolution after gene duplication by working with high-quality crystal structures from the Protein Data Bank (Berman et al., 2000; Dey et al., 2018). The simulations show that the shared subunits and interfaces lead to these complexes having highly correlated evolutionary trajectories. Thus, the simulations predict that the preservation of only the two homomers or only the heteromer is not likely to happen often. Nevertheless, simulating evolution with selection on only one homomer shows that the neutral homomer is destabilized faster than the neutral heteromer. We compared these predictions against experimental results from the yeast protein-protein interaction network. As suggested by the simulations, the most abundant interaction patterns were either the formation of all three complexes (two homomers and one heteromer) or the formation of only one homomer, with motifs corresponding to two homomers without a heteromer or a heteromer without homomers being rare. Our results highlight the extent of heteromerization between paralogs in the yeast protein-protein interaction network, the underlying mechanisms, and its implications

In the presence of selection and mutation, the genealogy of a given sample configuration can be described by two classes of ancestral processes, namely the coalescent-in-a-random-background model of Kaplan et al. (1988) and the dual process with typed lines of Etheridge and Griffiths (2009). These two processes are based on the same forwards population genetics model. However, in the former model, selection is reflected in the ancestral frequencies in the population, while in the latter model, there are branching events that generate virtual ancestral lines. We simulate the dual processes with typed lines and derive the limits of the two ancestral processes under strong selection and under selection-mutation balance to address the question of to what extent the genealogy is distorted. The two ancestral processes generate the same limiting genealogy. In a two-allele population under strong selection, the disfavoured individuals in the sample are instantaneously converted to a random number of favoured individuals, and the limiting genealogy is governed by the usual Kingman’s coalescent. Under selection-mutation balance, all disfavoured individuals in the sample are instantaneously converted to the favoured type, and the limiting genealogy is determined by a time-changed Kingman’s coalescent. The proofs of these limiting processes are based on the convergence result of Mohle (1998, Lemma 1). The studies of selection-mutation balance are then extended to an additive selection model, where each individual is composed of L diallelic loci. In the corresponding dual process with typed lines, the evolution of the virtual lines on a faster timescale can be approximated by a deterministic process, while the evolution of the real lines is independent of the virtual lines. The structure in the limiting genealogy collapses to Kingman’s coalescent. We also let L tend to infinity, and obtain a full description of the limiting genealogy in the background selection model.

To further facilitate mitochondrial DNA (mtDNA) sequence analysis for human identity testing, a better understanding of its mutation rate is needed. Prior to the middle 1990's the mutation rate applied to a forensic or evolutionary analysis was determined by phylogenetic means, This method involved calculating genetic distances as determined by amino acid or DNA sequence variability within or between species. The mutation rate as determined by this method ranged from 0.025-0.26 nucleotide substitutions/ site/ myr (million years). With the recent advent of mtDNA analysis as a tool in human identity testing an increased number of observations have recently come to light calling into question the mutation rate derived from the phylogenetic method. The mutation rate as observed from forensic analysis appears to be much higher than that calculated phylogenetically. This is an area that needs to be resolved in human identity testing. Mutations that occur within a maternal lineage can lead to a possible false exclusion of an individual as belonging to that lineage. A greater understanding of the actual rate of mutation within a given maternal lineage can assist in determining criteria for including or excluding individuals as belonging to that lineage. The method used to assess the mutation rate in this study was to compare mtDNA sequences derived from the HVI and HVII regions of the D-loop from several different maternal lineages. The sequence information was derived from five unrelated families consisting of thirty-five individuals. One intergenerational mutational event was found. This derives to approximately 1.9 nucleotide substitutions/ site/ myr. This mutation rate was very consistent with several other similar studies. This increased mutation rate needs to be considered by forensic testing laboratories performing mtDNA sequence analysis prior to formulating any conclusive results.

Hypochondroplasia (MIM 146000) is a skeletal dysplasia characterized by disproportional dwarfism with rhizomelic or mesomelic shortening of the upper and lower extremities, with variable severity. Patients often have macrocephaly with normal facial features. Hypochondroplasia is a disease with autosomal dominant inheritance. In some patients it is caused by germline mutations in the FGFR3 gene, in others the cause of the disease remains unknown . The FGFR3 gene encodes a tyrosine kinase receptor. This receptor negatively regulates the conversion of cartilage to bone. FGFR3 gene mutations that cause hypochondroplasia lead to constitutive activation of the receptor and inhibit the growth of long bones. In this study, we analysed selected regions (exons) of the FGFR3 gene in 98 patients with disproportional dwarfism and clinical diagnosis of hypochondroplasia. Eighteen patients from 12 families had familial and 80 patients had sporadic form of the disease. All patients were previously tested negative for frequent germline mutations in exon 13 (codon 540) and exon 15 (codon 650). Genomic DNA was isolated from patient's peripheral blood leukocytes. The examination was conducted with the informed consent of the patient or his legal representative. We performed mutational analysis by direct sequencing of...

La conservation des zones fragiles est désormais considérée comme étant une mesure urgente à mettre en œuvre pour les stratégies nationales et intergouvernementales. Ce travail essaye d’entreprendre une approche progressive permettant de contempler une zone humide typique « Sebkhat El Kelbia ». Plusieurs lignes de recherches sont adoptées. La première se consacre à la délimitation des principaux déterminants naturels responsables de la construction paysagère de cette zone. La deuxième concerne des lectures paysagères permettant de révéler les éléments de réversibilité et d’irréversibilité des paysages. Alors que la troisième ligne de recherche met en évidence l’existence de véritables vestiges de centuriation qui couronnent la sebkha. Une recherche analytique basée sur plusieurs outils transdisciplinaires, notamment la carto-interprétation, les délimitations de zonages naturels et paysagers, la restitution archéo-paysagère démontre l’importance de la zone d’étude sur les plans écologiques, patrimonial et de ses véritables potentialités paysagères. La caractérisation des entités paysagères met en exergue la présence, dans la région du Sahel tunisien, des faciès plutôt du type « vase d’eau » et d’autres faciès du type « parcelle en mutation irréversible ». Le premier peut atteindre jusqu’à 80 % du territoire en année humide et seulement une occupation rétrécie à 10 % en année sèche. Notons, que le faciès agraire de la zone d’étude est typique comme le prouve sa traçabilité à partir de la centuriation, où des usages patrimoniaux laissent présager des savoirs faires antiques en termes de maitrise des sols, de l’eau et du végétal. L’analyse de ce territoire considéré à tort « marginal » montre que les différentes interventions (politique, forestière et agraire) interagissent entre elles et agissent d’une façon directe sur les formes de paysages et constituent un passage obligé pour toute planification et/ou une réorganisation territoriale. Des paramètres de géomédiation paysagiste sont aussi proposés, et qui s’articulent sur la densification de la végétalisation du type halophyte et fourragère en rapport avec les applications paysannes de la région. L’implication de la gestion différentielle du type hybride « arridiculture - agri-loisir d’une zone humide » sera une autre ressource pour la valorisation des territoires menacés. / Conservation of sensitive areas is now seen as an urgent measure to implement national strategies and intergovernmental organizations. This paper seeks to undertake a phased approach to contemplate a wetland typical “Sebkhat El Kelbia”. Several lines of research are adopted. The first is devoted to the delineation of the major determinants responsible for building natural landscape of this area. The second relates readings landscape to reveal elements of reversibility and irreversibility landscapes. While the third line of research highlights the existence of genuine remains of centuriation crowning the sabkha. Analytical research tools based on several transdisciplinary, including cartographic interpretation, zoning boundaries and natural landscape, restitution archaeological landscape demonstrates the importance of the study area in terms ecological heritage and its true potential landscape. Characterization of landscape entities highlights the presence in the Sahel region of Tunisia, facies rather like "water tank" and other facies type "plot irreversible change." The first can achieve up to 80% of the land in a wet year and only one occupation narrowed to 10% in a dry year. Note that the agrarian facies in the study area is typical as evidenced by its traceability from centuriation which uses proprietary suggest knowledge in terms of faires ancient masters of the soil, water and vegetation. The analysis of this territory wrongly considered "marginal" shows that different interventions (policy, forest and land) interact and act in a way direct forms of landscapes and are a must for any planning and / or a territorial reorganization. Geomediation landscape settings are also available, which are based on the densification of the halophyte vegetation type and feed applications in connection with farming in the region. The implication of the differential management of hybrid "arridiculture - agri-leisure of a wetland" is another resource for the recovery of threatened areas.

La technique d'une DPC pour adénocarcinome a évolué ces dernières années tant au niveau sécurité qu'au niveau carcinologique mais cela n'a pas suffit à faire progresser la survie. On peut se demander si la modification de la technique chirurgicale pourrait avoir un impact significatif sur la survie.A) Nous avons recherché, sur 23 pièces de DPC encrées, la présence de la mutation K-ras au niveau de la marge veineuse affirmée R0 en analyse histologique : 13 spécimens (groupe kras+) exprimaient une mutation K-ras au sein de la marge veineuse versus 10 spécimens (groupe kras-) ne l'exprimant pas. Les tumeurs des 2 groupes étaient comparables (taille, envahissement ganglionnaire, engainement périnerveux…). La survie globale à 1 an et 3 ans des groupes kras- versus kras+ étaient de 80% versus 84,6% et 16,7% versus 0% (p=0,03), respectivement. Les médianes de survie des groupes kras- versus kras+ étaient de 24 mois versus 16 mois (p=0,04), respectivement.B) Nous avons comparé, après appariement, 19 patients ayant eu une DPC avec résection « par excès » de la veine porte (groupe VP) avec 19 patients ayant eu une DPC sans résection de la veine porte (groupe contrôle). Les survies médianes et à 3 ans du groupe VP versus groupe contrôle étaient 42 mois versus 22 mois (p=0,04) et 60% versus 31% (p=0,03), respectivement.En conclusion, notre travail a montré qu'au-delà de la marge déterminée par le chirurgien pendant la chirurgie, de celle de l'anatomopathologiste déterminée par l'analyse microscopique, il existait une marge génique. La résection systématique de la veine porte semblait bénéfique car elle permettait sans doute de passer au-delà de cette marge génique. / Pancreticoduodenectomy (PD) for adenocarcinoma was safer during the last decades but did not improve survival. We sought to determine if technical changes during PD could improve survival.A) In a first study, we determine the presence of K-ras mutation in the venous margin of 23 PD's specimens. Thirteen specimens had K-ras mutation (kras+ group) and 10 specimens did not (kras- group). Except K-ras mutation status, tumors of the 2 groups were not different when comparing major histological findings (margin status, lymph node invasion, perineural invasion…). Overall 1- and 3-years survival of patients of kras- group versus kras+ group were 80% versus 84,6% and 16,7% versus 0% (p=0,03), respectively. Median survival of patients of kras- group versus kras+ group were 24 months versus 16 months (p=0,04), respectively.B) In a second study, we compared 19 patients with “excessive” portal vein resection during PD (PV group) with 19 matched patients who underwent PD without venous resection (control group). Median survival of patients of PV group versus control group were 42 months versus 22 months (p=0,04), respectively.In conclusion, we showed that the « genic margin » concept was consistent. Systematic portal vein resection could avoid positive genic margin and might be benefic for patient who underwent PD for resecable adenocarcinoma.